碳水化合物聚合物：将药物递送至结肠的应用和最新进展
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【中文 2230 字】碳水化合物聚合物：将药物递送至结肠的应用和最新进展1 简介碳水化合物也被称为“碳水合物” 。它们包括具有方程式 CnH2nOn，其中n 是 Z3 的简单糖类，这表明碳原子以某种方式结合水，在现代医学和化学碳水化合物为基础的药物已经成为一个非常有前途的和令人激动的发展领域，研究显著增加。 评论认为这是解决碳水化合物药用的一般领域化学，这表明这些新的重要性与日俱增发展糖类药物设计，主要着重于在结肠释药新的合成途径及应用。单糖的碳水化合物聚合物被发现的丰富性和价低廉，因此吸引了很多关注的靶向药物的结肠使用，用于输送天然聚合物是基于这样的事实，厌氧细菌在结肠是能够认识到各种基材和降解它们与天然聚合物也吸引很多，因为其独特的品质，所以它们是稳定的在上 GIT 内的胃环境中，从而优选用于结肠靶向递送。基于一个单一的多糖在结肠特异性递送系统不能有效地允许靶向释放。 pH 值和运输时间可以取决于个体和具体的疾病变换状态。药物释放可能是过早甚至不存在情况下。然而以组合化学改性的形式使多糖消除与相关联的缺点。2 结肠释药药物输送到大肠的目的是为了保护药物不在胃和小肠中降解，从而释放最大，药物负载到结肠区。结肠释药的好处包括较低的剂量，减少副作用。结肠疾病，如溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，结肠直肠癌，便秘，痉挛性结肠及肠易激综合征的可能通过交付药物可以有效治疗局部结肠。该结肠药物传递包括用pH 敏感的聚合物系统肠溶包衣，那些基于腔压力的增加。如果大多首选结肠癌口服途径输送，但直肠途径也可使用这些剂型，例如栓剂和灌肠。3 碳水化合物聚合物碳水化合物聚合物已经被认为一个高度重视医药产业和研究开发药物递送，因为它们容易获得，具有成本效益，并且可以进行修改。它们的改性表格/与其它聚合物的组合。像碳水化合物聚合物瓜尔豆胶，果胶，脱乙酰壳多糖等，可以是适合交联的交联剂。该交联聚合物控制释放，药物在一个可取的方式（图1）。不同碳水化合物聚合物以及它们的来源，结构单元在表 1 中描述。3.1 瓜尔豆胶瓜尔胶的高分子量提供了在冷水中的高粘性溶液。瓜尔胶可溶于冷水，迅速产生粘性假塑性的解决方案，虽然剪切稀化通常比其他亲水胶体具有较大的低剪切粘度。瓜尔胶的胶凝延缓的释放药物，它是易于降解的结肠区域。修改后的产品具有更好的肿胀和酶降解性能。瓜尔胶是用戊二醛反应 酸性条件下，获得不同的产品而增加下交联密度为防止过早药物释放，瓜尔豆胶，低膨胀指数是通过用三偏磷酸三钠，戊二醛，这是它的交联生产能够递送药物的结肠良好的制造工艺（GMP）已经开发用于制造 DAVANAT ，从瓜尔尔豆或瓜耳胶的改性半乳甘露聚糖。3.2 果胶果胶的最可取的性质是它是胃抗性和降解由结肠细菌。果胶含有不同度甲酯取代，这取决于工厂原材料和设备。果胶的溶解度可以减小通过形成其钙盐，钙梳状。果胶的溶解性和凝胶化也受到甲基基团影响。高甲氧基果胶需要较少可溶性固体，pH 值为约 3 至形成凝胶。而低甲氧基果胶需要的钙的受控量的存在离子凝胶化既不需要凝胶化，也不糖酸。当酯化程度是小于 50%，果胶与钙盐或多价阳离子，其中交联反应而形成硬质凝胶聚合物主链中的半乳糖醛酸。果胶酸钙由果胶分子的羧酸基团与钙离子之间的离子键形成得到。3.3 壳聚糖乙酰化程度是显著影响壳聚糖的物理化学性质如溶解性指定，反应性，生物降解性和细胞应答。他们大多是可溶的酸，水溶性的衍生物（如羧化衍生物），也可以得到。壳聚糖是商业化生产通过 chitinin 的脱乙酰。它是亲水性的，阳离子型和结晶性聚合物，演示膜形成能力和凝胶化特性。脱乙酰壳多糖通过粘膜粘附，延长停留时间，在胃肠道的能力，其以增强吸收能力，通透性增加已经全部主要因素促进其广泛评价为口服的组成部分剂型。尽管优秀的科学进步是壳聚糖在药物递送系统中的应用程序所做的，没有壳聚糖基药物输送系统已经启动的市场呢。然而，由于临床试验正在进行用于广泛的药物制剂中，基于壳聚糖的产品能范围可以预见，在不久的将来，它已经被提出，壳聚糖可能是药物在 21 世纪的输送载体。3.4 葡聚糖葡聚糖是水溶性的，其活性羟基化学品通过简单地官能化发生生物降解，从而对多糖自然酶解，葡聚糖-1 ,6-葡萄糖苷酶在肝，脾，肺，脑和发现由细菌在结肠形成葡聚糖酶。葡聚糖抵抗蛋白质，缺乏非特异性细胞结合，其中有增加了其作为生物材料的使用。对于葡聚糖的化学改性和成本相对较低，可用增加葡聚糖的利用领域中的多糖聚合物缀合物的生物材料）。一种新型的 pH 敏感和可生物降解复合水凝胶，基于葡聚糖的甲基丙烯酸酯化和琥珀酸衍生物，名为地塞米松-MA- SA 和甲基丙烯酸酯化和琥珀酸衍生物 ， -聚（N- 2 -羟乙基）-DL- 天冬酰胺(PHEA)，命名 PHM- SA。我们的目标是获得一个结肠特异性药物输送系统中，利用两个 pH 敏感的性质和结肠特异性降解。水凝胶的制备用多糖和聚氨基酸之间的合适比例。它的特点是对于胃肠道模拟条件下，化学和酶降解及其溶胀性能。体外药物释放研究，用 2-甲氧基雌二醇进行为模型药物，表明基于水凝胶能够在模拟肠液中释放出药物，特别是在葡聚糖酶和酯酶存在的时候。此外，该水凝胶的潜在粘膜粘附行为促进药物在作用部位释放的时间延长。3.5 海藻酸钠在胃介质中形成凝胶的多糖延缓药物从核心释放。钙离子是必要的在的，因为藻酸盐不凝胶，因为他们有刚性聚合物，该凝胶在钙离子存在下进行。藻酸盐凝胶化发生时，二价阳离子（通常为钙离子）与古洛糖醛酸残基块相互作用的离子，产生三维网络，它是形成通常是由一个“ 蛋盒” 模型来描述。它是钠离子和钙离子离子交换。海藻酸钠的膨胀和力学性能，通过离子交联与阳离子产生，依赖于离子性。ARTICLE IN PRESSG ModelCARP-6236; No. of Pages 18Carbohydrate Polymers xxx (2012) xxx xxxContents lists available at SciVerse ScienceDirectCarbohydrate Polymersjo u rn al hom epa ge: /locate/carbpolReviewCarbohydrate polymers: Applications and recent advances in deliveringdrugs to the colonRaj Kumar Shukla, Akanksha TiwariSchool of Pharmaceutical Sciences, Rajiv Gandhi Technological University, The State Technical University of Madhya Pradesh, Bhopal 462036, IndiaaArticleReceivedReceivedAcceptedAvailable online xxxKeywords:CarbohydrateColonChemicalControlledContents2. Colon specific delivery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 003. Carbohydrate polymers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 003.1. Polysaccharide modification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 003.1.1. Guar gum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 003.1.2. Pectin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00CAP,andethylphthalate;chromatography0144-8617/$doi:Please cite this article in press as: Shukla, R. K., & Tiwari, A. Carbohydrate polymers: Applications and recent advances in delivering drugs to thecolon. Carbohydrate Polymers (2012), doi:10.1016/j.carbpol.2011.12.0213.1.3. Chitosan. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 003.1.4. Dextran . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 003.1.5. Alginate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 004. Carbohydrate mixtures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 004.1. Cellulose derivatives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 004.1.1. Cellulose acetate phthalate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 004.1.2. HPMC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 004.1.3. HPMCP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 004.2. PectinHPMC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 004.3. HPMCNaCMC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 004.4. ChitosanHPMC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 004.5. Alginatechitosan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 004.6. Ethyl cellulosestarch combination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00Abbreviations: AcGGM, O-acetyl-galactoglucomannan; AELC-PAD, anion exchange liquid chromatography with pulsed amperometric detection; AG, arabinogalactan;cellulose acetate phthalate; CSA, chitosan acetate; Dex-MA-SA, methacrylated and succinic derivative of dextran; DMF, drug master file; EC, ethyl cellulose; FDA, FoodDrug Administration; GLARS, geometrically long absorption regulated system; GMP, good manufacturing process; GRAS, generally recognized as safe; HEC, hydroxycellulose; HEMA, 2-hydroxyethylmethacrylate; HPC, hydroxy propyl cellulose; HPMC, hydroxy propyl methyl cellulose; HPMCP, hydroxy propyl methyl celluloseMCC, micro crystalline cellulose; NaCS, sodium cellulose sulfate; NDA, new drug application; PC, pectin; PEC, polyelectrolyte complex; SEC-MALLS, size exclusionwith multi-angle laser light scattering; WGA, wheat germ agglutinin.Corresponding author. Tel.: +91 9725515969; fax: +91 265 2354897.E-mail address: shukla-raj (R.K. Shukla). see front matter 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.10.1016/j.carbpol.2011.12.021r t i c l e i n f ohistory:7 September 2011in revised form 4 December 201113 December 2011polymersspecific deliverymodificationsdeliverya b s t r a c tColon specific delivery gained increasing importance for the treatment colonic diseases, such as colorec-tal cancer, amebiasis, ulcerative colitis and Crohns disease. Different strategies are used for targetingdrugs to the colon include enzymatically degradable polymers, prodrug based approach, coating withtime or pH-dependent polymers, osmotically controlled and pressure-controlled drug delivery systems.Polysaccharides that are precisely activated by the physiological environment of the colon hold greatpromise, as they provide improved site specificity and meet the desired therapeutic needs. The colonspecific delivery systems based on a single polysaccharide do not efficiently permit targeted release. ThepH and transit time can vary depending on the individual and the particular disease state. The conven-tional approaches give rise to premature drug release. The combination/chemically modified forms ofpolysaccharides eliminated the drawbacks associated with the use of single polysaccharide. This reviewfocus on approaches to emerging discipline, revisits the existing technologies and future development. 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.1. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00ARTICLE IN PRESSG ModelCARP-6236; No. of Pages 182 R.K. Shukla, A. Tiwari / Carbohydrate Polymers xxx (2012) xxx xxx4.7. Ethyl cellulosecarbopol combination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 004.8. Pectinchitosan. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 004.9. Amidated pectinchitosanenteric polymers. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 004.10. Guar gumchitosan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 004.11. Guar gumalginate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 004.12. Chitosanalginate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 004.13. Dextranchitosan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1.simpleindicatingIndevelopmentasreviewschemistry.developmentsnovel(dancetargetingtargetedthethemlotincolon-targetedcharidetransitdiseaseinpolysaccharidesuseonturally/chemicallyonof(2.degradation5. CarbohydrateEudragit mixtures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5.1. Guar gumEudragit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.2. PectinEudragit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.3. CAPEudragit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5.4. ChitosanEudragit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6. Prodrugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7. Industrial patents and marketed preparations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7.1. COLAL-PREDtechnology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7.2. ENCODE-PhloralTM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7.3. Clipper. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.4. GLARS (geometrically long absorption regulated system). . . 7.5. Chrono Cap . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7.6. Chronotopic. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7.7. TIME Rxand Syncro DoseTM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7.8. TARGITTMtechnology. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8. Conclusion. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Acknowledgement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .IntroductionCarbohydrates also called as hydrates of carbon. They consist ofsugars having the empirical formula CnH2nOn, where n is Z3,that carbon atoms are in some way combined with water.contemporary medicine and chemistry carbohydrate-based drughas emerged as a highly promising and exciting areaa result there has been a significant increase in the number ofthat address the general field of carbohydrate medicinalThis indicates the increasing importance of these newin carbohydrate-drug design, with a major focus onsynthetic pathways and application in colon specific deliveryHuang & Fu, 2010; Witczak, 2006).Carbohydrate polymers of monosaccharide are found in abun-and are inexpensive thus attracting a lot of attention fordrugs to the colon. The use of natural polymers for colon-delivery is based on the fact that anaerobic bacteria incolon are able to recognize the various substrates and degradewith the enzymes. The natural polymers has also attractedof attention because of their unique quality as they are stablePlease cite this article in press as: Shukla, R. K., & Tiwari, A. Carbohydrate polymers:colon. Carbohydrate Polymers (2012), doi:10.1016/j.carbpol.2011.12.021the gastric environment of the upper GIT and thus preferred fordelivery.The colon specific delivery systems based on a single polysac-do not efficiently permit targeted release. The pH andtime can vary depending on the individual and the particularstate. Drug release can be premature or even non-existentthese cases. The combination/chemically modified forms ofeliminated the drawbacks associated with theof single polysaccharide. The industrial researches are goingwith the use of mixtures of polysaccharide and their struc-modified forms. In this review emphasis is giventhe application and properties of combination/modified formscarbohydrate polymers employed for colon specific deliveryKopeek, 2010; Nichifor & Mocanu, 2006).Colon specific deliveryThe aim of drug delivery to colon is to protect the drug fromin stomach and small intestine, to release maximum. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00drug load to the colonic region. The benefit of colon specific deliveryincludes, lower dose, minimizing the side effects. Colonic dis-eases such as ulcerative colitis, Crohns disease, colorectal cancer,constipation, spastic colon and irritable bowel syndrome couldbe effectively treated by delivery
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