络活喜循证之路

络活喜循证之路,临床研究的证据级别,解读临床研究需要了解的几个问题,目的：为什么要设计这个试验人群：多少病人？什么类型的病人？方法：应用什么药物及剂量？结果：主要结果是什么？意义：对治疗领域的影响？对医生的治疗观念产生什么影响？对产品本身有何意义？,ACCOMPLISH原文,络活喜: 循证经典,久经考验,络活喜循证证据充分，高度一致,1990,1993,1996,1994,2000,2004,2002,2003,2005,络活喜（苯磺酸络活喜）问世,TOMHS：络活喜显著降低轻中度高血压患者血压，具有良好的安全性和耐受性,CAPE：络活喜显著降低慢性稳定性心绞痛患者有症状和无症状心肌缺血发作，作用可维持24小时以上,PRAISE：络活喜能安全用于伴重度心衰的高血压患者,PREVENT：络活喜显著减缓CAD患者颈动脉IMT进展，降低冠脉心血管事件,ALLHAT：络活喜在广泛的高血压患者群有一致的降压效果和心血管获益；络活喜安全性得到最可靠的证实,IDNT：络活喜明显降低2型糖尿病肾病患者心肌梗死的发生率,VALUE：络活喜降压作用优于新型ARB缬沙坦，并可显著减少心肌梗死发生率CAMELOT/NORMALISE：络活喜对稳定CAD的患者能进一步显著减少心血管事件，IVUS直观证实可减缓冠状动脉粥样硬化进展,ASCOT：以络活喜为基础的新型降压联合用药方案显著优于以阻滞剂为基础的传统降压联合用药方案,有关络活喜的大规模临床试验,抗高血压作用抗心绞痛作用心衰的安全性抗动脉粥样硬化作用与冠心病临床终点研究,ALLHAT,VALUE,CAPE,PRAISE,PREVENTCAMELOT/NORMALISE,TOMHS 漏服,ASCOT,ACCOMPLISH,络活喜大规模临床试验:按涉及患者类型划分,1. 高血压合并危险因素患者,至少合并1个危险因素 ALLHAT至少合并2个危险因素 VALUE合并3个或以上危险因素 ASCOT,2. 高血压合并冠心病患者,3. 高血压合并糖尿病患者,ALLHAT PREVENT CAMELOT IDNT,IDNT ASCOT ACCOMPLISH,络活喜在心衰患者中的安全性,PRAISE：试验目的,Packer M. Et al, N Engl J Med, 1996, 335: 1107-14,评价氨氯地平(络活喜)长期治疗重度慢性充血性心力衰竭患者对发病率和死亡率的影响，从而证实氨氯地平(络活喜)在心衰治疗中的安全性,随访治疗6-33个月重度心衰射血分数小于30% (n=1153),缺血组(n=732),非缺血组(n=421),氨氯地平5-10mg(n=362),安慰剂(n=370),氨氯地平5-10mg(n=209),安慰剂(n=212),地高辛、利尿剂及ACEI基础治疗,PRAISE：试验设计,Packer M. Et al, N Engl J Med, 1996, 335: 1107-14,PRAISE：试验终点,Packer M. Et al, N Engl J Med, 1996, 335: 1107-14,主要终点 任何原因导致的死亡与需住院治疗的心血管事件 的总和 次要终点 任何原因导致的死亡,P=0.07,P=0.31,Packer M. Et al, N Engl J Med, 1996, 335: 1107-14,PRAISE：试验结果,氨氯地平对死亡率以及心血管事件的发生率均无不良影响,Packer M. Et al, N Engl J Med, 1996, 335: 1107-14,P=0.001,P=0.04,PRAISE：试验结果,氨氯地平显著降低了非缺血性心衰患者的死亡率和心血管事件发病率,结论： “总之，本试验证实了氨氯地平对合并晚期左室功能不全的心绞痛或高血压病人是安全的” “这些研究结果显示，氨氯地平可相当安全地用于严重心衰患者这是一个重要的发现，因为合并左室机能障碍时心绞痛和高血压的治疗比较困难”,Packer M. Et al, N Engl J Med, 1996, 335: 1107-14,PRAISE：试验结论,络活喜是目前唯一获得FDA批准能安全用于高血压/心绞痛合并慢性心衰治疗的钙拮抗剂,络活喜是唯一在发病率/死亡率前瞻性研究中显示出有益作用的钙拮抗剂,Packer M. Et al, N Engl J Med, 1996, 335: 1107-14,PRAISE：前瞻性随机氨氯地平存活评估,特殊人群,Packer M. Et al, N Engl J Med, 1996, 335: 1107-14,络活喜的抗动脉粥样硬化作用,PREVENT ( Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial ) 的结果及其临床意义,络活喜对于动脉粥样硬化及临床事件发生率的作用,PREVENT：研究概述,Byington et al. Am J Cardiol. 1997;80:1087-1090,随机、双盲、安慰剂对照，络活喜剂量为10mg/天825 名经血管造影证实、“有症状的”冠心病患者(患者已接受冠心病的“常规治疗”)随访3年,PREVENT：研究设计,Byington et al. Am J Cardiol. 1997;80:1087-1090.,单盲,双盲治疗,随机,苯磺酸氨氯地平 5 mg 10 mg,安慰剂,筛查/,安慰剂导入,剂量增加,QCA B-型超声,-3,0,6,12,基线,X,X,X,X,X,18,X,X,X,X,24,30,36,X,Pitt et al. Circulation. 2000: 102:1503-10,825名冠心病患者,PREVENT：研究假设,主要假设：络活喜治疗3年将减慢冠脉病变的进展(30的狭窄)，采用QCA测量平均管腔直径为评估手段；QCA(quantitative coronary angiography)次要假设：QCA评估36个月所有冠状动脉段平均最小直径变化超声测定的颈动脉IMT的变化包括预设主要心血管事件和操作在内的临床预后,PREVENT：预先设定的主要临床预后,所有原因引起的死亡主要血管事件致命/非致命MI或卒中因不稳定性心绞痛住院其他已确诊的非致命性血管事件CABGPTCA支架/冠状动脉旋切任何主要/确诊的血管事件/操作,PREVENT：主要QCA 终点* 平均最小管腔直径的变化,络活喜治疗组与安慰剂组相比，主要QCA终点均无显著差异,Pitt et al. Circulation. 2000: 102:1503-10,络活喜显著延缓颈动脉粥样硬化进展,安慰剂, 0.033, 0.013,Pitt et al. Circulation. 2000: 102:1503-10,络活喜,P=0.007,内膜中层厚度变化(mm),PREVENT: 因不稳定心绞痛住院及主要血管操作,随访月数,所有血管重建术,安慰剂,氨氯地平,43%,P=0.001,30.0,25.0,20.0,15.0,10.0,5.0,0.0,0,6,12,18,24,30,36,累计事件/操作发生率 (%),随访月数,记录的不稳定心绞痛/充血性心力衰竭,安慰剂,氨氯地平,35%,P=0.01,30.0,25.0,20.0,15.0,10.0,5.0,0.0,0,6,12,18,24,30,36,Pitt et al. Circulation. 2000: 102:1503-10,PREVENT：所有主要事件及操作的发生率,Pitt et al. Circulation. 2000: 102:1503-10,PREVENT的主要结论,与安慰剂组相比，络活喜：显著延缓颈动脉粥样硬化的进展用QCA测定的冠脉平均最小管腔直径变化在络活喜组和安慰剂组无差异心血管事件显著减少(因心绞痛住院，不需要血管重建术及所有主要临床事件与操作的总和),Pitt et al. Circulation. 2000: 102:1503-10,PREVENT引发的问题,冠脉管腔直径(QCA终点)无明显变化,颈动脉IMT明显降低,主要心血管事件及操作显著降低,络活喜,QCA的局限性？,不同血管床作用不一致？,络活喜对冠脉血管作用？ 对临床心血管事件的作用？,从PREVENT,到CAMELOT / NORMALISE,络活喜循证证据充分，高度一致,CAMELOT/NORMALISE研究介绍,CAMELOT/NORMALISE研究,Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.,Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (氨氯地平与依那普利限制血栓发生的比较研究)结果发表在JAMA JAMA. 2004;292:2217-2226目的：血压控制到正常水平的稳定性CAD患者，观察常规治疗基础上加用长效CCB氨氯地平或ACEI依那普利对心血管事件和动脉粥样斑块进展的影响,CAMELOT/NORMALISE研究,CAMELOT/NORMALISE研究方案,PTCA=经皮冠状动脉腔内成形术.Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.,前瞻、随机、双盲、多中心研究,主要终点: 因冠心病死亡，心脏骤停行复苏术，非致死性心肌梗死，脑卒中，短暂脑缺血发作，冠状动脉旁路移植术（CABG），血运重建术，因不稳定心绞痛住院，需住院治疗的充血性心力衰竭,络活喜 5-10 mg,依那普利 10-20 mg,安慰剂,QCA / IVUS,24 个月,100 个研究中心,1991例患者,临床事件 (发病率和死亡率)/斑块进展,IVUS(N=274),30-79岁PTCA或血管造影证实CAD患者血压控制到正常,NORMALISE,应用血管内超声(IVUS)对冠状动脉斑块进行评估的研究NOrvasc for Regression of Manifest Atherosclerotic Lesions by Intravascular Sonographic Evaluation Trial,NORMALISE 试验设计,QCA,IVUS,应用血管内超声(IVUS)对冠状动脉斑块进行评估的研究,男/女性, 年龄 30-79 岁, 经冠脉血管造影或经皮冠脉介入筛选的患者，符合以下标准:血管造影证实CAD血压正常或已得到控制的血压 (DBP 100 mmHg)IVUS 入选标准,安慰剂导入(2-6 wk)清洗:CCBsACEIsARBs,安慰剂,符合CAMELOT 患者,2 年,(n=274),氨氯地平 5-10 mg,斑块进展/逆转,依那普利 10-20 mg,QCA,IVUS,QCA与IVUS,Images supplied by Steven E. Nissen, MD, Cleveland Clinic.,定量血管造影QCA的局限,3.1 mm,3.1 mm,IVUS 测量总斑块体积确定粥样硬化负荷,试验终点,CAMELOT 首次出现主要心血管复合事件:心血管死亡心绞痛/心衰/外周血管病操作住院非致死性心肌梗死卒中 (致死 / 非致死) 或 短暂脑缺血发作NORMALISE 动脉粥样硬化斑块体积变化百分比,主要终点,心脏复苏PVD (新诊断)冠脉重建术,次要终点,主要终点的各独立事件基线时已经植入支架的血管需血管重建全因死亡,C/N 研究设计的3大特点,不仅有安慰剂对照，而且有阳性药物(ACEI)对照，结果更具有临床意义第一次用 IVUS方法观察抗高血压药物对动脉粥样硬化的作用第一次观察CCB对血压正常、且已经接受强化治疗的冠心病患者的疗效,C/N研究入选人群的3大特征,血压正常或控制到正常水平的冠心病患者(BP平均为129/78mmHg) 基线血脂水平达到ATP-III标准充分应用了冠心病现代治疗的有效药物(阿司匹林Beta阻滞剂他汀),CAMELOT：血压结果,Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.,时间(月),络活喜,依那普利,安慰剂,收缩压 (mm Hg),132,130,128,126,124,122,120,舒张压 (mm Hg),80,78,76,74,72,0,1,2,6,9,12,15,18,21,24,总体血压下降均值络活喜组 - 4.8 / 2.5 mm Hg 依那普利组 - 4.9 / 2.4 mm Hg安慰剂组 + 0.7 / 0.6 mm Hg,络活喜组和依那普利组与安慰剂组比较，血压下降统计学差异显著(P0.001)络活喜组与依那普利组比较，无显著性统计学差异,CAMELOT：主要复合终点,*心血管死亡,非致死性心肌梗死,心脏骤停行复苏术,冠状动脉血运重建术, 因心绞痛住院,因充血性心力衰竭住院,致死性/非致死性脑卒中或短暂脑缺血发作,任何新发外周血管疾病.,各时期存在危险性的人数安慰剂 655588 558525488依那普利673608572553529络活喜663623599574535,累积不良事件比率,月,安慰剂,依那普利,络活喜,31%,19%,15%,P=0.16,P=0.10,P=0.003,Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.,CAMELOT研究的获益成份,Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.,2年事件的发生率(),主要心血管不良事件,冠状动脉血运重建,因心绞痛住院,基线植入支架后血运重建,27%,42%,51%,P=0.003,P=0.03,P=0.002,P=0.002,31%,NORMALISE 研究:络活喜延缓动脉粥样硬化斑块进展(IVUS),Adapted from Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.,安慰剂(n=49),依那普利(n=40),络活喜(n=47),P 均值的患者N=136,0,0.4,0.8,1.2,1.6,2.0,2.4,安慰剂(n=95),依那普利(n=88),络活喜 (n=91),粥样斑块体积百分比的改变 (%),P=0.001,P=0.08,P=0.31,0.5%,0.8%,1.3%,2.3%,0.2%,0.8%,C/N研究的意义,稳定性冠心病患者在已经接受现代充分治疗的基础上，加用络活喜治疗能进一步显著减少心血管事件首次采用冠状动脉血管内超声(IVUS)直观证实降压药物减缓动脉粥样硬化的进展证实了PREVENT的结果，络活喜对不同血管床有明确的一致的抗动脉粥样硬化作用,PREVENT和CAMELOT/NORMALISE研究对医生观念的影响,再次证明了并且提升了长效CCB在冠心病治疗中的地位，也是第一次证明了长效CCB对于冠状动脉粥样硬化的延缓作用冠心病患者的血压，即使控制在正常血压以下，仍然能够进一步获益,PREVENT和CAMELOT/NORVASE研究对络活喜品牌的意义,络活喜不仅对颈动脉IMT有延缓作用,而且对冠状动脉的动脉粥样硬化有延缓作用，是唯一一个颈动脉和冠状动脉结果高度一致的降压药物络活喜对于已经接受现代充分治疗的冠心病病人，无论血压高低，心血管获益仍然明显络活喜安全有效降压、抗心绞痛、抗动脉粥样硬化，减少心绞痛住院和血运重建风险，是高血压伴冠心病(稳定性心绞痛)患者更加理想的药物,特殊人群,优先选择二氢吡啶类CCB的临床情况,下列情况，二氢吡啶类CCB是更理想的降压选择单纯性收缩期高血压(老年患者)心绞痛左室肥厚颈动脉/冠状动脉粥样硬化妊娠黑人高血压,黄色为新增,络活喜: 循证经典,久经考验,VALUE研究:络活喜利尿剂,欧洲最大的高血压研究ASCOT研究:络活喜ACEI,世界最大的高血压研究ALLHAT研究:络活喜B阻滞剂/其他药物,络活喜众多大型循证研究奠定了CCB基础用药的地位,“美国迄今关于高血压和高胆固醇血症最大、最重要的临床试验”,ALLHAT：抗高血压和降脂治疗预防心血管不良事件的试验,Davis R,et al，Am J Hypertens 1996;9:342-360,比较高血压患者服用CCB(氨氯地平)、ACEI(赖诺普利)或-阻滞剂(多沙唑嗪)等新的药物作为一线治疗与传统的利尿剂氯噻酮治疗减少致死性和非致死性冠心病发病率的差异在抗高血压治疗的基础上，比较在中度高脂血症患者服用他汀类降脂药(普伐他汀)和降低胆固醇饮食联合治疗与对照组单纯应用饮食治疗对降低总死亡率的差异,ALLHAT：试验目的,Davis R,et al，Am J Hypertens 1996;9:342-360,年龄55岁收缩压或舒张压升高伴有一个以上的其他心脏危险因素(如动脉粥样硬化或2型糖尿病)LDL：120-189mg/dl已知有CHD患者，LDL：100-129mg/dl甘油三酯：350mg/dl,ALLHAT：入选标准,Davis R,et al，Am J Hypertens 1996;9:342-360,抗高血压试验(4组) 氯噻酮 氨氯地平 赖诺普利 多沙唑嗪 总计降低胆固醇普伐他汀 3655 2115 2115 2115 10000一般治疗 3655 2115 2115 2115 10000无高脂血症 7310 4230 4230 4230 20000总计 14,620 8460 8460 8460 40000,ALLHAT试验预计的样本量,Davis R,et al，Am J Hypertens 1996;9:342-360,主要终点：致死性CAD和非致死性MI的总和次要终点：全因死亡总的CHD卒中各种心血管疾病LVH肾脏疾病与健康相关的生活质量主要医疗保健花费,试验终点,Davis R,et al，Am J Hypertens 1996;9:342-360,ALLHAT提出了极其重要的问题：是否新的抗高血压药物在减少高危患者冠心病发生危险性方面较老的利尿剂更有效新颖的临床试验设计患者样本量大，足以清楚地解释重要的临床问题,ALLHAT与其它大规模抗高血压临床试验有什么区别？,Davis R,et al，Am J Hypertens 1996;9:342-360,试验设计时，没有大型对照试验比较新型降压药物( ACEI、CCB、-阻滞剂)与传统治疗药物(利尿剂、-阻滞剂)的益处。1995年关于CCB安全性的争论AMI ？肿瘤，消化道出血 ？对糖尿病、肾脏患者的不利作用？,设计ALLHAT研究的背景,Davis R,et al，Am J Hypertens 1996;9:342-360,ALLHAT试验设计,42,418名高危高血压患者,随机,络活喜氯噻酮多沙唑嗪赖诺普利,适合降脂治疗,不适合降脂治疗,普伐他汀,常规治疗(Usual Care),随访： 发生冠心病，死亡，或研究结束,X,随机,Davis R,et al，Am J Hypertens 1996;9:342-360,ALLHAT：降压治疗,筛查和随机,ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.,Step 3 未达目标血压，加用肼苯哒嗪25-100 mg bid,Step 2 未达目标血压，加用下列1种药物：利血平 (0.05-0.2 mg/d)可乐定(0.1-0.3 mg bid)阿替洛尔(25-100 mg/d),Step 1 每月增加剂量目标血压70岁)47%女性36%黑人36%伴有糖尿病51%已知心血管疾病25%伴有CHD,ALLHAT 广泛的患者群,Grimm RH Jr, Margolis KL, Papademetriou V, et al, for the ALLHAT Collaborative Research Group. Baseline characteristics of participants in the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Hypertension. 2001; 37: 19-27.,ALLHAT 结 果,血 压心血管终点安全性终点代谢影响,The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative research Group. JAMA, 2002; 288: 2981-2997.,络活喜出色的血压控制,The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative research Group. JAMA, 2002; 288: 2981-2997.,ALLHAT 结 果,血 压心血管终点安全性终点代谢影响,The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative research Group. JAMA, 2002; 288: 2981-2997.,主要终点： CHD死亡和非致死性心肌梗死 3个治疗组无显著差异,ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.,相对危险 (95% CI),氯噻酮更好,络活喜 0.98 (0.90-1.07),0.7,1.3,赖诺普利 0.99 (0.91-1.08),络活喜 更好赖诺普利更好,1,络活喜与利尿剂组在心血管次要终点上均无差异；而赖诺普利与利尿剂组相比，脑卒中增加15%，心血管疾病总和增加10%,The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative research Group. JAMA, 2002; 288: 2981-2997.,1. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative research Group. JAMA, 2002; 288: 2981-2997.,2. An Expert Interview With Frans H. Leenen, MD, PhD. Medscape Cardiology 7(1), 2003.,ALLHAT 结 果,血 压心血管终点安全性终点代谢影响,The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative research Group. JAMA, 2002; 288: 2981-2997.,络活喜不增加癌症、消化道出血和终末期肾病,ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.,0.5,1,1.5,1.01 (0.92-1.11),相对危险 (95% CI),络活喜更好,赖诺普利更好,癌症,消化道出血(住院),0.92 (0.82-1.03),1.11 (0.99-1.24),1.02 (0.93-1.12),氯噻酮更好,络活喜,络活喜,赖诺普利,赖诺普利,1.12 (0.89-1.40),1.11 (0.88-1.38),络活喜,赖诺普利,终末期肾病,ALLHAT 结 果,血 压心血管终点安全性终点代谢影响,The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative research Group. JAMA, 2002; 288: 2981-2997.,络活喜对代谢无不良影响,在第5年，氯噻酮组有8%的患者需补钾，而络活喜 组和赖诺普利组分别为4%和2%基线时非糖尿病患者在第4年发生糖尿病的比率在氯噻酮、络活喜 和赖诺普利组分别为11.6%，9.8%和8.1%治疗第4年络活喜 组胆固醇水平显著低于氯噻酮组,The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative research Group. JAMA, 2002; 288: 2981-2997.,总 结,以利尿剂、ACEI和CCB为初始的治疗在事先设定的主要终点(致死性CHD或非致死性MI)上，各治疗组没有差异在脑卒中终点上，络活喜组显著优于ACEI，在心衰终点上不如利尿剂及ACEI在安全性方面，长效CCB(络活喜)的安全性得到了充分的验证,ALLHAT试验对于医生观念的影响,证明了有效的血压控制是心、脑血管事件降低的根本ACEI没有显示出额外的心血管保护作用CCB在卒中终点优于ACEI，相对利尿剂也有一定优势肯定了利尿剂在高血压治疗中的一线用药的地位,ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.,ALLHAT试验对于络活喜品牌的意义,络活喜 的安全性得到了最可靠的证实(不增加肿瘤、消化道出血和终末期肾病的风险)络活喜 在广泛的患者群(老年人，不同种族，糖尿病患者、包括一级预防和二级预防)降低所有主要和次要终点的结果一致在降低脑卒中方面，络活喜具有独特的优势,ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.,2006年循证解读之ALLHAT亚组分析,CCB氨氯地平 vs. ACEI赖诺普利,Frans H.H. Leenen et al. Hypertension. 2006;48:374-384.,ALLHAT亚组分析：氨氯地平 vs. ACEI,研究进程,1994年,2002年,2006年,研究开始,发表结果(JAMA)氨氯地平 vs. 氯噻酮赖诺普利 vs. 氯噻酮,发表结果(Hypertension)氨氯地平 vs.赖诺普利,Frans H.H. Leenen et al. Hypertension. 2006;48:374-384.,HYPERTENSION2006年9月最新发表ALLHAT亚组分析将氨氯地平与ACEI直接对比,ALLHAT亚组分析：氨氯地平 vs. ACEI,患者随机接受氨氯地平n=9048赖诺普利n=9054主要终点：致死性冠心病和非致死性心肌梗死次要终点全因死亡卒中心血管疾病联合终点终末期肾病癌症消化道出血,Frans H.H. Leenen et al. Hypertension. 2006;48:374-384.,ALLHAT亚组： 氨氯地平优于赖诺普利,RR (95% CI),Favours Lisinopril,Favours Amlodipine,1.01 (0.91,1.11),CHD,1.05 (0.97,1.13),全因死亡,1.04 (0.97,1.12),联合CHD,脑卒中,联合CVD,ESRD,癌症,需要住院的GI出血,心衰,心绞痛,冠脉血运重建,外周动脉疾病,0.5,1.0,2.0,1.23 (1.08,1.41),1.06 (1.00,1.12),0.99 (0.77,1.26),1.01 (0.91,1.12),1.20 (1.06,1.37),0.87 (0.78,0.96),1.09 (1.00,1.19),1.00 (0.91,1.11),1.19 (1.01,1.40),P=0.045,P=0.047,P=0.003,Frans H.H. Leenen et al. Hypertension. 2006;48:374-384.,P 0.001,P=0.004,P= 0.036,ALLHAT亚组分析：脑卒中,6.3,5.4,4,4.5,5,5.5,6,6.5,赖诺普利,氨氯地平,危险降低23%,P=0.003,Frans H.H. Leenen et al. Hypertension. 2006;48:374-384.,氨氯地平降低卒中危险，显著优于ACEI,6年中每1000例患者卒中发生率,循证历程证实:氨氯地平显著减少心脑血管事件,ALLHAT研究长期随访结论：,在减少卒中、多种心血管疾病(外周动脉疾病、需住院治疗的心绞痛等)、消化道出血、血管性水肿等方面，络活喜显著优于赖诺普利,氨氯地平更好的血压控制是取得上述优势的 重要因素 FRANS H. H. LEENEN 教授,Frans H.H. Leenen et al. Hypertension. 2006;48:374-384.,缬沙坦降压治疗对高血压患者心血管事件的长期评估试验Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) Trial of Cardiovascular (CV) Events in Hypertension,VALUE: 终点的设计理由,脑卒中的危险因素似乎主要是血压，而冠心病等其它心脏事件的危险因素中有可能包括血管紧张素II因此，将复合(致死及严重的非致死)心脏事件定为主要终点，而脑卒中被列为次要终点,VALUE: 主要假设,对于心血管高危的高血压患者，在相同的血压控制水平，缬沙坦比络活喜在减少心脏事件发病率和死亡率方面更有效,Mann J, Julius S. Blood Press. 1998;7:176183.,VALUE: 主要终点,心脏事件发病及死亡心源性猝死致死及非致死性心梗 尸检发现近期急性心梗证据溶栓急救手术、为防止MI而进行的PTCA/CABGPTCA或CABG术中或术后死亡新发或慢性充血性心力衰竭需住院治疗 心衰死亡,Mann J, Julius S. Blood Press. 1998;7:176183.,VALUE: 次要终点,次要终点:致死或非致死性心梗致死或非致死性脑卒中致死或非致死性心力衰竭全因死亡新发糖尿病,Mann J, Julius S. Blood Press. 1998;7:176183.,VALUE: 试验设计,月 0.5 0 1 2 3 4 6 *72,A 10 mg +HCTZ 25 mg,A 5 mg,A 10 mg +HCTZ 12.5 mg,A 10 mg,V 80 mg,V 160 mg,V 160 mg +HCTZ 12.5 mg,V 160 mg +HCTZ 25 mg,以络活喜为基础的治疗方案,V 160 mg +HCTZ 25 mg + 自由联用,A 10 mg +HCTZ 25 mg + 自由联用,以缬沙坦为基础的治疗方案,筛选,随机分组,治疗调整期结束,从既往的治疗方案转换(92%),*第672月患者每6月随访一次,根据患者的情况递增剂量，直至达到目标血压140/90 mmHg,Mann J, Julius S. Blood Press. 1998;7:176183.,VALUE: 入选患者,治疗或未治疗的高血压患者未治疗高血压患者的入选标准:收缩压160210 mmHg，舒张压 95105 mmHg年龄50岁的男性或女性心脏事件高危险(45%CHD，19%STROKE)一项或更多的定义危险因素或疾病,Mann J, Julius S. Blood Press. 1998;7:176183.,The Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation,31个国家、942个试验中心、15,313名患者随机分组 、平均随访 4.2 年,Julius S et al. Lancet. June 2004;363:2022-31.,VALUE: 血压控制结果,VALUE: 血压自基线值的改变,缬沙坦,络活喜,SBPDBP,20,15,10,5,0,mmHg,Julius S et al. Lancet. June 2004;363:2022-31.,VALUE: 试验结束时血压控制情况,56%,DBP(90 mmHg),88%,58%,SBP(140 mmHg),缬沙坦为基础的治疗方案,Both SBP(140 mmHg) and DBP(90 mmHg),62%,92%,64%,络活喜为基础的治疗方案,Julius S et al. Lancet. June 2004;363:2022-31.,VALUE: 收缩压,缬沙坦 (N= 7649),络活喜 (N = 7596),135,140,145,150,155,SBP(mmHg),月,(或终末随访),Sitting SBP by Time and Treatment Group,Baseline,1,24,48,2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,0,1.0,2.0,3.0,4.0,1,24,48,差值(mmHg),2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,月,5.0,缬沙坦与络活喜SBP的差异,1.0,(或终末随访),Julius S et al. Lancet. June 2004;363:2022-31.,VALUE: 舒张压,缬沙坦 (N= 7649),络活喜 (N = 7596),DBP(mmHg),Sitting DBP by Time and Treatment Group,差值(mmHg),Baseline,1,24,48,2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,75,85,80,90,0,1.0,2.0,1,24,48,2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,3.0,缬沙坦与络活喜SBP的差异,1.0,4.0,5.0,月,(或终末随访),月,(或终末随访),Julius S et al. Lancet. June 2004;363:2022-31.,VALUE: 主要终点,VALUE: 主要终点月,0 6121824303642 48 54 60 66,首次出现事件的患者比例t (%),缬沙坦为基础的治疗方案,络活喜为基础的治疗方案,HR = 1.03; 95% CI = 0.941.14; P = 0.49,暴露患者数,缬沙坦,络活喜,7596,7649,7469,7459,7424,7407,7267,7250,7117,7085,6772,6732,6955,6906,6576,6536,5959,5911,3725,3765,1474,1474,6391,6349,Julius S et al. Lancet. June 2004;363:2022-31.,VALUE: 次要终点,VALUE: 致死及非致死性脑卒中,暴露患者数,缬沙坦,络活喜,7596,7649,7499,7494,7455,7448,7334,7312,7195,7170,6918,6877,7055,7022,6744,6692,6163,6093,3846,3859,1532,1516,6587,6515,6543210,月,0612182430364248546066,首次出现事件的患者比例t (%),缬沙坦为基础的治疗方案,络活喜为基础的治疗方案,HR = 1.15; 95% CI = 0.981.35; P = 0.08,Julius S et al. Lancet. June 2004;363:2022-31.,月,暴露患者数,缬沙坦,络活喜,7596,7649,7497,7499,7458,7458,7332,7319,7205,7177,6905,6853,7065,7016,6727,6680,6141,6078,3840,3864,1532,1520,6562,6504,首次出现事件的患者比例t (%),76543210,0612182430364248546066,缬沙坦为基础的治疗方案,络活喜为基础的治疗方案,HR = 1.19; 95% CI = 1.02-1.38; P = 0.02,Julius S et al. Lancet. June 2004;363:2022-31