非去极化肌松药的药代及副作用2010-10-14

非去极化肌松药的药代及不良反应,非去极化神经肌肉阻滞剂的分类,去极化肌松药的化学结构,琥珀胆碱由两个乙酰胆碱分子组成,非去极化肌松药的化学结构,所有神经肌肉阻滞剂均是季铵化合物，其带正电荷的含氮部分可和Ach烟碱胆碱受体紧密结合,非去极化肌松药的化学结构,大部分是二季铵化合物筒箭毒碱、维库溴铵、罗库溴铵是单季铵化合物戈拉碘铵是三季铵化合物几乎所有的非去极化肌松药分子中都含有酯链、乙酰酯基、羟基或甲氧基,非去极化肌松药的药代动力学,是高度解离的极性化合物，易溶于水而相对不溶于脂肪不易透过血脑屏障和胎盘易于经肾小球滤过而被清除，不被肾小管分泌和重吸收其体内的分布容积接近于细胞外液容积所有非去极化肌松药的基本消除方式都是以非胃肠途径从尿液排出,非去极化肌松药的体内代谢,除米库氯铵外，非去极化肌松药既不被胆碱酯酶，也不被假性胆碱酯酶水解其神经肌肉阻滞作用的消除主要依赖于药物的重新分布，逐渐分解代谢，由机体排除,非去极化肌松药的药代动力学,静脉注射后，在血浆中浓度很快升高并分布到血供丰富的脏器（肝、肾、心、肺），而后分布到肌肉组织消除相的肌松药的血药浓度降低较慢，肌松药可同时有多种消除途径通过肾脏或随胆汁排出在肝脏、血液或其他组织内代谢后排泄,肌松药的体内代谢,肾脏,肝脏,Hofmann,胆碱酯酶,箭毒类加拉碘铵十烃溴铵潘库溴铵哌库溴铵,维库溴铵罗库溴铵,阿曲库铵顺式阿曲库铵,琥珀胆碱米库氯铵,非去极化肌松药的药物代谢反应,相反应氧化、还原、水解反应,氧化（oxidations）包括羟化、脱氢、脱胺氧化等肝微粒体酶系催化的反应：主要的氧化酶系是细胞色素P-450,相反应 结合反应,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)负责催化的葡萄糖醛酸结合反应是机体内重要的相反应肝和肾是重要的结合部位,相代谢-转运反应,药物最终以原形或代谢产物主要通过与非特异性载体结合，从近曲小管分泌排出 OTAP（有机阴离子转运多肽）家族已有数十种成员其共同作用都是转运机体内源性化合物及外源性物质的清除不同生物种类其类型可能不同基因多态性可能导致不同个体间的差异,Company Logo,药物转运系统,分子量大、亲油或亲油亲水两性分子、血浆蛋白结合率较高,转运子,分子量小、水溶性大、血浆蛋白结合率低,OATP家族,OATP家族,肝功能障碍对肌松药药代的影响,几乎所有肌松药药代均下降,肌松药的肾消除,,肾功能障碍对肌松药药代的影响,潘库溴铵（pancuronium）的代谢与消除,强度为筒箭毒碱的5倍，时效略短或近似消除主要经肾，小部分经肝排出小部分（15%20%）在肝内进行脱乙酰化，代谢产物由肾排出代谢产物中以3羟基化合物（3-OH）的肌松作用最强，为潘库溴铵效能的40%50%17羟基化合物的强度为潘库溴铵的1/5,哌库溴铵(pipecuronium)的代谢与消除,与潘库溴铵相比，其时效长，强度较强很少被代谢，主要经肾以原型由尿排出，少量随胆汁排出小部分（5%）在肝内进行3位脱乙酰化3羟基衍化物强度为哌库溴铵的40%50%,维库溴铵(vecuronium)的代谢与排泄,肌松强度与潘库溴铵相似，但其时效缩短1/21/3经载体介导转运系统运到肝脏，30%40%以原形经胆汁排泄小部分通过肝脏微粒体自发的脱乙酰化作用，通过肝脏代谢，肾脏排泄有12%转化成3-脱乙酰化维库溴铵，其肌松作用为维库溴铵的50%60%17-脱乙酰化和3.17-脱乙酰化维库溴铵量少无临床意义肾脏排泄（25%）,罗库溴铵（rocuronium）的代谢与排泄,作用强度为维库溴铵的1/7，时效为维库溴铵的2/3消除主要经肝代谢，还有10%经尿液排出经载体介导的主动转运系统到达肝脏17-脱乙酰化罗库溴铵未检出具有临床意义,阿曲库铵（atracurium）的代谢和排泄,其不依赖于肝肾功能，仅小于10%由肾脏和胆汁原形排出两种代谢途径酯酶水解：非特异性的酯酶催化，而不是乙酰胆碱酯酶或假性胆碱酯酶。约占60%Hofmann降解：在生理pH值和体温时发生的自发的非酶性的化学降解，约占1/3分子片段裂解成N-甲基罂粟碱和单价丙烯酸酯阿曲库铵应储存在4C和pH3条件下可因低温和不同程度的酸中毒而显著延长,顺式阿曲库铵(cis-atracurium)的代谢和排泄,是阿曲库铵的立体异构体，其作用强度比阿曲库铵强4倍，且没有组胺释放作用代谢不依赖于肝肾功能，主要依靠在生理pH值和体温下由非器官依赖性的Hofmann降解方式在血浆中被降解，非特异性酯酶并不参与其代谢其代谢产物（单个四价丙烯酸盐和N-甲基四氢罂粟碱）没有内在的神经肌肉毒性,米库氯铵（mivacurium）的体内代谢,米库氯铵(美维松)和琥珀胆碱类似，被假性胆碱酯酶（非特异性胆碱酯酶，血浆胆碱酯酶或丁酰胆碱酯酶）分解代谢是唯一少量被真性胆碱酯酶代谢的肌松剂,肝外代谢/清除,阿曲库铵、顺式阿曲库铵和米库氯铵虽被广泛代谢，但都依赖肝外代谢机制严重的肝病不会显著影响阿曲库铵、顺式阿曲库铵的清除，但假性胆碱酯酶水平相关的疾病可减慢米库氯铵的代谢,肌松药在体内的消除,神经肌肉阻滞剂的不良反应,在麻醉期间出现的不良反应中占有重要地位英国药品安全局指出10.8%（218/2014）的药物不良反应，7.3%(21/286)死亡都要归因于神经肌肉阻滞剂,NonreIaxant Side Effects（副作用）,Interference with Autonomic Function甾类化合物易于拮抗迷走神经作用Histamine Release （组胺释放）苄异喹啉类化合物易于释放组胺Other（过敏反应等）,非去极化的自主神经作用,肌松药或多或少地兴奋或阻滞神经肌肉接头以外的胆碱能受体，产生迷走阻滞作用,迷走神经阻滞会产生什么反应？,神经肌肉接头以外的胆碱受体,自主神经节的烟碱样受体肠、膀胱、气管、心脏窦房结及房室结等副交感神经节后纤维的毒蕈碱样受体,自主神经机制产生的心血管表现,低血压较早期的肌松药（筒箭毒碱，二甲箭毒）可阻断自主神经节，抵消了交感神经系统对低血压和术中应激反应提高心肌收缩力和心率的能力心动过速潘库溴铵、三碘季铵酚能阻断窦房结内的心脏毒蕈碱受体，引起心动过速,自主神经机制产生的心血管表现,心动过缓维库溴铵或阿曲库铵本身并不会引起心动过缓。当与能引起心动过缓的药物联合使用时（如芬太尼）会发生心动过缓所有新的非去极化肌松药，包括阿曲库铵、顺式阿曲库铵、米库氯铵、多库氯铵、维库溴铵和哌库溴铵，在推荐使用的剂量范围内都没有显著的自主神经系统作用,呼吸效应,气道高敏的患者注射卞异喹啉类肌松药（顺式阿曲库铵和杜什库铵除外）可能会使气道阻力增加导致支气管痉挛这一效应和组胺释放有关,组胺释放,更常见于应用卞异喹啉类肌松药后从肥大细胞释放的组胺可以导致支气管痉挛、皮肤潮红和外周血管扩张，从而引起低血压氯筒箭毒碱的组胺释放作用较强氯二甲箭毒、阿曲库铵、米库氯铵的组胺释放作用较氯筒箭毒碱弱,组胺释放,戈拉碘铵、泮库溴铵、维库溴铵等在临床应用剂量范围的组胺释放量甚微，极少引起不良反应,组胺释放,控制肌松药用量和缓慢静注可减少组胺释放量，减轻其循环系统不良反应预先给予组胺受体（H1和H2受体）阻滞药，可在一定程度上减轻组胺释放引起的不良后果,肌松药对自主神经作用及组胺释放,过敏反应,麻醉期间发生危及生命的过敏反应或类过敏反应的几率：1/10001/12500，其中致死率大约为5%其中50%都由神经肌肉阻滞剂（尤其是琥珀胆碱）触发,过敏反应,在有神经肌肉阻滞剂过敏史的患者当中60%会出现交叉反应由于结构的相似性，如果曾对一种肌松药过敏，则强烈提示对其他肌松药会有过敏反应的可能性Potential for allergy exists in patients with history of seafood or iodine allergy if they receive gallamine（戈拉碘铵）,Other,阿曲库铵的主要代谢产物N-甲基四氢罂粟碱 (Laudanosine),可引起中枢兴奋。能够使中枢神经系统的敏感性增加，甚至癫痫突然发作,Other,Sulfites（亚硫酸盐） are present in commercial preparations of d-tubocurarine（筒箭毒碱） and gallamine（戈拉碘铵），The potential for carcinogenicity（致癌性）, or teratogenicity（致畸性） in humans is unknown,steroidal（甾类）,Pancuronium,Vecuronium,Rocuronium,1,Benzylis