全面看待氯吡格雷

,关注抗血小板药物治疗：全面看待氯吡格雷,提要,氯吡格雷药理学特性影响氯吡格雷抗血小板效应的因素,氯吡格雷：药代动力学特性,口服吸收率50%85%被脂酶水解灭活15%在肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用。血浆半衰期为 8小时，活性代谢物半衰期为30分钟4倍剂量，可使活性代谢产物浓度加倍肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似,氯吡格雷：药效动力学特性,氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)活性代谢物与血小板P2Y12受体 不可逆 结合,使血小板永久失活口服后2小时逐渐显效，连续用药 5 天达稳态(抑制5M ADP诱导的聚集率 50% , 出血时间为基线的1.5-2倍)效应具有剂量及时间依耐性, 不受血透影响停药 5 天血小板聚集功能恢复,75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜治疗剂量,Boneu B, Destelle G (on behalf of CAPRIE study group). Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients. Thrombo & Haemo. 1996; 76(6): 939-943,2012年日本COMPASS研究证实：75mg氯吡格雷安全性良好,日本一项针对75岁以下或体重超过50kg的非心源性缺血性卒中患者开展了一项COMPASS研究，结果显示75mg氯吡格雷二级预防的出血安全性并不差于50mg。,Shinichiro Uchiyama，et al. Cerebrovasc Dis. 2012;34(3):229-39.,治疗中止后5天内血小板活性逐渐回到正常水平,(n=9),0,1,2,3,4,5,6,Mean % Inhibition (+/- SEM),7,氯吡格雷停药天数,血小板聚集抑制率,停药后无反跳效应！,负荷量维持量给药方案,300mg负荷量：30min 起效(ADP诱导的聚集抑制），5小时抑制达80%, 持续24小时.75mg维持量: 抑制血小板聚集80% （2-10天)停药后：血小板抑制(27%) 持续7天出血时间：负荷量后2h延长，d3达1.6倍基线，d3-10 稳定于2.1倍连续用药12周：血小板抑制 42.9 11.6%, BT （0.71.4倍基线）,提要,氯吡格雷药理学特性影响氯吡格雷抗血小板效应的因素,血小板反应存在多样性分布 各种治疗均存在反应的多样性, 5M ADP-诱导的血小板聚集率 (%), -20,-10,0,11,20,31,40,51,60,71,80,91,100,患者数,: Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:24651,细胞因素 COX-1抑制不充分（ASA） COX-2 mRNA过度表达（ASA） 血小板更新加速 CYP3A 代谢活性降低 ADP 暴露增加 P2Y12 /P2Y1旁路上调,临床因素 依从性差 剂量不足 吸收差 药物间相互作用 其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟,Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516 .,血小板反应多样性的可能机制,Bhatt DL. J Amer Coll Cardiol 2004,遗传因素 CYP基因多态性 GPIa基因多态性 P2Y12基因多态性 GPIIIa基因多态性 COX-1基因多态性,血小板反应多样性,ADP受体 (P2RY12),各种影响细胞色素P450 (CYP2C19)代谢,氯吡格雷活性代谢产物生成减少,血小板聚集率 ,心血管事件率 ,ABCB1调控药物吸收分布,肝脏细胞色素P450代谢酶 (CYP3A4, CYP2C19),氯吡格雷的反应多样性多因素共同作用,PPI,CYP 2C19,Taken from Simon et al. NEJM 2009; 360: 363-75,荟萃分析：在PCI或非PCI治疗的ACS患者，CYP2C19功能下降与氯吡格雷治疗后发生不良临床结局相关,Mega et al JAMA. 2010;304(16):1821-1830,CURE ACTIVE遗传学研究：2010年ESC揭晓的最新证据,在近6000例ACS和房颤的患者中，CYP2C19功能下降的慢代谢型患者，与功能正常的代谢型患者相比，随访12个月的复合疗效终点事件率是无差异的； 不同代谢类型的患者，出血风险等安全性终点事件率也无差别以上结果提示：CYP2C19遗传多态性与患者接受氯吡格雷治疗后的临床预后没有必然的联系,CYP2C19功能缺失型等位基因 (LOF)：携带者 vs. 非携带者，临床获益趋势是一致的,CYP2C19功能缺失型等位基因（LOF）携带者与非携带者相比，临床终点具有显著的统计学一致性：一级疗效终点 (交互性P值=0.84), 次级疗效终点 (交互性P值=0.87) 安全性终点 (交互性P值=0.74),Par G et al. Effects of CYP2C19 Genotype on Outcomes of Clopidogrel Treatment. NEJM 2010; 29th Aug online pubulication,显著的统计学异质性：一级疗效终点 (P=0.02)，二级疗效终点 (P=0.03).,CYP2C19功能完整型等位基因 (GOF)：携带者 vs. 非携带者，临床获益趋势是一致的,Par G et al. Effects of CYP2C19 Genotype on Outcomes of Clopidogrel Treatment. NEJM 2010; 29th Aug online pubulication,ACTIVE A遗传学: 2C19不同基因型患者临床终点事件率无显著差别,Data on file, ACTIVE A genomic study analysis,N= 601，Clop. + ASAN= 613，ASA alone共7个国家的1214患者入选（东欧国家患者为主，无中国患者）,其他影响：临床/医疗相关因素,治疗依从性下降 / 过早停药 药物药物相互作用 药物品质,PREMIER登记研究：过早停用氯吡格雷导致缺血性事件率的升高,K-M曲线分析DES后30天早期停用氯吡格雷治疗或未停药患者的1-12个月 内心梗或其他再发缺血事件发生率,Spertus JA et al. Circulation 2006; 113:2803-09.,美国19中心，2002-2004年N=572，随访到12个月AMI患者植入至少1枚DES 心梗后1个月，13.6%患者已经停用氯吡格雷停用者特征年龄更大更多未婚受教育程度较低经济不宽裕更多心血管病病史接受出院前指导和康复指导的比例更低,回顾性研究MEDCO显示： PPI可能减弱氯吡格雷效能,PPI联合氯吡格雷治疗，使心血管事件率升高!,符合质量标准的同一种药物为何会产生药效差异?,阿司匹林二种晶型：晶型比型溶出速率快50%,等量口服血药浓度高70% 利福定四种晶型：晶型、晶型为有效晶型，晶型和晶型为无效晶型尼群地平四种晶型：晶型为优势晶型，生物利用度高且稳定，国产品为未进行晶型控制的混合物，以晶型为主。,晶型药物优势药物晶型举例,欧洲上市,中国上市,全面采用晶型II,1997年上市之初为晶型I,2001年,2002年申请晶型II专利晶型II与晶型I等效晶型II比晶型I更稳定,波立维及晶型的故事,1. INN: International Non-proprietary Name，国际非专利名称,3D结构,目前波立维是晶型 II结构,晶型 I 单斜晶型立体构象,理化稳定性更高的结构,理化稳定性较差,=90,=90 ,晶型 II 正交晶型立体构象,硫酸氢氯吡格雷INN1 & 多晶型,氯吡格雷不同晶型的比较,晶型 II型 I型,晶型不同带来的不同,药品变质是偶然的吗？,在夏季、潮湿药房贮存情况下的 晶 型 I 产品出现变色,引发药物储存和用药安全的广泛讨论,“相对来说，采用铝塑泡罩等独立包装的药品比瓶装药，在防潮、避光、隔离空气等方面更具有优势，有利于增加药物的稳定性”,“即使是同样化学成分的药物，由于制作工艺不同，药品的疗效和稳定性也可能不一样，也会有不同的储存要求”,如何应对药物“隐性”变质带来的不良反应风险？,R-旋光异构体无抗血小板活性 人体耐受性差 是氯吡格雷中最主要的杂质成分,通常规定R-旋光异构体的检测范围应该是:在原料生产阶段，含量不得高于1.0%在药品出厂前检测，含量不得超过1.0% 在达到药品的有效期检测，含量不得超过1.5%,晶型晶型I : 不稳定，活性S型易转化为R型(失活) 晶型晶型II : 稳定，活性S型不易转化为R型,氯吡格雷主要杂质：R-旋光异构体,动物试验结果表明：R-旋光异构体含量在体内的升高，可导致皮疹、惊厥等不良反应 早期的动物研究结果表明：波立维进入体内后R-旋光异构体的手性反转比例极低，绝大多数以S-旋光异构体在体内代谢起效，从而避免了不良反应的发生,Reist M et al. Drug Metabolism and Disposition. 2000;28:1405-1410,氯吡格雷主要杂质：R-旋光异构体,2003年, 比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的18种声称含氯吡格雷的波立维仿制药；这18种仿制药的质量直接与波立维 相比较,18个copies, 5个国家,印度, 中国, 阿根廷,乌拉圭 ,多米尼加共和国,不同氯吡格雷产品杂质含量测定鲁汶大学研究结果,检测方法说明,每个样本都在室温40C、相对湿度75%条件下包装待检，包装即刻后分两个时间点分别测所有样本的纯度和杂质含量： Time 0 : 包装完成即刻 Time 3m： 初始包装后在上述规定的温度、湿度条件下存放3个月,含量测定9个仿制品低于允许范围95105,含量95%,印度,中国,50% of the samples did not comply with the 95105% limits for content,国产某仿制品(No16)杂质含量高出波立维近5倍,波立维与国产氯吡格雷相比，不良反应更少，安全性更佳1,1. 王禹 等. 中国急救医学，2006，26(7)：512-514.,召回八个批次声称含“氯吡格雷”的印度仿制药 CHMP鉴于对这些生产厂GMP资质的考察，出于对上述仿制药质量的担忧，欧洲药政局发布召回通知 这些被召回的氯吡格雷仿制品化合物结构为“苯磺酸氯吡格雷”，由同一家印度厂生产（Glochem Industries Ltd ）,2010年3月25号欧洲药政局(EMA)发布公告,小结,氯吡格雷75mg是治疗的最佳剂量300mg负荷剂量30min 起效，给急症患者快速的保护各种治疗都存在反应多样性，氯吡格雷的反应多样性目前试验结论不一致，还有待于进一步研究，还与过早停药，药物反应等有关。相同化学名，不同晶型的药物，由于药物原料、化学结构等方面的差异，在机体内的消化、吸收、代谢、排泄等过程就不可能完全一致，因此临床疗效上可能存在差异。,1.张程亮，杜光国外对原研药和仿制药的临床