糖尿病的药物治疗

糖尿病的药物治疗,西青医院内三科 马 健,2型糖尿病发病机理（1）胰岛素(效应)抵抗,胰岛素介导的葡萄糖摄取、代谢能力减低： 胰岛素的敏感性 反应性,胰岛素的分泌时相,第一时相：快速分泌相第二时相：延迟分泌相,时间 (分钟),血浆胰岛素U/L,1）对血糖变化不能灵敏分泌第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓相对不足 绝对不足,2型糖尿病发病机理（2）细胞缺陷,2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷,Time,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,Insulin secretion (pmol/min),正常人 2型糖尿病人1型糖尿病人,糖尿病人的胰岛素分泌差异,0,糖尿病相关的死亡*,21%,Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405412.,微血管并发症 *,37%,12%,周围血管疾病*,43%,中风*,心肌梗塞*,14%,* p0.0001* p=0.035,1%,HbA1c,严格控制血糖减少并发症的发生,强化血糖控制达标的意义,糖尿病的管理基本原则,限于目前医学水平，糖尿病仍然不可根治。近期目标是控制糖尿病，防止出现急性代谢并发症远期目标是通过良好的代谢控制预防慢性并发症，提高生活质量和延长寿命。,2010版中国2型糖尿病防治指南,降糖药物治疗,T2DM理想的治疗模式,HbA1c,改善胰岛素抵抗,改善细胞功能,降糖药分类,ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994,磺脲类药物的作用机制（1）,磺脲类药物,格列美脲（亚莫利） 格列本脲（优降糖） 格列吡嗪 （美吡哒、瑞易宁） 格列齐特（达美康） 格列喹酮（糖适平),磺脲类药物的临床应用,非肥胖的2型糖尿病伴胰岛素分泌低下其他降糖药物不能满意控制血糖的，可合并用药无效或继发失效时可加用其他种类降糖药,不宜应用磺脲类药物的患者,胰岛功能很差，如1型糖尿病，2型糖尿病后期妊娠应急状态下，如手术、创伤、心梗、中风等严重糖尿病慢性并发症磺脲药物过敏,非磺脲类胰岛素促泌剂,瑞格列奈 那格列奈,非磺脲类胰岛素促泌剂作用机理,与磺脲类差别-作用更快，持续时间更短-恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著,非磺脲类胰岛素促泌剂的安全性,肾脏安全性高低血糖较少不加速细胞功能衰竭,双胍类药物作用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,二甲双胍适用人群,2型糖尿病患者，特别是肥胖者增强其他降糖药物作用,双胍类（二甲双胍）药物优点,降糖明显，疗效与剂量有关 应用广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护细胞调脂、抗凝,不宜使用二甲双胍的患者,心脏病慢性呼吸系统疾病肝、肾脏及胃肠道疾病酗酒者,二甲双胍的不良反应,消化道反应 恶心，呕吐 腹胀，腹泻 反酸，腹痛乳酸性酸中毒（少见）,Monnier L. Is postprandial glucose a neglected cardiovascular risk factor in type 2 diabetes? Eur J Clin Invest 2000;30(Suppl 2):3-11.,一天中的大部分时间处在餐后状态,早餐,午餐,晚餐,0.00am,4.00am,早餐,图标: 餐后状态; 吸收后状态; 空腹状态,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖伏格列波糖,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,拜唐苹作用机制独特,拜唐苹不刺激内源性胰岛素分泌，单药治疗时不引起低血糖,碳水化合物吸收,十二指肠,空肠,回肠,未服用拜唐苹服用拜唐苹,空肠,回肠,空肠,回肠,未服用拜唐苹,服用拜唐苹,碳水化合物吸收,碳水化合物,糖苷酶抑制剂的不良反应,主要为腹胀、排气增多偶有腹泻、腹痛,噻唑烷二酮类药物的不良反应,头痛、乏力、腹泻.体重增加。水钠瀦留,心功能不全患者禁用,监测肝功能,胰岛素使用适应证,1型糖尿病2型糖尿病口服药无效急性并发症或严重慢性并发症应激(感染,外伤,手术等)严重疾病 (如结核病)肝肾衰竭妊娠糖尿病继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症）,胰岛素研发进步的趋势,按照来源可分为：动物胰岛素、人胰岛素和人胰岛素类似物,优泌林、诺和灵,优泌乐、诺和锐,六聚体,单聚体,常规人胰岛素,迅速解离,胰岛素类似物Aspart，Lispro,峰值时间=80120 分,峰值时间=4050 分,毛细血管壁,皮下组织,胰岛素按作用时间分类,超短效速效胰岛素类似物：门冬胰岛素(诺和锐), 赖脯胰岛素(优泌乐)短效胰岛素 可溶性胰岛素:诺和灵 优泌林中效胰岛素 锌或鱼精蛋白悬浊液， NPH长效胰岛素 锌悬浊液: PZI 长效胰岛素类似物 : 甘精 地特,胰岛素的分泌时相,第一时相：快速分泌相第二时相：延迟分泌相,时间 (分钟),血浆胰岛素U/L,诺和锐30比人胰岛素30R更好地模拟生理性胰岛素分泌,峰值更高、起效更快更好控制餐后血糖,速效部分回落更快与中效部分叠加更少低血糖发生率更低,全天时间(小时),血浆胰岛素 (mU/l),25,20,15,10,5,0,8:00,11:00,14:00,17:00,20:00,23:00,2:00,5:00,8:00,诺和锐30,人胰岛素30R,时间(h),400,300,200,100,0,6,6,10,14,18,22,2,血浆葡萄糖(mg/dL),糖尿病,正常,进餐,进餐,进餐,20,15,10,5,0,血浆葡萄糖(mmol/L),空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”,Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.,空腹血糖的升高进一步增高了餐后血糖的水平,每小时均值,皮下注射后的时间（小时）,=观察期终点,葡萄糖输注率,(mg/kg/min),Adapted from Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.,30,0,1,2,3,4,5,6,0,20,10,来得时 (n=20),NPH (n=20),有效降低A1c，治疗达标7.0 %)，则进入下一步治疗,或,降糖药物的选择和治疗流程图,2010版中国2型糖尿病防治指南,关注低血糖：低血糖高危险人群,糖尿病病程15年 无感知低血糖病史 肝肾功能不全 血糖波动较大 反复出现低血糖,HbA1c7%-9%,成本效益,低血糖风 险,HbA1c 7- 9%,Pogach L, et al .JAMA.2007 ,297:520-523.Stratton IM, et al.BMJ, 2000,321:405-412.,A-Aspirin：抗血小板、抗凝、溶栓、扩血管药物治疗B-Blood pressure：抗高血压治疗C-Cholesterin：调脂治疗 D-Diabetes：控制空腹及餐后血糖E-Ed