基础策略的核心价值和剂量调节

,短信签到,大家好！ 编辑短信： L菏泽，菏泽市立医院，姓名 发送到：156 6677 9069 谢谢大家！,基础胰岛素治疗策略的核心价值,Balance MEM topic 1,主要内容,基础高血糖的重要性,控制基础血糖改善整体血糖水平,基础胰岛素治疗策略的核心价值,控制血糖水平，降低并发症风险,控制HbA1c水平，可有效降低心血管疾病风险对UKPDS、PROactive、ADVANCE、VADT、ACCORD等5项大型临床研究（共包含33040例患者）的Meta分析显示：降低HbA1c水平有助于降低心血管疾病风险,Ray KK, et al. Lancet 2009,373(9677):1765-1772,2型糖尿病患者的血糖主要由三部分构成：正常基础血糖、基础高血糖和餐后高血糖；餐后高血糖是在基础高血糖之上的进一步增高,整体血糖的组成,Monnier L, et al. Diabetes Technol Ther 2011,13(Suppl 1):S25-S32,葡萄糖浓度mmol/L,早餐,午餐,晚餐,餐后4h,时间（h）,餐后4h,餐后4h,正常基础血糖,基础高血糖,餐后高血糖,基础高血糖对整体血糖贡献更大,Peter R, et al. Diabetes Metab. 2013, 39(4):337-342,与餐后高血糖相比，基础高血糖对HbA1c的贡献更大，其贡献度可高达82.2%,对52例未接受治疗的2型糖尿病患者的血糖进行监测，并分析基础高血糖、餐后高血糖对HbA1c的贡献情况,HbA1c9.0%,HbA1c7%）的T2DM患者，平均糖尿病病程9年。平均A1C 8.69%，FPG 10.7 mmol/L(193 mg/dL)，监测7点SMBG情况，以5.6mmol/L作为高血糖标准计算,在接受OAD治疗控制不佳拟起始胰岛素治疗的患者中，不论A1C水平如何，空腹高血糖对A1C具有显著贡献,Riddle MC, et al. Diabetes Care published online October 25, 2011,HbA1c越高，基础高血糖对总体血糖贡献度越大,Monnier及Riddle的研究均显示：基础高血糖对总体血糖贡献度随HbA1c增高而增大，提示大多数经OAD治疗而血糖控制不佳的2型糖尿病患者应优先控制基础高血糖,Monnier L, et al. Diabetes care 2003,26:881-885Riddle M, et al. Diabetes Care 2011,34(12):2508-2514,HbA1c（%）,HbA1c（%）,Monnier L研究,Riddle M研究,基础高血糖与HbA1c明显相关,日本研究：当HbA1c8时，HbA1c与基础高血糖的相关性明显，而与餐后高血糖相关性减弱,Kikuchi K, et al. Endocrine Journal 2010, 57 (3):259-266,基础高血糖可预测餐后血糖升幅,Carroll MF, et al. Diabetes Care. 2002, 25(7):1247-1248,基础高血糖与餐后血糖密切相关108位糖尿病患者和110位非糖尿病患者的餐前与餐后 血糖监测显示：基础高血糖与餐后血糖及其增幅有关，相关系数分别高达0.9和0.7,基础高血糖成因相对简单，易于管理,2型糖尿病患者FPG升高主要源于基础肝糖输出增加,Defronzo RA, et al. Diabetes 2009,58(4):773-795,餐后血糖成因复杂,餐后血糖成因相对复杂，受肝糖输出以及进餐的影响,Maggs D, et al. Diabetes Obes Metab 2008,10(1):18-33,-30 0 60 120 180,血糖管理首选控制基础高血糖,Peter R, et al. Diabetes Metab. 2013, 39(4):337-342Defronzo RA, et al. Diabetes 2009, 58(4):773-795,首选基础胰岛素治疗方案，控制基础高血糖,2型糖尿病患者的血糖由正常基础血糖、基础高血糖和餐后高血糖三部分构成；餐后高血糖是在基础高血糖之上的进一步升高,主要内容,基础高血糖的重要性,控制基础血糖改善整体血糖水平,基础胰岛素治疗策略的核心价值,基础胰岛素降低基础高血糖，餐后血糖也随之下降,使用基础胰岛素降低基础高血糖的同时，餐后血糖也随之下降，即“水落船低”,Hirsch, Irl B, et al. Clinical Diabetes 2005, 23(2):78-86,06:00,06:00,10:00,14:00,18:00,22:00,02:00,治疗后,进餐,进餐,进餐,20,15,10,5,0,治疗前,时间（h）,血糖水平（mmol/L）,基础高血糖,使用基础胰岛素,正常基础血糖,控制基础血糖，餐后血糖也会有相应幅度的下降,使用基础胰岛素降低基础血糖水平的同时，餐后血糖降幅更大,Hirsch Irl B, et al. Clinical Diabetes 2005,23(2):78-86,餐后血糖与基础血糖相差7.2mmol/L,餐后血糖与基础血糖相差4.7mmol/L,应用基础胰岛素使糖毒性降低,06:00,06:00,10:00,14:00,18:00,22:00,02:00,进餐,进餐,进餐,20,15,10,5,0,治疗前,时间（h）,血糖水平（mmol/L）,06:00,06:00,10:00,14:00,18:00,22:00,02:00,治疗后,进餐,进餐,进餐,20,15,10,5,0,时间（h）,血糖水平（mmol/L）,控制基础血糖，改善整体血糖水平,Yki-JarvinenH, et al. Diabetogia 2006,49(3):442-451,口服药治疗不佳的2型糖尿病患者使用基础胰岛素治疗后，随FPG下降，整体血糖控制随之改善,治疗前,治疗第25-36周,整体血糖改善情况,与治疗前相比，随FPG的降低，2组治疗第25-36周整体血糖均随之下降,110例口服降糖药血糖控制不佳的2型糖尿病患者，采用基础胰岛素（甘精胰岛素或NPH）联合二甲双胍进行治疗，研究为期36周,基础胰岛素治疗使FPG达标，PPG随之下降，从而使大部分患者HbA1C达标,甘精胰岛素治疗后的FPG明显下降，且PPG也随之改善，从而促进HbA1c达标,Yki-JarvinenH, et al. Diabetogia 2006,49(3):442-451,HbA1c（%）,时间（周）,HbA1c改善情况,FPG及PPG改善情况,FPG 早餐后 午餐后 晚餐后,血糖（mmol/L）,PPG,FPG,基础胰岛素与餐时口服药联用，进一步降低餐后血糖,基础胰岛素联合餐时口服降糖药，有助于进一步降低患者的餐后血糖对仅使用甘精胰岛素治疗，并经充分的剂量调整后，PPG10mmol/L的58例2型糖尿病患者，追加使用那格列奈或阿卡波糖，并比较2组控制PPG的效果,Kim MK, et al. Diabetes Res Clin Pract 2011,92(3):322-328,甘精胰岛素联合餐时口服降糖药（那格列奈或阿卡波糖）可有效降低患者的PPG,基础胰岛素与餐时胰岛素联用，进一步促进PPG达标,基础胰岛素治疗后的患者FPG达标但HbA1C仍不达标时，之后的治疗中更需要关注PPG基础胰岛素联合餐时胰岛素，有助于进一步降低患者的餐后血糖,Owens DR, et al. Diabetes Obes Metab 2011, 13(11):1020-1027,2.8,5.6,11.1,16.7,8.3,13.9,血糖（mmol/L）,早餐前 早餐后 午餐前 午餐后 晚餐前 晚餐后 睡前,P=0.0046,P=0.0021,P=0.0008,P=0.0279,治疗前后7点血糖谱变化,49例基础胰岛素血糖控制不佳（HbA1c7%）的2型糖尿病患者，在主餐前追加1针谷赖胰岛素，研究为期3个月，研究结束时，午餐后、晚餐后血糖均显著降低,积极优化剂量实现基础胰岛素最佳疗效,Balance MEM topic 3,主要内容,基础胰岛素治疗的血糖控制目标,基础胰岛素疗效与剂量优化密不可分,门诊患者基础胰岛素剂量调整方案,血糖控制目标的设定需考虑多类因素,血糖控制目标的设定，需综合考虑多类因素,心理社会经济情况,积极主动，支持，自我保健能力强、支持系统全面,不够主动，不支持，自我保健能力差、支持系统有限,低,高,低血糖风险,无,其他合并情况,年龄（年）,40,病程（年）,中,75,5,10,20,15,少或轻,多或严重,确定的血管并发症,无,无,心血管疾病,微血管病变早期,微血管病变加剧,45,60,55,50,65,70,HbA1c 6%,HbA1c 7%,HbA1c 8%,严格,宽松,较严格,Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011, 154(8):554-559,设定血糖控制目标的原则,Pozzilli P, et al. Diabetes Metab Res Rev 2010,26(4):239-244AACE. Endocr Pract. 2013，19(2):327-336,血糖控制目标设定“ABCDE”原则:,血糖控制目标,AACE. Endocr Pract. 2013, 19(2):327-336CDS. 中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿） 2013,对于大部分T2DM患者，血糖目标为：HbA1c 7%，空腹/餐前血糖6.1mmol/L，并且无低血糖发生,HbA1c：7%FPG：4.4-7.0mmol/LPPG： 10.0mmol/L,采用基础胰岛素方案治疗时，推荐血糖控制目标：HbA1c 7%，FPG6.1mmol/L，PPG10.0mmol/L,研究显示，基础胰岛素类似物可以设定更严格的FPG控制目标,Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:2549.,LAPTOP研究：入组371例口服药控制不佳的2型糖尿病患者，随机分组接受甘精胰岛素+OADs和预混胰岛素治疗24周，对比疗效与安全性,*P 0.05,血糖 (mmol/L),4,6,8,10,12,14,16,终点,空腹,早餐后,午餐,午餐后,晚餐,晚餐后,睡前,03.00,*,*,*,*,*,基线,甘精胰岛素 + OADs,预混胰岛素1天2次,时间,每名患者每年发生低血糖的平均次数,1086420,所有低血糖事件,p0.0001,4.07,9.87,预混胰岛素组,甘精胰岛素+OADs组,59%,基础胰岛素将FPG控制在6左右，相比预混胰岛素将FPG控制在7左右，低血糖更少,主要内容,基础胰岛素治疗的血糖控制目标,基础胰岛素疗效与剂量优化密不可分,门诊患者基础胰岛素剂量调整方案,生理性基础胰岛素分泌约占全天胰岛素分泌总量的50%,中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范 2011,基础胰岛素分泌（约18-32U/24h）,餐时胰岛素分泌,正常人胰岛素生理分泌总量,胰岛素治疗时，剂量没有上限,Insulin can, when used in adequate doses, decrease any level of elevated A1C to, or close to, the therapeutic goal. 胰岛素，当使用到合适的剂量时，可以将任何水平的糖化血红蛋白降到或接近治疗目标Unlike the other blood glucose-lowering medications, there is no maximum dose of insulin beyond which a therapeutic effect will not occur.与其他降糖疗法不同，为达到疗效，胰岛素的剂量没有上限,2009ADA/EASD共识,由于T2DM存在胰岛素抵抗等诸多因素，生理剂量不是基础胰岛素的剂量上限,Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203,积极剂量调整，改善FPG水平,2273例血糖控制不佳的2型糖尿病患者，转为甘精胰岛素治疗，并进行积极的剂量调整，研究为期24周，结果显示：随剂量的不断优化，患者FPG显著降低,Davies M, et al. Diabetes Care 2005,28(6):1282-1288,积极剂量调整，改善HbA1c水平,一项随机、多中心、平行组研究中，128例OAD控制不佳（HbA1c 7-12%）的T2DM患者，随机分配至个体组或群体组，起始甘精胰岛素治疗，研究为期24周，研究结果显示：治疗后两组HbA1c均显著降低,剂量调整方案FPG控制目标：4.0-5.5mmol/L每天监测FPG，当连续三天：FPG5.5mmol/L时，增加2-4UFPG4.0mmol/L，发生未知原因的症状性低血糖时，减少2U,治疗后HbA1c改善情况,研究结束时甘精胰岛素剂量,0.64U/(kgd),0.60U/(kgd),Yki-Jrvinen H, et al. Diabetes Care 2007,30(6):1364-1369,积极剂量调整，同时改善FPG和HbA1c,将100例使用口服降糖药而血糖控制不佳的2型糖尿病患者入组使用甘精胰岛素联合口服降糖药治疗，研究为期24周，结果显示：随着基础胰岛素剂量的不断优化调整，患者的FPG、HbA1c均得到明显改善,Kawamori R, et al. Diabetes Res Clin Pract 2008, 79(1):97-102,血糖达标时基础胰岛素的需要量,达到良好血糖控制时，基础胰岛素剂量通常需要调整至0.4-0.5 U/(kgd),Gerstein HC, et al. Diabet Med 2006, 23(7):736-742Riddle Mc, et al. Diabetes Care 2003, 26(11):3080-3086Pan CY, et al. Efficacy and safety of physician- vs. patient-led insulin glargine titration in type 2 diabetic patients in China,全球有报道的甘精胰岛素的最大使用剂量达到194IU （LANMET研究）中国有报道的最大使用剂量超过90IU （LEAD研究）,Meta分析显示基础胰岛素的平均剂量0.48U/kg,对以HbA1c7%为血糖控制目标的29项临床研究（共涉及17588例使用基础胰岛素的2型糖尿病患者）进行Meta分析,HbA1c达标的患者比例,这些研究结束时，基础胰岛素平均剂量为：0.48U/kg,Giugliano D,et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011,92(1):1-10,剂量调整需注意低血糖风险,ADA. Standards of Medical Care in Diabetes 2014Wild D, et al. Patient Educ Couns. 2007, 68(1):10-15,低血糖,低血糖是接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者血糖管理的首要限制因素,影响血糖控制和患者健康结局，有19.2%的患者为了避免低血糖放弃血糖达标,进行剂量调整时需注意低血糖风险,长效胰岛素类似物符合理想基础胰岛素要求,长效胰岛素类似物符合理想基础胰岛素的要求,中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范 2011,药代动力学曲线相对平缓无峰、变异性低,作用时间长,保证一天一次注射,药物吸收稳定，无明显的血药峰值出现,作用时间长达24h,一天一次注射,理想基础胰岛素,长效胰岛素类似物,长效胰岛素类似物可很好地模拟生理基础胰岛素的分泌，且低血糖（特别是夜间低血糖）的发生率明显低于传统的中、长效胰岛素,2013AACE指南推荐使用长效胰岛素类似物,AACE. Endocr Pract. 2013，19(2):327-336,长效胰岛素类似物优于中效胰岛素（NPH），因为长效胰岛素类似物24小时内作用平稳，对不同个体和同一个体均具有更好的再现性和稳定型，可显著降低低血糖发生风险,使用长效胰岛素类似物治疗的患者发生低血糖的风险低于预混胰岛素及NPH,长效胰岛素类似物减少低血糖发生风险,低血糖发生情况,发生率（次/人年）,发生率（次/人年）,发生率（%）,发生率（%）,57.1%,51.8%,71.7%,46.8%,Janka HU. et al. Diabetes Care 2005,28(2):254-259Buse JB, et al. Diabetes Care 2009,32(6):1007-1013Riddle MC, et al. Diabetes Care 2003, 26(11):3080-3086吕朝晖,等.中华内分泌代谢杂志. 2009,26(6):617-621,P0.0001,P0.01,P0.02,P=0.016,长效胰岛素类似物 vs NPH，剂量调整更安全,积极的剂量调整中，长效胰岛素类似物低血糖风险低于NPH对11项研究、5074例接受甘精胰岛素或NPH治疗，并通过积极的剂量调整以实现血糖控制目标的糖尿病患者，进行Meta分析结果显示：接受甘精胰岛素治疗的患者，低血糖发生率显著低于接受NPH治疗的患者,Mullins P, et al. Clin Ther 2007,29(8):1607-1619,1型糖尿病患者低血糖发生频率,2型糖尿病患者低血糖发生频率,低血糖发生频率（次/100人年）,HbA1c（%）,HbA1c（%）,低血糖发生频率（次/100人年）,主要内容,基础胰岛素治疗的血糖控制目标,基础胰岛素疗效与剂量优化密不可分,门诊患者基础胰岛素剂量调整方案,ADA/EASD推荐的基础胰岛素起始剂量,ADA/EASD. Diabetes Care 2009,32(1):193-203,2009 ADA/EASD共识推荐睡前基础胰岛素的起始剂量：固定剂量10U或0.2 U/kg,CDS 2013推荐的基础胰岛素起始剂量,CDS. 中国2型糖尿病防治指南(征求意见稿) 2013,CDS2013推荐的起始基础胰岛素剂量0.2U/（kgd）,高BMI或高血糖患者可考虑更高的起始剂量,ADA/EASD .Diabetes Care.2012;35(6):1364-1379AACE. Endocrine practice. 2013, 19(S2):S1-48Franco DR, et al. World J Diabetes 2014, 5(1):69-75,指南推荐患者自我调整剂量,Most patients can be taught to uptitrate their own insulin dose based on several algorithms, each essentially involving the addition of a small dose increase if hyperglycemia persists.,可以教育大部分病人根据几种方案调整其自身的胰岛素剂量，一旦高血糖存在即少量增加胰岛素剂量,2012年ADA/EASD共识,自我调整剂量，FPG改善更明显,自我调整剂量的患者经基础胰岛素治疗后的FPG下降更多,Davies M, et al. Diabetes Care 2005,28(6):1282-1288,自我调整剂量，HbA1c下降更多,AT.LANTUS研究中，血糖控制不佳的2型糖尿病患者转为甘精胰岛素治疗，分别由患者自已、医生进行胰岛素剂量调整，治疗24周，结果显示：患者自我调整胰岛素剂量组的HbA1c降低更明显,Davies M, et al. Diabetes Care 2005,28(6):1282-1288,自我调整剂量，不增加低血糖风险,与医生调整胰岛