自身免疫性胰腺炎.ppt

自身免疫性胰腺炎autoimmunepancreatitisAIP 脾胃病科2012 4 25 概述 定义 自身免疫性胰腺炎 autoimmunepancreatitis AIP 是由自身免疫介导 以胰腺肿大和胰管不规则狭窄为特征的一种特殊类型的慢性胰腺炎 淋巴浆细胞浸润伴胰腺组织纤维化 免疫组织化学染色见有大量lg 4阳性细胞浸润为其特征性病理表现 其确切发病机制尚不明确 除胰腺病变外 部分患者尚可合并胆管炎 涎腺炎 淋巴结肿大 腹膜后纤维化 间质性肾炎 肺间质纤维化等多种胰外病变 常伴发其他自身免疫病 类风湿关节炎 干燥综合征 炎性肠病等 1961年由Sarles等首次报道该病 提出了原发性硬化性胰腺炎的概念 它曾先后被称作慢性感染性硬化性胰腺病 硬化性胰腺管炎 胰管狭窄性胰腺炎 硬化性胰胆管炎 IgG4相关性胰腺炎 1995年 Yoshida等将这类慢性胰腺炎命名为AIP 流行病学 AIP在慢性胰腺炎中所占的比重约1 86 6 6 日本报道的AIP病例最多 其次是欧洲 美国和韩国 日本统计其人群AIP的发病率约为0 71 100000 AIP发病率与种族 地理环境无关 AIP多见于老年男性 平均年龄位于55 63岁 男 女为2 5 1 发病机制 免疫因素研究提示细胞和体液介导的免疫机制参与AIP发病 体内产生针对胰管上皮抗原的抗体 引起胰管的炎性浸润 从而导致胰管阻塞及导管周围纤维化 胰腺细胞上有HLA DR的变异表达 CD4 或CD8 T淋巴细胞可识别HLA DR复合物 以及乳铁蛋白 碳酸酐酶 CA 等自身抗原 导致炎症反应 从而导致AIP的发生 发病机制 遗传因素遗传背景 单倍体基因DRB10405 DQB10401 和IgG4也许参与了AIP的发病 HLAII类基因中的HLA DRB10405 DQB10401和HLAI类基因C3 2 11近端的ABCF1是自身免疫性胰腺炎的易感基因 人群中AIP患者的单倍体基因DRB10405 DQB10401显著高于慢性胰腺炎患者 发病机制 幽门螺杆菌 Hp 实验表明幽门螺杆菌可以引起肝胆和 或 肝外系统类似的纤维化和T细胞功能异常的淋巴细胞浸润 AIP患者血清中PBP和UBR2蛋白抗体水平均明显高于正常人和胰腺癌患者 提示幽门螺杆菌可能通过分子模拟的机制在AIP的发病中起作用 临床表现 临床症状 AIP无特异性临床症状 最常见的症状是由于胰腺段胆总管狭窄所致的进行性加重的无痛性黄疸 63 其次是腹痛 35 多表现为上腹部胀痛 可向背部放射 少数患者也可以表现为急性胰腺炎 后者在年轻患者中较多见 临床表现 胰腺外症状AIP多合并其他的自身免疫性病变 如原发性硬化性胆管炎 干燥综合征 糖尿病 涎腺炎 颈部淋巴结肿大 风湿性关节炎 炎症性肠病等 AIP还可能累及肺和肾 肺的受累可表现为间质性肺炎 在肾脏则表现为轻微的肾功能不全 有个案报道AIP合并肾小管间质性肾炎 但是肾功能受影响小 最近还有报道显示 AIP可并发胰腺癌 实验室检查 血清IgG 尤其是IgG4 水平升高是自身免疫性胰腺炎的特征性表现 IgG4诊断自身免疫性胰腺炎的敏感性和特异性分别为95 和97 多数自身免疫性胰腺炎患者中也可以检测到碳酸酐酶II 和乳铁蛋白抗体 抗核抗体和抗平滑肌抗体 IgG4 抗核抗体和类风湿因子的联合检测虽然可以提高诊断的敏感性 但却同时降低了诊断的特异性 另外 有文献报道 AIP患者肿瘤标记物CA199水平显著升高 激素治疗后可降至正常水平 注意 IgG4及其检测IgG4是免疫球蛋白IgG的一个亚型 由浆细胞分泌 主要存在于血液中 血清中IgG4水平为0 07 0 84g L 占血清总IgG的4 30 可通过免疫散射比浊法进行检测 疾病状态时IgG4水平会发生变化 慢性细菌感染如肺结核 慢性支气管炎 自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮 AIP 以及免疫增殖性疾病如多发性骨髓瘤时可见IgG4升高 而大量蛋白流失如肾病综合征 淋巴网状系统肿瘤如淋巴肉瘤 霍奇金病时 以及免疫缺陷性疾病如免疫球蛋白重链缺失时可见IgG4下降 此外IgG4也存在于相应的炎症组织中 可通过免疫组化法进行检测 如在AIP患者胰腺的炎症组织中 通过免疫组化法就可检测到大量浸润的IgG4细胞 影像学检查 超声检查 多数表现为胰腺弥漫性低回声肿大 个别病例为局限性肿块 类似于胰腺肿瘤 内镜超声可见胆管下段壁增厚 胰周多发淋巴结 但无血管受累 近年来 有研究提示 增强内镜超声 CEUS 可以评价胰腺内血管及胰胆管壁增厚的情况 有助于AlP和肿瘤的鉴别诊断 影像学检查 CT 自身免疫性胰腺炎典型的CT表现是胰腺实质弥散性增大 边缘锯齿状结构消失 呈腊肠样改变 延迟期可以看到有一个光圈样的包膜 常见小叶结构消失 胰周脂肪线变细 也有的可见局部淋巴结肿大 胰头部肿块等 提示CT在诊断自身免疫性胰腺炎和鉴别胰腺癌方面的准确率中等 影像学检查 MRI 自身免疫性胰腺炎的特征性MRI表现为T1低密度信号 T2高密度信号的胰腺增大 偶尔会有光圈样包膜 磁共振胰胆管成像 MRCP 通常被用来评估胆胰管的情况 血管造影可见胰十二指肠上前动脉 上后动脉和胰横动脉狭窄 影像学检查 超声内镜 EUS EUS不仅能观察胰腺实质和胰管 还能进行组织活检 导管内超声检查还可以评估性质不明的胆管狭窄 影像学检查 ERCP 特征性表现是主胰管局限性或弥散段性狭窄 直角形的侧枝胰管消失 临近或上游显著扩张 胰头部的胆总管及肝外胆管可见不规窄 肝内胆管扩张则较少见 ERCP能准确鉴别身免疫性胰腺炎和原发性硬化性胆管炎 带状 串珠样或截枝样狭窄 憩室变等在原发性硬化性胆管炎患者中较常见 而性 长型狭窄合并上游管道扩张 末端胆管狭自身免疫性胰腺炎合并的硬化性胆管炎中较常见 影像学检查 PET CT检查 部分患者可有显示全胰腺氟 18荧光脱氧葡萄糖 FDG 浓聚 并随时间的延长而增强 治疗后可恢复正常 一些患者也可出现与胰腺癌类似的FDP聚集现象 如果涎腺等其他部位同时出现FDP浓聚 则有助于AlP的诊断 病理特点 自身免疫性胰腺炎的大体胰腺标本坚硬或呈硬结性 部分患者可见局限性肿块 近1 3的患者与慢性钙化性胰腺炎相似 表现为胰腺钙化和胰腺增大 病理学可见胰腺弥漫性间质纤维化 闭塞性静脉炎 腺泡细胞萎缩和以T淋巴细胞为主的慢性炎性细胞浸润 因周围纤维化则可引起胰腺腺管的狭窄和胆管壁的增厚 周围淋巴结可因大量浆细胞侵润而呈滤泡样增生 病理特点 AIP在免疫组化方面的特征表现为胰腺弥漫性CD4和CD8阳性T淋巴细胞与IgG阳性浆细胞浸润 镜下可见导管周围间隙被高密度的浆细胞和淋巴细胞浸润 4 D t 间隔变厚 合并有胰腺腺泡的破坏 静脉炎和胰腺实质纤维化 淋巴细胞大都是CD8 和CD4 T淋巴细胞 B淋巴细胞的数量较少 胰腺及胆管系统 肾脏 涎腺 腹膜后腔 结肠等其他胰腺外受累器官中均会发现大量的IgG4阳性细胞 所以采用免疫组化方法寻找IgG4阳性细胞有助于诊断 诊断 日本胰腺协会 JapanPancreasSociety JPS 2006年修改后标准I 主胰管弥漫性或局限性狭窄伴管壁不规则 胰腺弥漫性或局限性增大 血清球蛋白 IgG或IgG4升高 或自身抗体如抗核抗体 类风湿因子等阳性 III 小叶间纤维化和导管周围明显的淋巴细胞和浆细胞浸润 胰腺中偶可见淋巴滤泡 其中I为必备条件 或 可仅有其一 但仍需排除胰腺和胆道等恶性肿瘤 诊断 韩国2006年Kim标准I 影像学 胰腺弥漫性增大 胰管弥漫性或局限性狭窄 实验室检查 血清IgG4升高或其他自身抗体阳性 组织学 纤维化和淋巴浆细胞浸润 激素治疗有反应 其中I为必备条件 中至少有一条符合 诊断 美国MayoClinic的2006年HISORt标准1 组织学 手术标本或针芯活检显示淋巴浆细胞硬化性胰腺炎 LPSP 改变 仅有淋巴浆细胞浸润而无LPSP其他表现者 不能诊断AIP 对淋巴浆细胞浸润的胰腺组织进行免疫染色显示 IgG4阳性细胞 10个 高倍视野 2 影像学 典型表现 CT或MRI示胰腺弥漫性增大伴有延时的 边缘 强化 主胰管弥漫性不规则变细 不典型表现 局灶性胰腺肿块或增大 局限性胰管狭窄 胰腺萎缩 胰腺钙化或胰腺炎 3 血清学 血清IgG4水平升高 正常范围 8 140mg d1 4 其他器官受累 肝门部 肝内胆管狭窄 持续远端胆管狭窄 腮腺或泪腺受累 纵隔淋巴结增大 腹膜后纤维化 5 对激素治疗的反应 激素治疗后 胰腺 胰腺外表现消退或明显改善 HISORt诊断标准详细分为下列3组 其中任意一组均可单独诊断AIP A组 胰腺组织学1或2均具备 B组 影像学典型表现 血清IgG4水平升高 C组 难以解释的胰腺疾病 血清IgG4水平升高和 或 其他脏器中出现IgG4细胞 激素治疗后胰腺 胰腺外表现消退或明显改善 诊断 2008年AlP诊断的亚洲标准1 影像学 2条必备 胰腺实质影像学 腺体弥漫性 局限性 局灶性增大 有时伴有包块和 或 低密度边缘 胰胆管影像学 弥漫性 局限性 局灶性胰管狭窄 常伴有胆管狭窄 2 血清学 可仅具备一条 血清高水平IgG或IgG4 其他自身抗体阳性 3 组织学 胰腺病变部位活检示淋巴浆细胞浸润伴纤维化 有大量IgG4阳性细胞浸润 其中2条影像学为必备条件 血清学和组织学可仅具备其一 手术切除的胰腺标本组织学表现为LPSP时 也可作出AIP诊断 4 可选择的标准 对激素治疗的反应 在患者仅满足影像学2条必备条件 且胰胆肿瘤检查指标均为阴性的情况下 激素试验性治疗可在胰腺专家的密切注视之下进行 鉴别诊断 酒精性慢性胰腺炎 ACP ACP 有长期的饮酒史 影像学特点为胰腺实质萎缩 主胰管不规则扩张 常伴有胰管内结石 胰腺实质钙化和假性囊肿形成 鉴别诊断 胰腺癌AIP与胰腺癌在临床表现上十分相似 对于二者的鉴别 临床症状 特别是胰腺外器官病变 自身抗体检测 血清球蛋白及IgG 或IgG4 水平 影像学改变是诊断的关键性因素 鉴别诊断 治疗 激素目前AIP使用激素的剂量和使用时间并没有明确的方案和指南 通常强的松的初始剂量是30 40mg d 每l 2周减5mg 激素剂量至维持量5mg d 治疗2周后胰管狭窄程度可较前好转 一般治疗1月后胰腺形态可恢复正常 在症状消失和化验检查正常后可以考虑将激素停用 疗程在2 3个月 激素治疗后胰胆管造影形态学改善以及血清IgG4恢复正常可能是AIP中止治疗的良好指标 但经治疗后IgG4水平不能恢复正常则预后不佳 停药后复发者再次治疗仍有效 治疗 自身免疫性胰腺炎的复发率为17 6 26 在维持治疗期或治疗结束后复发的患者应再次采用高剂量糖皮质激素进行治疗 对于复发患者 一般都推荐使用原初始剂量或高于原初始剂量的泼尼松进行治疗 对皮质激素无效的远端胆总管狭窄者 需行胆肠吻合术 其他手术指征包括无法排除恶性肿瘤 或者持续有症状者 治疗 熊去氧胆酸治疗AIP也较