IBD肠外表现的新视角Daniel C Baumgart中文版

炎症性肠病（IBD）的肠外表现,Daniel C. Baumgart, MD, PhD, FACP, AGAFProfessor of MedicineCharit Medical Center Virchow HospitalMedical School of the Humboldt-University of Berlinwww.danielbaumgart.de,www.danielbaumgart.de,Baumgart DC et al. Lancet. 2012 Nov 3;380(9853):1606-19.,www.danielbaumgart.de,流行病学具有相关肠外表现的比值比（95%置信区间）,Bernstein CN et al. Am J Gastro 2001;96:1116-1122.,虹膜炎/葡萄膜炎原发性硬化性胆管炎（PSC）强直性脊柱炎坏疽性脓皮病结节性红斑,性别女男女男女男女男女男,CD4.5 (2.29.4)p 0.00013.1 (1.27.9)p 0.054.7 (0.929.7)NS6.2 (1.037.2)NS3.9 (1.411.2)p 0.0517.7 (7.044.5)p 0.00012.9 (1.36.5)p 0.054.0 (1.510.5)p 0.011.8 (1.03.3)NS1.3 (0.44.2)NS,UC8.6 (4.417.0)p 0.00013.3 (1.29.2)p 0.059.5 (2.732.9)p 0.000130.3 (11.083.0)p 0.00017.6 (2.028.3)p 0.017.5 (2.919.0)p 0.00012.9 (0.99.0)NS1.3 (0.43.6)NS2.2 (1.14.4)p 0.052.5 (0.87.4)NS,IBD6.3 (3.910.3)p 0.00013.2 (1.66.4)p 0.0017.3 (2.719.7)p 0.000121.1 (9.248.7)p 0.00015.0 (2.211.2)p 0.000111.6 (6.122.1)p 0.00012.9 (1.55.6)p 0.012.2 (1.14.3)p 0.052.0, (1.33.1)p 0.011.8 (0.83.9)NS,不同种族间肠外表现的多样性,特征关节炎强直性脊柱炎葡萄膜炎结节性红斑坏疽性脓皮病PSC,全部2.1%2.11.8,白人1.7%1.91.3,非洲人5.8% a1.78.1 c,西班牙人1.2% b01.2 d10.7 d,e2.43.0,bp=0.05,dp=0.01,comparing Hispanics to African-Americanscomparing Hispanics to African-Americanswww.danielbaumgart.de,ap=0.01, comparingAfrican-Americans to whitescp=0.001, comparingAfrican-Americans to whitesep=0.01, comparing Hispanics to whitesNguyen GC et al. Am J Gastro 2006;101:1012-1023.,www.danielbaumgart.de,多种肠外表现的预测因子与关联性克罗恩病的肠外表现预测因子(多变量分析): 活动性疾病(OR=1.95, 95% CI = 1.173.23, p=0.01) 肠外表现家族史阳性 (OR=1.77, 95% CI=1.072.92,P=0.025) 关联性: 结节性红斑与外周关节炎常并发 坏疽性脓皮病与外周关节炎、结节性红斑常并发 银屑病或PSC常独立发生,Vavricka S et al. Am J Gastroenterol 2011; 106:110119.,导航流行病学原发病变的处理抗TNF治疗相关病变的处理治疗相关的皮肤病变为何出现？重点总结www.danielbaumgart.de,导航流行病学原发病灶的处理抗TNF治疗相关病灶的处理治疗相关的皮肤病变为何出现？重点总结www.danielbaumgart.de,www.danielbaumgart.de,皮肤表现坏疽性脓皮病 经典位置,Baumgart, DC et al. Am J Gastroenterol 2006;101:10481056,www.danielbaumgart.de,皮肤表现坏疽性脓皮病 造口周围与阴茎疾病,www.danielbaumgart.de,皮肤表现坏疽性脓皮病其他病因常见相关因素 (除IBD外) 关节炎： 血清阴性，对称多发关节炎，类风湿关节炎 血液： 粒细胞性白血病；毛细胞白血病；骨髓纤维化，髓样化生；单克隆丙种球蛋白病(IgA)有报道的罕见相关因素 关节炎: 脊柱炎；骨关节炎；银屑病关节炎,肝脏：慢性活动性肝炎；HCV感染；原发性胆汁性肝硬化（PBC）血液：骨髓瘤；真性红细胞增多症；阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH)；淋巴瘤免疫：系统性红斑狼疮； 补体C7缺乏；低丙种球蛋白血症；高IgE综合征；AIDS；类肉瘤病混合：多发性大动脉炎；化脓性汗腺炎； 聚合性痤疮；实体肿瘤；慢性阻塞性肺疾病（COPD）,Callen JP Lancet 1998;351:581-585.,www.danielbaumgart.de,没有随机对照的临床试验数据！,皮肤表现坏疽性脓皮病传统治疗,伤口护理清洗，湿干敷料，杀菌剂（过氧化氢，碘伏）局部治疗激素 (氟羟氢化泼尼松，泼尼松)或他克莫司,系统治疗 激素，胺苯砜，米诺环素，环孢素A， FK506，霉酚酸酯，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤,Callen JP Lancet 1998;351:581-585.,www.danielbaumgart.de,初始,应用英夫利昔单抗2周后,Regueiro et al. Am J Gastroenterol. 2003;98(8):1821-6,皮肤表现坏疽性脓皮病生物制剂,应用英夫利昔单抗8周后,% 患者改善,www.danielbaumgart.de,100806040200,p = 0.025安慰剂n=13,英夫利昔单抗n=17,Brooklyn TN et al. Gut 2006;55:505-509.,皮肤表现坏疽性脓皮病生物制剂主要终点：临床改善在第2周,www.danielbaumgart.de,皮肤表现结节性红斑,www.danielbaumgart.de,皮肤表现结节性红斑其他病因感染结核分枝杆菌，链球菌，肺炎支原体，EB病毒自身免疫性疾病类肉瘤病，白塞病妊娠,药物磺胺类药物，口服避孕药，溴化物,恶性肿瘤（副癌）,www.danielbaumgart.de,Hnde AP这是哪种皮肤表现？,www.danielbaumgart.de,银屑病关节炎预测/筛查预测 头部受累 HR 3.89 指甲受累 HR 2.93 臀部/肛周病变 HR 2.35 3个区域受累 HR 2.24 头部，面部，四肢，躯干，臀部/肛周，掌跖，腋窝，生殖器银屑病关节炎筛查与评估（PASE）调查问卷多伦多银屑病关节炎筛选（ToPAS）附插图调查问卷,Dominguez P et al. J Rheumatol. 2011 Mar;38(3):548-50.Husni ME et al. J Am Acad Dermatol. 2007 Oct;57(4):581-7Wilkens FC Arthritis Rheum. 2009 Feb 15;61(2):233-9.Gladman DD et al. Ann Rheum Dis. 2009 Apr;68(4):497-501.,www.danielbaumgart.de,这是哪种皮肤表现？,导航流行病学原发病变的处理抗TNF治疗相关病变的处理治疗相关的皮肤病变为何出现？重点总结www.danielbaumgart.de,www.danielbaumgart.de,抗TNF相关的皮肤反应风湿免疫学与皮肤病学的Meta分析数据1990-2007: 127例 Ko et al. 2009 英夫利昔55%，依那西普 28%，阿达木单抗 17%1996-2009: 207例 Collamer et al. 2008 英夫利昔59%，阿达木单抗 22%，依那西普19%2008: 120例: Wollina et al. 英夫利昔 52%，依那西普 31%，阿达木单抗 31%,www.danielbaumgart.de,抗TNF相关的皮肤反应风湿免疫学与皮肤病学的前瞻性数据,62% 风湿病Flendrie et al. 200825% 风湿病 Lee HH et al. 200723% 皮肤病 Lee HH et al. 2007,起始,6个月 IQR 2-17 风湿病 Harrison et al. 20096个月 IQR 4-10 风湿病 & 皮肤病 Lee HH et al. 20079.1个月 Range 0.1-113 风湿病 Flendrie et al. 2007,发生率,www.danielbaumgart.de,阿达木单抗相关皮肤反应前瞻性连续性IBD队列研究n=50单中心中位年龄 32 岁，病程: 7年CD (n=46) 与UC (n=4)疾病活动性,MC HBSI: 中位数 13 6.75-21.25CU MTWSI: 中位数 9.5,阿达木单抗,82% 诱导缓解 160/80 mg s.c.94% 维持治疗 40 mg s.c. 隔周一次随访: 17个月 IQR 1221,Baumgart DC et al. Inflamm Bowel Dis. 2011 Dec;17(12):2512-20. Epub 2011 Feb 23.,www.danielbaumgart.de,皮肤反应的多种表现,Baumgart DC et al. Inflamm Bowel Dis. 2011 Dec;17(12):2512-20. Epub 2011 Feb 23.,www.danielbaumgart.de,62%出现皮肤反应,湿疹样皮损 n=9痤疮样皮损 n=9银屑病样皮损 n=6局部红肿 n = 1干性皮炎 n=1酒渣鼻 n=1单纯性痒疹 n=1单纯癣 n=1单纯疱疹 n=1念珠菌 n=1,疾病活动性 CD HBSI：中位数 6 UC MTWSI：中位数 410%停用阿达木单抗29% 皮科会诊 42%皮科科干预 32%局部激素 10%抗菌治疗,Baumgart DC et al. Inflamm Bowel Dis. 2011 Dec;17(12):2512-20. Epub 2011 Feb 23.,www.danielbaumgart.de,无皮肤反应的生存中位时间12个月 IQR 305,Baumgart DC et al. Inflamm Bowel Dis. 2011 Dec;17(12):2512-20. Epub 2011 Feb 23,随访: 17个月 12-2122%停用阿达木单抗停药更常发生在：,www.danielbaumgart.de,皮肤反应随访,长病程低诱导剂量激素或免疫调节剂平行使用,Baumgart DC et al. Inflamm Bowel Dis. 2011 Dec;17(12):2512-20. Epub 2011 Feb 23.,www.danielbaumgart.de,GETAID回顾性研究阿达木单抗，赛妥珠单抗，英夫利昔单抗,n=85,MC n= 69, CU n= 15, CI n= 1,69例皮肤反应62例银屑病样与23例湿疹样皮损41例皮肤反应在局部治疗后获得缓解29例由于皮肤反应停用抗TNF易感因素：,女性有过敏体质家族史与疾病活动性无关,Rahier JF et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010 Dec;8(12):1048-55.,导航流行病学原发病灶的处理抗TNF治疗相关病灶的处理治疗相关的皮肤病变为何出现?重点总结www.danielbaumgart.de,www.danielbaumgart.de,Tree of Life: Ciccarelli F.D. et al. Science DOI: 10.1126/science.1123061,绿色: 古生菌,红色: 真核微生物,蓝色:细菌,www.danielbaumgart.de,在银屑病中厚壁菌是皮肤菌群中的优势菌,Gao Z et al. PLoS ONE 3(7): e2719. doi:10.1371/journal.pone.0002719,健康皮肤,银屑病皮肤,www.danielbaumgart.de,Gao Z et al. PLoS ONE 3(7): e2719. doi:10.1371/journal.pone.0002719,L = 左上肢R = 右上肢A F = 健康对照1,2,3,4,6,8 = 银屑病PN = 银屑病正常皮肤PP = 银屑病皮损,在银屑病中厚壁菌是皮肤菌群中的优势菌,TNF 与IFN在自身免疫性疾病中是交叉调节的系统幼年特发性关节炎(SOJIA)患者使用抗TNF 治疗后IFN-调节基因的转录增加,健康对照 狼疮 (SLE)Palucka A K et al. PNAS 2005;102:3372-3377,SOJIA无TNF SOJIA有 TNFwww.danielbaumgart.de,www.danielbaumgart.de,IBD中浆细胞树突样细胞（pDC）产生的IFN,Baumgart DC et al. Clin Exp Immunol. 2011 Oct;166(1):46-54. Epub 2011 Jul 15.,www.danielbaumgart.de,阻断内源性TNF诱导pDC持续性释放IFN-,Palucka A K et al. PNAS 2005;102:3372-3377,www.danielbaumgart.de,释放IFN- 的细胞在抗TNF相关银屑病皮损处蓄积,Tillack C, et al. Gut 2013;00:121,www.danielbaumgart.de,Tillack C, et al. Gut 2013;00:121,释放IL-17 的细胞在抗TNF相关银屑病皮损处蓄积,www.danielbaumgart.de,Baumgart DC et al. Lancet. 2012 Nov 3;380(9853):1590-605.,我们如何阻断 TH17 细胞?不是使用sekuinumab，而是使用抗-IL12/IL23等ustekinumab!,重点总结IBD是一种系统性炎症疾病炎症状态（皮肤）通常是相互关联的 事先主动检查肠外表现 通常多于一种表现 选择某种药物时，尽量发挥治疗的协同效应皮肤病变也可发生在抗TNF治疗中 皮肤反应更常见，出现晚于风湿病与皮肤病 推荐皮科就诊，指导继续使用抗TNF 转换抗TNFs对银屑病样皮损治疗无意义 Ustekinuma对银屑病样皮损治疗有效（以及克罗恩病) 我们的前瞻性全国研究将会解释一些尚未解决的问题www.danielbaumgart.de,想知道更多?,Daniel K. Podolsky, Judy H. Cho, Morten H. Vatn, Per Brandtzaeg, Jerrold R.Turner, Alan Walker, Kenya Honda, Richard Flavell, Charles L. Bevins, D.Neil Granger, Scott Snapper, Atsushi Mizoguchi, Atul K. Bhan, Kevin JWoollard, Lloyd Mayer, Yasuhiro Nemoto, Mamoru Watanabe, Matthew B.Grisham, Ralf Kiesslich, Patrik Rogalla, Joel G. Fletcher, Michael Gebel, IrisDotan, Edouard Louis, Haruhiko Ogata, Toshifumi Hibi, Pia Munkholm,Charles N. Bernstein, Miquel A. Gassull, A. Hillary Steinhart, LloydSutherland, Laurence Egan, Remo Panaccione, Gary R. Lichtenstein,Stephen Hanauer, Peter Mannon, Peter Gibson, John K. Marshall, Edward V.Loftus, Jr., Gert Van Assche, Walter Reinisch, Julin Pans, PaoloGionchetti, Daniel W. Hommes, Robert R. Cima, John H. Pemberton, MichaelManns, Roger W Chapman, Terumi Kamisawa, Sue Burge, Roger Sturrock,Alan Buchman, Sunanda Kane, Jeffrey S. Hyams, Kristine Macartney,Francis A. Farraye, Jacques Cosnes, Marjorie Merrick, Ben WilsonCrohns Disease and Ulcerative Colitis serves as a uniquecombined resource for physicians and scientistsaddressing the needs of both groups. It will stimulateexchange and collaboration and shorten the path betweendiscovery and app