2015肺癌治疗进展大盘点

2015年肺癌治疗进展大盘点,内容,EGFR-TKI联合化疗：ISCAN，JMIT吉非替尼 vs. 厄洛替尼：C-TONG0901吉非替尼 vs. 阿法替尼：LUX-Lung7三代TKI治疗T790M耐药：AURA2 免疫治疗进展：Check Met 17,内容,EGFR-TKI联合化疗：ISCAN，JMIT吉非替尼 vs. 厄洛替尼：C-TONG0901吉非替尼 vs. 阿法替尼：LUX-Lung7三代TKI治疗T790M耐药：AURA2 免疫治疗进展：Check Met 17， KEYNOTE-010,EGFR突变晚期NSCLC，一线EGFR-TKI相比化疗可显著改善患者ORR和PFS。以往研究显示，与EGFR-TKI单药相比，TKI联合化疗对于EGFR状态未知人群或临床特征选择人群，未能带来进一步的临床获益。,TKI联合化疗治疗模式的探索,TKI联合化疗治疗模式的探索,2013年FASTACT-2研究的亚组分析显示，一线厄洛替尼联合化疗可明显改善EGFR突变患者的PFS和OS。,无进展生存 (PFS),总生存 (OS),GC+厄洛替尼组：中位PFS 16.8月 GC+安慰剂组：中位PFS 6.9月, P10%的药物相关不良事件,Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,*1例4级腹泻*1例4级ALT升高,导致1例患者终止治疗的药物相关不良事件,Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,*1例4级腹泻*1例4级ALT升高,研究结论,阿法替尼较吉非替尼显著延长EGFR突变NSCLC患者的PFS，各个亚组的结果一致阿法替尼显著改善缓解率和TTFDel19和L858R人群中都观察到疗效改善OS数据不成熟(目前HR=0.87; 95%CI:0.66-1.15)两组不良事件与既往经验相似，可管理且因不良事件导致的治疗终止率都很低LUX-Lung7确认了阿法替尼不可逆ErbB阻断较吉非替尼的可逆EGFR抑制在治疗EGFR突变型NSCLC患者有获益,Park K, et al. 2015 ESMO Asia.,内容,EGFR-TKI联合化疗：ISCAN，JMIT吉非替尼 vs. 厄洛替尼：C-TONG0901吉非替尼 vs. 阿法替尼：LUX-Lung7三代TKI治疗T790M耐药：AURA2免疫治疗进展：Check Met 17， KEYNOTE-010,MINI 16.08AZD9291用于经治T790M+的NSCLC： AURA II期研究,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,AURA2：单臂、开放性II期研究,主要终点：评估T790+的NSCLCAZD9291疗效（ORR）,关键入组标准：年龄18岁(日本20岁)确认EGFRm+至少有一个可重复评估病灶PS：0/1脏器功能可接受允许有稳定脑转移,不符合入组条件,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,基线特征(N=210例),注：截止到2015年5月1日73.8%的患者仍在接受治疗检测方法为组织cobas 检测,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,独立中心评估抑瘤情况,59,Author | 00 Month Year,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,总计,RR 71%,各预设亚组的ORR,60,Author | 00 Month Year,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,DoR&PFS,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,7.8月,8.6月,不良事件汇总,Author | 00 Month Year,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,所有原因引起的不良事件汇总,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,结论,AURA2 II期研究中，AZD9291用于各线治疗组(T790+)均显示高的ORR和PFS：独立中心评估ORR为71%PFS为8.6个月（目前成熟度38%）治疗相关的3级的不良事件发生率低（11%），共有7例病人（3%）因治疗相关不良事件终止AZD9291治疗AZD9291显示良好临床获益：DoR和PFS数据令人鼓舞；需要更长的随访时间来充分验证该数据AURA3(III期，NCT0215198)研究正在进行；AZD9291对比含铂双药化疗用于接受过EGFR-TKI治疗后进展的T790M+EGFRm+的晚期NSCLC,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,内容,EGFR-TKI联合化疗：ISCAN，JMIT吉非替尼 vs. 厄洛替尼：C-TONG0901吉非替尼 vs. 阿法替尼：LUX-Lung7三代TKI治疗T790M耐药：AURA2免疫治疗进展：Check Met 17， KEYNOTE-010,ORAL02.01Nivolumab（NIVO）对比多西他赛治疗晚期鳞状NSCLC的3期、随机对照研究(Checkmate 17),K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,晚期鳞状NSCLC患者预后差，且一线含铂化疗之后治疗选择有限Nivolumab为全人源化IgG4 PD-1免疫关卡抑制剂抗体；在晚期转移性鳞状（CheckMate 017）和非鳞状NSCLC（CheckMate 057）患者接受含铂化疗方案后，与多西他赛比较，Nivolumab可带来生存获益，安全性可控在美国被批准用于转移鳞状NSCLC含铂化疗中或化疗后的治疗，在欧洲被批准用于局部进展或转移性鳞状NSCLC化疗后的治疗,研究背景,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,研究设计/方法,更新安全性及长期生存（18个月）截止分析时间点，Nivolumab组13%继续接受治疗，而多西他赛组无a.数据更新基于2015年8月数据库锁定. b. 数据更新基于2015年6月数据库锁定,R 1:1,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,基线特征,分期基于Thoracic. Oncology上发表的第7版IASLC分期手册，在Nivolumab和紫杉醇组各有1例患者未报告；所有随机患者比例,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,87%,70,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,基线特征(续),总生存期（OS）,Ostoros G, et al. 2013 ESMO Abstract 3475.,最短生存随访时间:18个月,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,72,每个治疗组10例患者的亚组没有计算HR,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,各亚组OS分析,欧美外的人,年龄大的好像-相对差(样本小),73,最短生存随访时间:18个月,基于2015年8月数据库锁定符号标记为截尾观察.,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,无进展生存期(PFS),74,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,基于2014年12月数据库锁定；a. 基于相对风险比(OR)为2.6(95%CI: 1.3,5.5)的估算值进行Cochran-Mantel-Haenszel分层双边检测 ；b. 一例患者发生完全缓解；c. 数据计算基于RECIST v1.1评估并且确认缓解（Nivolumab, n=27;多西他赛, n=12），标志”+”代表为截尾数据,ORR,75,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,基于2014年12月数据库锁定；a. 研究者评估采用RECIST v1.1标准，且须经过疗效确认。疾病进展后治疗被定义为患者接受的最后一次剂量发生在根据RECIST v 1.1判定为进展日期之后,Nivolumab组28例患者(21%)在根据RECIST v1.1定义为疾病进展后仍然接受治疗。9例(7%)患者被观察到发生非常规获益(没有被包括在ORR中),Nivolumab治疗后肿瘤负荷变化,76,Nivolumab治疗的生存获益不依赖与PD-L1的表达,83% 的患者 (225/272) 检测了PD-L1的表达,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,基于2014年12月数据库锁定,治疗安全性更新总结,77,nivolumab的中位剂量为8 （范围，1-56），多西他赛中位剂量为3 (范围, 129 ),基于2015年6月数据库锁定。包括第一次给药和最后一次给药30天内的报告事件。Nivolumab没有5级不良事件。1%患者有ALT升高，AST升高，酯酶升高，肌无力，大肠炎，或皮疹，2%患者有肺炎。外周神经病（3%）和疲劳（2%）是最经常报道的与停药有关的不良事件；ILD，肺出血和脓毒病（各1例）,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,治疗相关性不良反应（ 10% 患者）,78,基于2015年6月数据库锁定。包括第一次给药和最后一次给药30天内的报告事件。,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,Nivolumab治疗相关性不良反应出现时间,79,大多数Nivolumab治疗相关的不良反应都出现在治疗的前3-6个月,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,选择性不良事件：存在潜在免疫病因需要密切监控/干预的不良事件基于2015年6月数据库锁定。包括第一次给药和最后一次给药30天内的报告事件。在每个事件间隔，发生1个事件的患者在每个类别里只会被计数1次，但是有可能被分类到1类别,结论,经治鳞状NSCLC患者接受nivolumab治疗，与多西他赛相比随着随访时间的延长可获得持续的生存获益 -中位OS：9.2 vs 6.0个月（HR0.62; P=0.0004） -18个月OS：28% vs 13% -18个月PFS：17% vs 2.7%Nivolumab的疗效不依赖PD-L1的表达Nivolumab较多西他赛在安全性上有优势，与以前结果一致 -大多数Nivolumab治疗相关的不良反应都出现在治疗前3-6个月,K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.,KEYNOTE-010：Pembrolizumab(MK-3475)对比多西他赛治疗PD-L1阳性的既往接受含铂化疗的NSCLC,Roy S. Herbst, et al. 2015 ESMO Asia, abstract LBA3,背景,Pembrolizumab(MK-3475)是具有很强亲和力的人源化IgG4K单抗，通过抑制PD-1来阻断其与PD-L1和PD-L2的作用NEYNOTE-001：对于PD-L1 TPS50%1的晚期NSCLC显示很好的抗肿瘤活性和可控的安全性已经被美国FDA批准用于治疗PD-L1表达的既往含铂化疗或TKI治疗失败的晚期NSCLC,TPS=tumor proportion score(例如，肿瘤细胞膜PD-L1表达的比率),1.Garon EB et al.N Engl J Med 2015;372:2018-28.,Pembrolizumab的疗效与PD-L1表达的相关性,根据KEYNOTE-001研究将TPS50%为临界值PD-L1 IHC22C3 pharmDx(Dako)技术被美国FDA批准作为Pembrolizumab的伴随诊断,1.Garon EB et al.N Engl J Med 2015;372:2018-28.,KEYNOTE-010研究设计,晚期NSCLC一线化疗后PD无脑转移ECOG PS 0-1PD-L1 TPS1%无自身免疫系统疾病无ILD或需要系统的激素治疗的肺炎,分层因素：ECOG PS (0 vs 1)地域(东亚 vs 非东亚)PD-L1状态(TPS50% vs 1%-49%),R 1:1:1,Pembrolizumab 2mg/kg iv q3w24个月,Pembrolizumab 10mg/kg iv q3w24个月,多西他赛75mg/m2 q3w,TPS50%分层和TPS1%人群的研究终点：主要终点：PFS和OS次要终点：ORR，缓解持续时间，安全性,ClinicalT,NCT01905657既往治疗必须包括2周期含铂化疗以上；接受TKI治疗要求是EGFR或ALK突变的患者在KEYNOTE-001结果基础上加入了441例患者入组,评估,在筛查评估期间用IHC方法检测(22C3抗体)PD-L1的表达1 - 方案初期：档案记录的或新的组织样本 - 修改：只允许新的组织样本，除外组织活检样本 - 456例患者是凭档案记录的标本入组进来每9周评估一次疗效 - 疗效的主要依据：独立评审按照RECIST v1.1核实 - 治疗方法的主要依据：免疫相关疗效评估(irRC)治疗结束后每2个月进行随访OS,1.Garon EB et al.N Engl J Med 2015;372:2018-28.,统计假设,在TPS50%组患者中观察200例死亡事件后进行最终分析 - 81%检验效能，OS的HR预测在0.55，通过Hochberg程序单侧a值=0.00825 - 预计550例全部人群的死亡事件， 80%检验效能，总体人群的OS的HR预测在0.70分析截至时间：2015年9月30日中位随访时间：13.1个月(范围在