《中国慢性肝病》PPT课件.ppt

中国慢性肝病现状与对策 要点 慢性肝病的临床流行病学肝病领域研究成果护肝对症治疗药物的选择 要点 慢性肝病的临床流行病学肝病领域研究成果护肝对症治疗药物的选择 PrevalenceofChronicLiverDisordersintheUnitedStates 预计世界上有170万人口感染HCV 全球每年新增3 4万HCV感染人口 WorldHealthOrganization2008 Availableat http www who int ith es index html AccessedOctober28 2009 中心城区 东城区远郊县 通州区 脂肪肝患病率 39 5 8 2 31 3 按照北京市常住居民年龄 性别构成情况计算的标化患病率 按照性别 年龄分层后的脂肪肝患病率 NAFLD预测因子的ROC曲线 AUC0 8030 6410 6600 7510 6890 6850 752 IntegrationParamete WHR 6 758 舒张压 0 051 FGB 0 084 TG 0 279 HDL 1 036 LDL 0 431 各预测指标的最佳CUTOFF值及诊断效率评价 Note 1 Thevaluesinparenthesesrepresentthe95 confidenceintervals 2 IntegrationParamete WHR 6 758 舒张压 0 051 FGB 0 084 TG 0 279 HDL 1 036 LDL 0 431 要点 慢性肝病的临床流行病学肝病领域研究成果护肝对症治疗药物的选择 一个故事 对比疗效的大规模丙肝临床试验已完成并发表数据 IDEAL研究 N 3070 118sites 头对头比较按体重个体化给药的PEGIFN 2b与固定剂量给药的PEGIFN 2a加利巴韦林治疗初治基因1型丙肝NEnglJMed2009 361 580 93 PegIFNalfa 2b治疗慢性丙型肝炎疗效与IL28B的关系研究 Nature 2009 461 798 801 不同地域上人种群IL28B等位基因分布情况 IDEAL研究中IL28B基因多态性研究 IL28B在人类19号染色体 编码干扰素lambda 3 而干扰素lambda 3参与控制HCV的天然免疫第19号染色体 IL28B基因上游3kb的一个基因位点 rs12979860 与所有种族的SVR强烈相关 P 1 37x10 28 该基因位点有三种多态性 CC CT TT Nature 2009 464 405 408 IDEAL研究中基因多态性研究 CC基因型患者SVR更高 高加索裔美国人 非洲裔美国人 西班牙裔 所有患者 Nature 2009 464 405 408 IDEAL研究中基因多态性研究 基因多态性部分解释种族差异 高加索裔美国人 非洲裔美国人 东亚人 西班牙裔 Nature 2009 464 405 408 SuppiahV etal NatGenetics 2009 41 1100 1104 ThomasDL etal Nature 2009 461 798 802 TanakaY etal NatGenetics 2009 41 1105 1109 IL 28B 多个独立报道和数据确认 OR 95 可信区间 P值 CC基因型vs 非CC基因型 5 2 4 1 6 7 0 001 病毒载量600 000IU mL 3 1 2 3 4 1 0 001 高加索人vs 亚洲人种 2 8 2 0 4 0 0 001 西班牙人种vs 亚洲人种 2 1 1 3 3 6 0 004 METAVIRF012 2 6 1 8 4 0 0 001 快速血糖 5 6mmol L 1 7 1 3 2 2 0 000 逻辑回归 回顾性分析变量 rs12979860 2 level 种族 4 level 年龄 40 性别 BMI 30 病毒载量 600 000 ALT ULN 快速血糖 5 6 肝脂肪变性 0 肝纤维化 METAVIRF34 RBV 13mg kg d ThompsonA etal AASLD2009 IL 28B预测应答 与其它基线因素相比 病毒 Tru Gene HIV1 CervistaHPV16 18 乳腺癌预后 Mammoprint Oncotype Dx 格列卫 BCR Abl 赫赛汀 HER 2 neu 免疫抑制治疗 Allomap 华法林 CYP299 VCORC1 伊替立康 UGT1A1 药物代谢 AmplichipCYP2D6 2C19 FDA批准 基因组检测已得到应用 药物基因组学研究 组学技术 应答者 不良反应 无应答者 有依据的为患者选择不同的治疗方案 慢乙肝临床实践指南的发展 1 APASLworkingparty JGastroenterolHepatol2000 15 825 841 2 LokAS15 APASL2012Guidelines 抗HBV药物及相关重要研究的时间 1992 IFN被批准CHB治疗1 1998 LVD2 REVEAL揭示病毒载量与肝硬化 肝细胞性肝癌的关系7 8 核准上市的首年1 ZoulimF etal JHepatol2008 48 Suppl 1 S2 S19 2 GSK Zeffix lamivudine EUSPC Feb2007 3 Gilead Hepsera adefovir EUSPC 2008 4 LiawYF etal NEnglJMed2004 351 1521 1531 5Roche Pegasys pegylatedinterferonalfa 2a EUSPC Jun2007 6 BMS Baraclude entecavir SPC Jan2008 7 ChenCJ etal JAMA2006 295 65 73 8 IloejeU etal Gastroenterology2006 130 678 686 9 Novartis Sebivo telbivudine EUSPC Feb2007 10 Gilead Viread tenofovir EUSPC Feb2007 2003 2005 2007 2008 PegIFN5 ADV3 ETV6 LdT9 TDF10 2004 2006 Liaw etal 抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4 药物性肝损伤 druginducedliverinjury DILI 由药物或其代谢产物引起的肝脏损害病程一般在3个月以内胆汁淤积型肝损伤病程较长 可超过一年目前国际共识意见统一术语 肝损伤 liverinjury HEPATOLOGY Vol 52 No 2 2010 药物 细胞应激 线粒体MPT开放 通过激活Bax JNK Bim 药物诱导特异性免疫反应激活TNFa FAS FASL 死亡受体CaspaseB 导致MPT开放 线粒体直接损伤 Mitochondrialpermeabilitytransition MPT 王晓辉 cPLA2 炎性反应中信号转导的 重量级 分子 ChinCritCareMed June2004 Vo1 16 No DiethardR etc IncreasedSerumPhospholipaseA2ActivityAfterNon Heart BeatingDonorLiverTransplantationandAssociationWithIschemia ReperfusionInjury JournalofSurgicalResearch151 125 131 2009 磷脂酶A2在细胞坏死 炎症反应中的信号转导 药物警戒定律 Hy LawFordruginducedhepatotoxicity药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的肝脏损伤血清生化指标表现为用药后ALT 3倍 TBIL 2倍ALP正常死亡率是5 50 药物警戒定律 美国FDA照此定律监测判定药物肝毒性 HymanZimmerman1917 1999 CurrentDrugMetabolism 2009 Vol 10 No 9 HEPATOLOGY Vol 52 No 2 2010 要点 慢性肝病的临床流行病学肝病领域研究成果护肝对症治疗药物的选择 病因治疗 消除各种致肝损伤的原因对症治疗 降酶 退黄 消除其他症状保护肝功能 保护肝细胞 消除炎症损害替代肝功能 促进肝细胞生长 协助解毒功能的药物人工肝替代疗法综合治疗 上述疗法 营养支持肝脏移植 原位肝移植 活体肝移植 慢性肝病的基本治疗策略 药物性肝损伤的处理原则 立即停用可疑药物积极予以抗炎 保肝 解毒药物积极治疗原有基础肝病 抗病毒 适时 规范地应用糖皮质激素择机进行人工肝支持治疗 肝移植对症治疗 常见保肝药物 如何选择 IkegamiT HepatolRes 2008Jan9 38 2 123 31 郑培良 中国临床医生 2001年第29卷第4期 腺苷蛋氨酸 回顾性研究一项回顾性 多中心研究评估病毒性肝炎所致肝内胆汁淤积的中国患者中腺苷蛋氨酸注射液的疗效 数据库锁定 收回最后一批CRF 统计报告 2010 11 10 收回第一批CRF 前期准备 2009 11 26 研究计划进度及完成情况 2010 9 8 2010 11 2 2009 10 受试者来源及入组原则 16家研究中心共筛选1280例患者 随机905例 其中834例进入安全性分析集 763例进入