器质性妇科疾病相关的AUBP药物治疗

昆明医科大学第一附属医院妇科副主任、教授、主任医师、硕士生导师中华医学会计划生育委员会青年委员中国优生科学协会生殖道疾病诊治分会委员云南省医学会计划生育分会副主任委员云南省医学会生殖内分泌分会常务委员云南省女医师协会副主任委员云南省高校妇产科专业学科带头人中国实用妇科与产科杂志编委,黄学惠 教 授,2,子宫内膜息肉的诊治和复发的预防,昆明医科大学第一附属医院黄学惠 教 授,3,定义：子宫内膜息肉是由于子宫内膜腺体和纤维间质局限性增生隆起而形成的一种带蒂的瘤样病变，它不是真正的肿瘤，可发生于青春期后任何年龄，常见于35岁以上的妇女危险因素：年龄(中年后)高血压肥胖他莫昔芬的使用等,American Association of Gynecologic Laparoscopists. J Minim Invasive Gynecol. 2012 Jan-Feb;19(1):3-10,子宫内膜息肉概述,临 床 表 现,单发较小的子宫内膜息肉可无症状多发性弥漫型者常见月经过多及经期延长出现症状的子宫内膜息肉患者多表现为异常子宫出血，绝经前异常子宫出血的妇女中10%-40%可发现子宫内膜息肉不孕,4,子宫息肉引起不孕的机制如下,（1）息肉充塞宫腔，妨碍孕卵着床。（2）息肉合并感染，改变宫腔内环境，不利于精子和孕卵的成活。（3）息肉妨碍胎盘植入和胚胎发育。（4）合并输卵管或卵巢炎，可引起梗阻性或无排卵性不孕。,5,6,炎症子宫内膜腺上皮和间质细胞致炎因子和血管形成因子表达上调，血管形成增加，炎症细胞浸润，内膜持续处于炎症状态，导致子宫内膜息肉的发生激素环境紊乱局部高雌激素环境局部ER(雌激素受体)、PR (孕激素受体)表达失衡细胞因子及其受体失调生长因子及其受体通过自分泌和/或旁分泌机制作用于子宫内膜，介导和调节类固醇激素对内膜增殖和分化的作用，其分泌和/或表达异常可引起子宫良、恶性病变细胞增殖调亡失衡等细胞增殖凋亡失衡可导致子宫内膜重构或脱落过程异常，引起子宫内膜息肉的生长,焦雪, 等. 中华妇产科杂志, 2011, 46(6):469-471.,子宫内膜息肉的病因与发病机制,子宫内膜息肉病理,大体观察 最常见的类型是局限性的内膜肿物突出于子宫腔内，单个或多发，有光泽，一般体积较小，平均直径在0.5-2cm之间。小的仅有1-2mm直径，大而多发者可充满宫腔。蒂粗细、长短不一，长者可突出于子宫颈口外。有的蒂较短，呈弥漫型生长。息肉表面常有出血坏死，亦可合并感染，如蒂扭转，则发生出血性梗死。恶变率0.5%-4.8%,7,子宫内膜息肉病理,镜检 子宫内膜息肉由子宫内膜组成，表面被覆一层立方上皮或低柱状上皮。息肉中间部分形成纤维性纵轴，其内含有血管。由于蒂部狭窄，血液供应减少，息肉极易变性。最易发生息肉血管内血栓形成，因瘀血而变成深紫色，常在顶端开始发生坏死，最后可能腐崩而脱落。息肉恶变的病理诊断标准是：必须看到整个息肉的形态；恶变限于息肉内；息肉周围的内膜无癌变。应注意与子宫内膜腺癌呈息肉状生长相鉴别。,8,常用诊断方法有如下几种：,阴道超声检查：包括二维、三维阴道超声，是最常用的诊断方法,吕莹, 吴效科. 中国中医药现代远程教育, 2016(22).,生理盐水灌注超生造影(SIS)：包括二维、三维SIS,子宫碘油造影：超声造影剂被引入宫腔，使宫腔在荧光下显影成像，利于观察子宫内膜及其病变形态,宫腔镜检查：是诊断子宫内膜息肉的金标准,子宫内膜息肉的诊断,9,二维超声表现（1）单发息肉表现为宫腔内不均匀低回声团或增强回声团，呈水滴状，在内膜较厚时，可见内膜形态不对称，息肉与正常内膜间界限清晰可辨，当息肉中间囊性变时，中部可见液性暗区，,10,11,12,子宫内膜息肉囊性变,多发内膜息肉表现为子宫内膜增厚，回声不均，仔细辨认可发现内膜内有不规则团簇状高回声斑，与正常内膜界限模糊,13,子宫内膜基底层与肌层分界清楚，无变形，若合并宫腔积液，则形成自然宫腔造影，息肉显示得更清晰,14,子宫动脉的血流频谱、子宫肌层血流信号无异常改变，少数病例可在息肉蒂部显示点状或短条状彩色血流信号，并可记录到中等阻力（RI0.40）动脉血流频谱，以及低流速（4-8cm/s）静脉血流频谱。,15,子宫内膜息肉的典型超声表现为：,子宫内膜内的强回声团，形态规则，呈圆形、椭圆形、乳头状、水滴状或条索状，伴或不伴宫腔积液；CDFI：可见血流信号。但子宫内膜息肉的声像图也可表现不典型，呈低回声、杂乱回声；当息肉中间囊性变时，其内可见液性小暗区。在内膜较厚时，可见内膜形态不对称或回声欠均。宫腔内有实质性强回声光团或充盈缺损，且宫腔形态异常，内膜线不规整，HSG子宫内出现充盈缺损。,16,经阴道超声检查对子宫内膜息肉的检出率较经腹超声明显提高，虽然还有较大的误诊、漏诊率，但目前还是诊断子宫内膜息肉的首要方法。,17,子宫内膜息肉概述（定义、临床表现、危险因素、病因与发病机制、诊断）子宫内膜息肉的治疗观察随诊手术治疗复发预防,主要内容,观察随诊：适用于息肉直径1cm且无症状者， 1年内自然消失率约27%，恶变率低，可观察随诊手术治疗：息肉体积较大有症状，推荐宫腔镜下息肉摘除及刮宫(术后复发风险3.7%-10.0%)无生育需求、多次复发者，可建议行子宫内膜切除术恶变风险大者可考虑子宫切除术预防术后复发：对近期可能有生育需求的患者可考虑息肉摘除术后用COC预防近期复发对近期无生育需求者可考虑左炔诺孕酮宫内节育系统(LNG-IUS)以减少术后复发风险,中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组. 中华妇产科杂志, 2014, 49(11):801-806.,子宫内膜息肉的治疗,Perez等对65例宫腔镜确诊子宫内膜息肉的无症状者定期进行彩色多谱勒超声检查，随访3年后，只有6例因异常阴道出血而行TCRP术(宫腔镜子宫内膜息肉切除术)，59例免于手术处理3不过要注意：研究对象入组时均为无症状的子宫内膜息肉患者,19,吕莹, 吴效科. 中国中医药现代远程教育, 2016(22).楼卓鑫, 等. 浙江省医学会微创外科学年会. 2006.Perez-Medina T, et al. J Am Assoc Gynecol Laparasc, 1999, 6: 71-74,子宫内膜息肉的治疗期待疗法,楼卓鑫, 等. 浙江省医学会微创外科学年会. 2006.,子宫内膜息肉的治疗刮宫术,20,近年来TCRP术大大提高了子宫内膜息肉的成功治疗率。已成为目前治疗子宫内膜息肉的最佳方法1,接受单纯宫腔镜下刮宫术的患者，复发率高于TCRP术。可能是前者对息肉基底部及周围内膜清除不彻底，使原本增殖活性较高的部位再次发生过度增生而形成息肉2,有研究者报道对有生育需求的患者，可单纯行TCRP术，切除息肉的同时切除息肉旁浅层内膜，内膜层重新修复后更有利于受精卵着床，保留了患者的生育能力3,孔伟, 范玉兰. 中国医药指南, 2013(33):176-177.楼卓鑫, 等. 浙江省医学会微创外科学年会. 2006.丁岩,等. 中华妇产科杂志, 2006, 41(4):258-260.,子宫内膜息肉的治疗TCRP术,21,研究纳入220例子宫内膜息肉患者，根据术式分为两组：TCRP组(n=108)；传统刮宫术组(n=112)；比较2组患者手术时间、术中出血量、手术一次性成功率、月经改善情况、术后并发症发生率及复发率,临床合理用药,2014,7(8A):107-8,注：与传统组比较，* P0.05， #P0.01,王晓虹. 临床合理用药杂志, 2014(22):107-108.,TCRP治疗子宫内膜息肉疗效显著，优于传统刮宫术,23,难 题,子宫内膜息肉的复发,24,25,于淑颖 .内蒙古民族大学学报(自然汉文版), 2014(2):217-218.闫彩平，等.海南医学.2011.22(10):75-77,子宫内膜息肉的复发预防,子宫内膜息肉复发的预防,26,中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组. 中华妇产科杂志, 2014, 49(11):801-806.,薛晖, 金力. 中国妇幼保健, 2009, 24(19):2746-2747.,阴道流血时间(天),P0.05,研究共纳入89例行TCRP术的子宫内膜息肉患者，术后根据患者意愿分为2组，治疗组67例，口服COC3个周期，对照组22例，未服药治疗，观察2组患者术后阴道流血情况,TCRP术后口服COC减少出血,27,王威, 王晓晔. 中国微创外科杂志, 2013, 13(3):249-251.,研究共纳入116例行TCRP术的子宫内膜息肉患者，术后根据患者意愿分为3组34例术后1个月开始口服COC12个月(COC组)，39例术后1个月放置LNG-IUS(LNG-IUS组)，43例仅行TCRP术(对照组)术后随访12个月，比较3组的复发率以及月经量及血红蛋白情况,TCRP术后口服COC或放置LNG-IUS减少息肉复发,28,29,子宫内膜息肉的病因1,LNG-IUS的作用机理2,孕激素增厚宫颈粘液栓，降低宫腔炎症的发病率,局部释放孕激素，对抗雌激素对子宫内膜的增殖作用,下调子宫内膜雌孕激素受体（ER、PR）的表达,细胞因子及其受体失调,炎症,激素环境紊乱,细胞增殖调亡失衡等,下调细胞增殖因子Ki-67、增高细胞凋亡因子bcl-2等的表达,焦雪, 等. 中华妇产科杂志, 2011, 46(6):469-471.蔡惠兰, 等. 中华医学杂志, 2012, 92(3):200-202.,LNG-IUS预防子宫内膜息肉复发的作用机理,刘卫平,等. 中国医药指南, 2014(1):53-54.,1年复发率(%),P0.05,研究共纳入48例行TCRP术的子宫内膜息肉患者，术后随机分为2组观察组术后立即放置LNG-IUS(24例)，对照组为单纯TCRP组(24例)，随访1年，观察2组的复发情况,TCRP术后放置LNG-IUS减少复发,30,31,ER染色积分：A:3分，B:0分,治疗前,治疗1年后,PR染色积分：A:2分，B:0分,蔡惠兰, 等. 中华医学杂志, 2012, 92(3):200-202.,研究共纳入21例行TCRP术的子宫内膜息肉患者，术后放置LNG-IUS，随访1年后提取内膜组织，对内膜组织ER、PR、Ki-67与bcl-2、bax进行免疫组化半定量分析,TCRP术后放置LNG-IUS减少子宫内膜息肉周围组织中ER、PR的表达,32,蔡惠兰, 等. 中华医学杂志, 2012, 92(3):200-202.,息肉周边内膜组织,LNG-IUS治疗后内膜组织,免疫组化染色积分,P均0.05,局部ER的异常高表达导致子宫内膜异常增生形成息肉，息肉中PR、ER的表达明显高于周围正常内膜组织LNG-IUS治疗1年后，子宫内膜组织中ER、PR的免疫组化染色积分较使用前息肉周边内膜组织明显降低Ki-67为细胞增殖因子，bcl-2和bax为细胞凋亡因子；LNG-IUS可能通过抑制ER的表达，导致Ki-67表达水平降低，同时诱导bcl-2/bax的表达水平升高，从而促进细胞凋亡LNG-IUS治疗1年后，Ki-67的免疫组化染色积分较使用前息肉周边内膜组织明显降低；bcl-2和bax的免疫组化染色积分较使用前息肉周边内膜组织明显增高,TCRP术后放置LNG-IUS对子宫内膜的影响,33,Arnes M, et al. Anticancer Res. 2014 May;34(5):2319-24.,LNG-IUS可治疗子宫内膜增生性息肉,研究共纳入59例子宫内膜息肉患者，采用3种不同的方式进行治疗，18例放置LNG-IUS，21例口服醋酸甲羟孕酮(MPA)6个月，21例只观察随访，比较3种方法治疗子宫内膜息肉的情况研究结果有力指出，LNG-IUS或可有效治疗子宫内膜增生性息肉，这一作用优于口服孕酮或观察随访,子宫内膜增生性息肉消失的患者比例,郑庆红,等，中国妇幼保健.2012. 27(2):236-238,34,发生子宫内膜息肉(%),P=0.02,随诊103例围绝经期及绝经后因乳腺癌服用他莫昔芬的妇女，随机分为2组，55例在服用他莫昔芬前放置LNG-IUS，48例作为对照组。治疗前及他莫昔芬治疗12个月后，检查子宫内膜厚度及病理,LNG-IUS预防他莫昔芬所致子宫内膜息肉,Kesim MD , et al. Climacteric. 2008 Jun;11(3):252-7 .,对照研究，共纳入142例正在接受他莫昔芬治疗的女性，70例置入LNG-IUS，72例为对照组，随访3年,LNG-IUS显著降低他莫昔芬诱发子宫内膜息肉风险,35,其他需要注意的事项：,36,绝经期子宫内膜息肉 子宫内膜息肉也是引起绝经期异常子宫出血和子宫内膜厚的常见原因之一。绝经后内膜息肉的组织学改变与绝经后子宫内膜不同，前者较少随卵巢功能的衰退表现萎缩，息肉大部分仍表现为不同程度的增生，因此，对绝经期子宫内膜息肉应选择手术治疗(宫腔镜电切)。,乳腺癌内膜息肉 乳腺癌术后为预防复发，很多患者服用三苯氧胺(也叫他莫昔芬，TMX)，长期服药可使子宫内膜癌的罹患风险成倍增加。有研究显示，乳癌术后长期(2.5年以上)服用TMX的患者，子宫内