田成功全国糖皮质激素临床应用指南解读

2017/11/9,1,全国糖皮质激素临床应用指南解读,洛阳市中心医院 朱韶峰,2017/11/9,2,2,第一章 基础知识,一、糖皮质激素的定义二、激素的分类三、激素的生理作用四、激素作用的协调五、肾上腺及其激素六、糖皮质激素的生理作用七、盐皮质激素的生理作用,2017/11/9,3,3,一、激素的定义,激素是内分泌细胞释放的高效能的有机化学物质经体内循环到身体其他的细胞或器官起到兴奋或抑制的调节作用。,2017/11/9,4,4,二、激素的分类,1、按激素产生的器官分类2、按化学性质分类3、按部位分类4、按功能分类5、按作用环节分类,2017/11/9,5,5,1、按激素产生的器官分类,下丘脑垂体甲状腺、肾上腺、性腺甲状旁腺胃肠激素心血管激素脑肠肽激素,2017/11/9,6,6,2、按化学性质分类,(1)类固醇激素（是胆固醇的衍生物）：1、肾上腺皮质激素2、性腺激素3、维生素D(2)含氮类激素1、胺类、肽类2、蛋白质及糖蛋白3、激素如GH、PRL3、TSH、LH、FSH4、HCG、INS5、Glucagon、PTH6、CT、TRH、T3、T4,2017/11/9,7,7,3、按部位分类,(1)正位 经典内分泌腺体(2)异位 异常部位 肿瘤部位,2017/11/9,8,8,4、按功能分类,1、水盐代谢激素2、钙磷代谢激素3、能量代谢激素4、生长发育激素5、生殖激素6、应激激素,2017/11/9,9,9,5、按作用环节分类,1、促激素2、靶腺激素,2017/11/9,10,10,三、激素的生理作用,1、生长发育2、生殖3、能量的生成、利用和贮存4、维持内环境的稳定5、调节中枢神经系统及植物神经系统的功能,2017/11/9,11,11,四、激素作用的协调,1、激素分泌的生物节律 时间节律2、激素分泌的调节： 神经系统对激素分泌的调 节： 中枢神经系统 神经递质 激素分泌的反馈调节： 下丘脑垂体靶腺轴 代谢物质的反馈调节 激素间的相互作用 激素作用的集中和放大 激素对靶细胞受体反应灵敏性的调节,2017/11/9,12,12,五、肾上腺及其激素,1、肾上腺(1)皮质 球状带盐皮质类固醇 束状带糖皮质类固醇 网状带性激素(2)髓质,2017/11/9,13,13,2、肾上腺皮质球状带、束状带肾上腺皮质球状带 每天分泌约200微克左右的醛固酮肾上腺皮质束状带 每天分泌约1525毫克的皮质醇,2017/11/9,14,14,3、化学结构糖皮质激素和盐皮质激素是21个碳原子的甾体，为环戊烷多氢菲的衍生物人类糖皮质激素的主要代表产物为皮质醇，有称氢化可的松（hydrocortisone）人类盐皮质激素的主要代谢产物为醛固酮（aldosterone）和去氧皮质酮（desoxycortone）等,2017/11/9,15,15,3、肾上腺皮质网状带产生的性激素雄激素（含19个碳原子） 主要为生物活性较弱的去氧表雄酮和雄烯二酮，也分泌少量睾酮。雌激素（含18个碳原子） 通常肾上腺皮质激素是指糖皮质激素和盐皮质激素，不包括性激素。 临床上常用的肾上腺皮质激素是指糖皮质激素。,2017/11/9,16,16,六、糖皮质激素的生理作用,生理状态下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程。 超生理的量应用的糖皮质激素抗炎、抗过度免疫等药理作用。,2017/11/9,17,17,生理作用,1、对糖代谢作用2、对蛋白代谢作用3、对脂肪代谢作用4、对水和电解质代谢的作用,2017/11/9,18,18,1、对糖代谢的作用,糖皮质激素是机体主要的升糖激素之一 刺激肝脏葡萄糖异生 抑制外周组织对葡萄糖的利用 增加肝糖原合成来保证糖原异生的资源 增加肝糖原、肌糖原含量 减慢葡萄糖分解成CO2的氧化过程 减少机体组织对葡萄糖的利用,2017/11/9,19,19,2、对蛋白代谢的作用,促进蛋白质的分解代谢，抑制蛋白质的合成，导致负氮平衡。长期过量的糖皮质激素会引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、影响儿童的生长发育。,2017/11/9,20,20,3、对脂肪代谢的作用,糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素等的脂肪分解作用促进脂肪分解，增加游离脂肪酸并进入血中。由于糖皮质激素升高血糖的作用，会刺激胰岛素的分泌从而促进脂肪的合成，使体内总体脂肪量增加。超生理剂量的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布形成向心性肥胖和满月脸。,2017/11/9,21,21,4、对水和电解质代谢的作用,生理情况下皮质醇通过糖皮质激素受体促进钠离子的再吸收和钾、钙、磷离子的排泄，有保钠排钾起较弱的盐皮质类固醇的作用。皮质醇过多时，大量皮质醇可使11-羟类固醇脱氧酶的代谢能力达到饱和，而与盐皮质类固醇受体结合，促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水钠潴留，钾离子丢失。糖皮质激素超生理剂量时组织蛋白质分解，使钾离子从细胞内向细胞外释放，使钾离子丢失。,2017/11/9,22,22,七、盐皮质激素的生理作用,盐皮质激素包括醛固酮、皮质酮和去氧皮质酮等。 醛固酮是体内最主要的盐皮质激素。 盐皮质激素的主要生理作用是促进肾远曲小管潴钠、排钾、调节机体的水盐代谢、血容量和血压。,2017/11/9,23,23,第二章 临床知识,一、糖皮质激素临床常用的药物二、内源型糖皮质激素三、外源性糖皮质激素,2017/11/9,24,24,一、糖皮质激素临床常用药物,1、内源性可的松 Cortisone氢化可的松 Hydrocortisone2、外源性泼尼松 Porednisone泼尼松龙 Prednisonlone甲泼尼龙 Methylprednisolone倍他米松 Betamethasone地塞米松 Dexamethasone,2017/11/9,25,25,二、内源型糖皮质激素,可的松氢化可的松,2017/11/9,26,26,可的松与氢化可的松的关联与差异,1、可的松与氢化可的松均是内源性糖皮质激素。 可的松没有生理活性，也是氢化可的松无活性的代谢产物。 氢化可的松具有生理活性。 氢化可的松与可的松在肝脏代谢中互相转换。2、药代动力学 吸收异常 生物利用度氢化可的松达96%，远远高于可的松。因此，同等疗效，氢化可的松剂量应小于可的松。 代谢异常 肝功能障碍者，可的松不能代谢成为有效的活性产物氢化可的松。所以，肝功能障碍者需要时应直接用氢化可的松。 急性或应急状态时 应使用无需代谢的氢化可的松，直接发挥作用。3、药效学 生理性替代：与内源性皮质激素功能相同，同时具有糖和盐皮质激素活性。 药理性抗炎治疗时，水钠潴留副作用明显，并具有HPA轴抑制作用。,2017/11/9,27,27,三、外源性糖皮质激素,糖皮质激素活性4盐皮质激素活性 0.8,C1=C2双键结构,无需肝脏代谢活化,亲脂性增加糖皮质活性 20盐皮质活性 0,糖皮质活性盐皮质活性,亲脂性增加糖皮质活性5盐皮质活性0.5,2017/11/9,28,28,1、强的松（泼尼松）和强的松龙（泼尼松龙）,化学结构改变影响药理作用和药代动力学的改变泼尼松（强的松） C1=C2不饱和双键环A几何形 泼尼松龙（强的松龙） 态改变 这是抗炎作用强弱和作用时间长短的药物化学基础 药理作用改变 与糖皮质激素受体亲和作用增强所以抗炎作用增强，生物半衰期延长。 盐皮质激素作用没有增强、略有下降，呈现水钠潴留。 药代动力学改变 由于与蛋白结合降低，游离增加，使抗炎作用增强。 代谢降低、血浆半衰期延长，所以作用时间延长。,2017/11/9,29,29,药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体亲和作用,盐皮质激素作用没有增强略有下降,生物半衰期,抗炎作用,血浆半衰期延长,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,蛋白结合降低游离增加,抗炎作用增强,作用时间延长,C1,2位不饱和双键环A几何形态改变,泼尼松龙泼尼松,抗炎作用强弱和作用时间长短的药物化学基础,2017/11/9,30,30,强的松与强的松龙的关联与差异强的松与强的松龙的关联与差异：强的松没有生理活性，也是强的松龙无活性代谢产物强的松龙具有生理活性强的松龙与强的松在肝脏代谢中相互转换药代动力学 肝功能障碍患者应直接使用强的松龙。药效学 强的松与强的松龙作用完全相同，可等剂量交换使用,2017/11/9,31,31,2、甲强龙（甲泼尼龙）,药理作用改变 化学结构改变：C1，C2位不饱和双键环A+C6甲基取代导致： 与糖皮质激素受体亲和力上升所以抗炎作用增强，组织分布半衰期延长。 盐皮质激素作用更大幅度下降所以水钠潴留下降。药代动力学特征改变 组织穿透性更好，生物半衰期延长作用时间延长。 分布体积更大，抗炎作用增强。 代谢降低，蛋白结合降低，游离增加。,2017/11/9,32,32,药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体亲和作用,盐皮质激素作用更大幅度继续下降,组织分布生物半衰期,抗炎作用,组织穿透性更好,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,分布体积更大,抗炎作用增强,作用时间延长,C6位-甲基取代C1,2位不饱和双键,甲泼尼龙（甲强龙）,脂溶性增加,生物半衰期延长,蛋白结合降低游离增加,2017/11/9,33,33,3、地塞米松,化学结构改变：C1C2位不饱和双键环A+C9位氟代基团+C16位甲基取代。药理作用的改变脂溶性增加与糖皮质激素受体亲和力增加，抗炎作用，组织分布半衰期盐皮质激素作用明显下降水钠潴留药代动力学特征改变组织穿透性增强，半衰期延长作用时间延长分布体积变大，抗炎作用代谢降低，蛋白结合降低，游离增加,2017/11/9,34,34,药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体亲和作用,盐皮质激素作用明显下降,组织分布生物半衰期,抗炎作用,组织穿透性加强,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,分布体积变大,抗炎作用增强,作用时间延长,C9位-氟代基团C16位-甲基取代C1,2位双键,地塞米松,脂溶性增加,抗炎活性增加,受体亲和力增加,蛋白结合降低游离增加,生物半衰期延长,2017/11/9,35,35,小结,2017/11/9,36,36,糖皮质激素糖盐代谢作用,2017/11/9,37,37,糖皮质激素血浆和生物半衰期,2017/11/9,38,38,糖皮质激素蛋白结合作用,2017/11/9,39,39,全身用糖皮质激素常用药物、剂型及特点,2017/11/9,40,40,2017/11/9,41,41,2017/11/9,42,42,糖皮质激素类药物注射剂的分类,溶液型注射剂 无色澄清液体，可静脉或肌肉注射 起效迅速混悬型注射剂 乳白色微细颗粒混悬液，供肌肉注射 严禁静脉注射 注射后吸收缓慢，药物作用时间延长注射用无菌粉末 白色疏松块状物，溶解后应用 用法及疗效特点同溶液型注射剂,2017/11/9,43,43,糖皮质激素类药物注射剂给药途径,静脉注射 intravenous injection 药效最快，常作急救，补充体液和供营养之用，抢救重症病人 混悬液或乳浊液能引起毛细血管栓塞，所以不能静脉注射肌肉注射 intramuscular injection 肌肉注射溶液型注射剂吸收快 肌肉注射混悬型注射剂能延长作用时间，减少给药次数关节内注射 intra-articular injection 不能作为预防用药 不能作为慢性病维持用药 只能作为急症或恶化情况下短期用药,2017/11/9,44,44,注射剂的溶媒和附和剂,溶媒 氢化可的松注射液含乙醇50%，使用前必须充分稀释，加25倍生理盐水或5%葡萄糖液500ml稀释。只能静脉滴注。 乙醇做溶媒时浓度可高达50%，但乙醇浓度不超过10%时，肌注时有疼痛感。静脉点注时应防止溶血的发生（乙醇易透过人红细胞膜）。 当乙醇浓度高达60%时，红细胞立即凝集成深红色束状沉淀，所以作为溶媒时浓度不能过高，使用前充分稀释，可静点滴，不能静注。,2017/11/9,45,45,附加剂 局部止痛剂 0.9%苯甲醇可以耐受 苯甲醇 1%苯甲醇有溶血现象 2%苯甲醇可引起注射部位硬结 所以，甲泼尼龙说明书中：本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射。 曲安奈德说明书中：本品含苯甲醇，儿童禁用。,2017/11/9,46,46,全身用糖皮质激素类药物口服制剂种类及特征,国内多为片剂： 可的松，氢化可的松 泼尼松，泼尼松龙，甲泼尼龙 地塞米松，倍他米松 上述药物，肝脏首过效应小，生物利用度可在70%80%药物脂溶性高，吸收好，促进药物与受体结合肝脏首过效应小，生物利用度高甲泼尼龙比泼尼松龙脂溶性高，分布容积大，组织性更好。,2017/11/9,47,47,如何选择各类糖皮质激素,1、应考虑对HPA轴的抑制作用 药物半衰期越长HPA轴抑制越强，长效药只能短期使用，所以儿童慎用长效药物。中效药物可长期使用，但应关注HPA轴和水钠潴留等不良反应。2、危重抢救病人选作用迅速，排泄较快的氢化可的松静脉点滴。3、肝功能状态可的松和泼尼松需要在肝脏转化成氢化可的松和泼尼松龙，所以，严重肝病时宜用氢化可的松或泼尼松龙口服。甲泼尼龙疗效不受肝功能影响，吸收后直接发挥作用。肝病时，不宜用氢化可的松注射液，因是溶于50%的乙醇中，用盐水或糖水再稀释。琥珀酸钠酯氢化可的松是水溶性制剂，吸收快，迅速发挥作用，肝病者可选用。,2017/11/9,48,48,糖皮质激素应用中常见的不良反应及对策,糖皮质激素类药物的不良影响一、老年患者 高血压 糖尿病 骨质疏松二、儿童患者 抑制生长发育 骨质疏松，股骨头坏死 青光眼，白内障 能局部用者，吸入后漱口并吐出,2017/11/9,49,49,应用的对策用短效中效不用长效隔日应用用体表面积（对慢性皮质功能减退者）不按体重（体重显示过量）,2017/11/9,50,50,一、糖皮质激素的临床应用历史,1929年，发现可的松对类风湿性关节炎有治疗作用。1935年，E.Kendall取得小牛Glucocorticoids结晶(GCs）。1946年，美国默克研究实验室L.H.Sarett首次合成Cortisone1948年，糖皮质激素开始应用于临床治疗Addisons diseascin in Mayo Clinic。1950年，Kendall获诺贝尔奖1948，1951 相继用可的松和氢化可的松治疗类风湿性关节炎。1956年，合成糖皮质激素7000种之多。人工合成糖皮质激素目的：扩大糖皮质激素正常的代谢功能抑制糖皮质激素中盐皮质激素类活性的副作用,2017/11/9,51,51,二、糖皮质激素除生理、药理作用之外,不可避免会出现毒副作用，受累器官广泛：肾上腺萎缩下丘脑-垂体-肾上腺轴正常反馈受抑制糖代谢絮乱-糖尿病脂代谢絮乱-医源性柯兴氏综合症，血脂絮乱骨代谢絮乱-骨质疏松，股骨头坏死，生长停滞肌肉系统-肌无力，肌萎缩免疫系统-广泛抑制，激活潜在病毒（带状疱疹)心血管系统-高血压，血栓形成,2017/11/9,52,52,9.消化系统-溃疡病，消化道出血，胰腺炎10.中枢神经系统-行为，认知，情绪改变11.泌尿系统-排钾，保钠12.皮肤-痤疮，毛细血管扩张，多毛，伤口愈合13.眼-青光眼，白内障14.妊娠15.哺乳,2017/11/9,53,53,妊娠,2017/11/9,54,54,激素类药物在妊娠最初3个月时用药安全性在争论，有腭裂可能增加。正常人群发生率1/1000。妊娠12周以后上颚发育结束，之后用药是安全的。氢化可的松 85%经胰岛失活为可的松，通过率10-15%，所以治疗孕妇疾患。地塞米松 54%经胰岛失活为可的松，通过率为46%，所以治疗胎儿疾患。,2017/11/9,55,55,哺乳,乳汁浓度是血浆浓度5%25%经乳汁摄入的药量0.1%母体剂量有可能对婴儿造成不良影响，尽量避免使用中效：泼尼松小于等于20mg/日，甲泼尼松小于等于8mg/日，乳汁中含量可忽略不计。服药后3-4小时后哺乳，可减少婴儿摄入量。,2017/11/9,56,56,三、糖皮质激素主要副作用的发生机理,骨骼系统导致骨质疏松抑制成骨细胞的骨钙蛋白转换诱导成骨细胞凋亡增加破骨细胞活性2. 心血管系统导致高血压潴钠、供血容量增加使血管壁对AT（血管紧张素）反应增加使血管壁对儿茶酚胺反应增加3. 糖、脂代谢系统血糖、血脂升高促进肝糖原异生促进蛋白质分解促进脂肪分解,2017/11/9,57,57,4.免疫系统免疫抑制淋巴细胞具有糖皮质激素高亲和力的受体，两者结合后激活核酸内切酶，使DNA断裂，淋巴细胞溶解广泛抑制细胞因子和抗体合成促进嗜酸细胞凋亡5.消化系统糖皮质激素抑制细胞因子和胶原合成，使原有溃疡加重，不愈合促进胃酸和胃蛋白酶分泌形成新的溃疡，诱发出血,2017/11/9,58,58,三、糖皮质激素引起的副作用与应用剂量的关系,Eur J Neurology,2006,3(8):857-61. Pinar Ce 等 2006年，观察33例多发性硬化的患者。两年中服用了十克以上的甲强龙。5例（15.5%）发生了骨坏死，对照组未服用GC 27例MS患者无一例发生骨坏死。Rheamatology,2008,47(1):72-75. 英国Panoulas等 400例RA有高血压282占70.5%其中，281例未服或服用GC小于3个月者，189例（67.3）有高血压，58例prednisolone 7.5mg/日，持续6个月以上者，41例（70.7%）发生高血压，而59例prednisolone大于等于7.5mg/日，50例（84.7%）发生高血压。,2017/11/9,59,59,糖皮质激素在常见内分泌疾病中的临床应用,通常所指的肾上腺皮质激素为糖、盐皮质激素，不包括性激素临床上常用的肾上腺皮质激素是指糖皮质激素 内分泌常见疾病使用肾上腺皮质激素的适应症，包括以下几点：,2017/11/9,60,60,一、生理补充与替代治疗,1、急性肾上腺皮质功能减退2、慢性肾上腺皮质功能减退3、脑垂体前叶功能减退4、肾上腺次全或全切除术后的生理补充和替代治疗5、先天性肾上腺皮质增生症的激素替代治疗 替代肾上腺分泌皮质醇的不足 抑制促肾上腺皮质激素（ACTH）的过量产生6、严重的原发性肾上腺皮质功能减退中，盐皮质激素需与糖皮质激素一起用于替代治疗,2017/11/9,61,61,二、肾上腺皮质危象,1、在最初24小时内静脉滴注，琥珀酸氢化可的松100mg q6h2、如病情改善次日50mg q6h3、以后递减45天内，如可正常进食，改为口服维持量4、若病情不缓解，则可保持初始剂量或增加剂量5、24小时内最大剂量可达800mg,2017/11/9,62,62,三、慢性原发性肾上腺皮质功能减退症的治疗,1、应模拟激素生理昼夜分泌规律，全日用量的2/3于清晨8AM，全日用量的1/3于下午4PM2、成人每日起始用量，任选其一：氢化可的松2030mg可的松2537.5甲泼尼松龙46mg3、视病情轻重酌情增减剂量，一旦处于应激时应增加剂量4、血压偏低者，可加用氟氢可的松1.050.2mg/日,2017/11/9,63,63,四、先天性肾上腺皮质增生症的替代抑制治疗,1、治疗目的： 补充肾上腺皮质功能不足 抑制ACTH过量分泌 抑制肾上腺皮质增生 减少雄激素或其他中间产物如孕酮、17-羟孕酮的分泌2、儿童患者 氢化可的松1020mg/日，睡前氢化可的松的半衰期短，对儿童 身高生长发育影响较小3、成人患者 泼尼松510mg/日，睡前；地塞米松0.751.5mg/日睡前 上述剂量也可分为早8点1/3，晚10点2/3；服药后需根据ACTH，雄激素17-羟孕酮等水平和临床表现调整药物剂量。,2017/11/9,64,64,五、协助内分泌疾病的诊断,1、地塞米松抑制试验用于皮质醇增多症的诊断和鉴别诊断1mg小剂量地塞米松抑制实验用于筛查2mg小剂量地塞米松抑制实验用于定性诊断8mg大剂量地塞米松抑制实验用于病因诊断 能被抑制ACTH依赖性，病源来自垂体或异位ACTH综合症 不能抑制非ACTH依赖型，病变来自肾上腺Cushing DiseaseAdrenal adenomaEctopic ACTH,2017/11/9,65,65,2、地塞米松醛固酮抑制实验 用2mg小剂量地塞米松醛固酮抑制实验： 诊断肾上腺糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症； 用于原发性醛固酮增多症的分型鉴别,2017/11/9,66,66,六、内分泌疾病中糖尿病经常合并感染,在感染时是否使用糖皮质激素？ 一般情况下不主张在普通感染性疾病中使用激素，因为： 激素滥用会改变原有的热型和临床表现导致误诊和疗效误判 长期应用会加重原有的感染或