抗生素药理学

抗生素药理学,巴斯德之徒卢先雷,什么是抗生素？,抗生素（antibiotics）是由生物体合成的天然小分子物质及其衍生物组成的一大类具有能抑制或杀灭微生物能力的化合物与人工合成抗菌化合物共同组成抗菌药物（antimicrobial）习惯称谓：抗生素=抗菌药物作用：感染性疾病的治疗,定义,抗生素的分类,按功能和作用范围： 抗细菌药物 抗结核菌药物 抗病毒药物 抗真菌药物 抗寄生虫药物（与抗菌素有交叉）,分类,按化学结果分： -内酰胺类 喹诺酮类 磺胺类 氨基糖苷类 硝基呋喃类 糖肽类 林可胺类 大环内酯类,链阳霉素类 四环素类 苯基丙醇类 利福霉素类 恶唑烷酮类 磷霉素 甘氨酰环素 脂肽类,分类,M100-S22_2012 174.pdf,青霉素类一代头孢二代头孢三代头孢四代头孢,头霉菌素类-内酰胺/酶抑制剂类单酰胺环类碳青霉烯类,分类,-内酰胺类及常用代表药,M100-S22_2012 175.pdf,非-内酰胺类分类及常用代表药,分类,青霉素类基本化学结构与药理,药理：与青霉素结合蛋白PBP结合，干扰转肽作用，阻断肽聚糖交链的形成，破坏细菌细胞壁的完整性，使细菌在胞内强大的渗透压下发生破裂，菌体死亡。,细胞壁,-内酰胺酶的作用机理：水解内酰胺环，生成青霉酸，导致失效,在6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心结合，保护药物分子中的-内酰胺环,细胞壁,头孢菌素化学结构与药理,抗菌原理与青霉素相同，但对酸稳定，经过改进可大大提高药效性能：（）7位酰胺侧链。是决定抗菌谱的基团，可扩大抗菌谱，提高活性。（）7-氢原子。以甲氧基取代可以增加 -内酰胺环的稳定性。如，头霉菌素类（）氢化噻唑环中的硫原子。对抗菌活性有影响。（）3位上的取代基。影响药物的药代动力学性质，提高活性。,细胞壁,碳青霉烯类 化学结构与药理,抗菌机理与青霉素相同，对普通丝氨酸-内酰胺酶非常稳定，抗菌谱宽泛。但在体内易受肾脱氢肽酶（PHD-1酶）的降解，故需与该酶的抑制剂西司他丁(Cilastatin)合用,细胞壁,单酰胺环类化学结构与药理,抗菌机理与青霉素相同，稳定耐酶，但该类药物只能用于G-杆菌，对G+细菌无效,细胞壁,-内酰胺酶抑制剂化学结构和药理,仅有微弱的抗菌活性，但能与多数的 -内酰胺酶生成不可逆的结合物，具有广谱抑酶作用。常与青霉素类药物配伍使用，提高疗效,细胞壁,糖肽类化学结构与药理,与细胞壁肽聚糖前体甘氨酸五肽结合形成复合物，使肽聚糖无法形成侧链，从而阻碍细胞壁合成,细胞壁,磷霉素化学结构与药理,化学结构与磷酸烯醇丙酮酸盐相似，故可竞争同一转移酶，阻断N-乙酰胞壁酸MNAc这一肽聚糖前体的合成，使细菌细胞壁的合成受到阻抑而导致死亡,细胞壁,胞浆内,胞浆膜,胞浆外,N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）,MNAc-Ala-Glu-Lys-Ala-Ala,MNAc-Ala-Glu-Lys,(D-Ala-)5,D-A la消旋酶,二肽合成酶,磷酸烯醇丙酮酸,乙酰基转移酶,GNAc -MNAc-Ala-Glu-Lys-(Gly-)5-Ala-Ala（肽聚糖单体）,二糖十肽脂载体复合物,酶系统,肽聚糖,侧链在PBP转肽作用下进行交联连接,磷霉素,环丝氨酸,万古霉素,多粘菌素,-内酰胺类,细胞壁,N-乙酰胞壁酸（MNAc）,萜醇（Bcp）脂载体,(Gly-)5,-G-M-G-M-(多糖链骨架),氟喹诺酮类化学结构与药理,氟喹诺酮类药与细菌DNA旋转酶（拓扑异构酶）A亚单位结合，阻止细菌DNA解旋，干扰转录复制和重组，导致DNA合成障碍而使细菌死亡,染色体,氟喹诺酮类作用机制,图中实心和斜线长方形示喹诺酮类药物分子，A、B为DNA螺旋酶的A、B亚单位。在DNA螺旋酶作用下，DNA双链打开。而由于药物分子的嵌入，并与A亚单位结合，阻碍DNA双链的解旋和并使已解旋的部分难以封口，难以恢复螺旋结构。,喹诺酮类药物-DNA结合抑制DNA螺旋酶活性的示意图,染色体,利福霉素类化学结构与药理,与依赖DNA的RNA多聚酶的b 亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白的合成停止。,rifampicin,转录途径,氨基糖苷类化学结构与药理,1.抑制核糖体70S始动复合物的形成2.选择性地与核糖体30S小亚基上的靶蛋白结合，造成A位歪曲，使mRNA密码错译3.阻止肽链释放因子R进入A位，使已合成的肽链不能释放4.阻止70S解离，造成细菌体内核糖体耗竭，循环受阻,蛋白合成,大环内酯内化学结构与药理,不可逆地与细菌核糖体50S亚基结合，阻碍蛋白质合成 14元阻断肽酰基t-RNA移位 16元抑制肽酰基转移反应，或促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离,蛋白合成,林可胺类化学结构与药理,药理作用与大环内酯类相近，具有交叉耐药性，例如MLSb现象。,蛋白合成,Quinupristin-dalfopristin化学结构与药理,阻断肽链的延长作用于核糖体 5 0亚基的不同部位，占据核糖体A位，阻止氨酰基tRNA的进位,使位肽酰基 错位导致密码误读妨碍寡聚糖侧链与 糖蛋白的接触,蛋白合成,四环素化学结构与药理,阻断肽链的延长与核糖体30s小亚基结合占据核糖体A位，阻止氨酰基tRNA的进位, 导致密码误读妨碍寡聚糖侧链与 糖蛋白的接触,蛋白合成,甘氨酰环素化学结构与药理,与核糖体30s小亚基牢固结合,占据核糖体A位，阻止氨酰基tRNA的进位, 导致密码误读由于该药与参与四环素耐药的efflux pump亲和力低,但与30s多部位高亲和力,故对于因泵出、位点修饰和空间阻挡导致的耐药机制对该抗生素无效,蛋白合成,tigecycline,氯霉素化学结构与药理,阻断肽链的延长与核糖体50s大亚基结合，占据核糖体A位，阻止氨酰基tRNA的进位, 导致密码误读妨碍寡聚糖侧链与 糖蛋白的接触,蛋白合成,linezolid 化学结构与药理,选择性结合于50S亚基，作用于翻译的起始阶段，干扰包括mRNA、30S亚基及起始因子2、3和fMettRNA等的70S起始复合物的形成，从而抑制细菌的蛋白合成,蛋白合成,原核生物核蛋白体循环,核蛋白体结构：30s小亚基+50s大亚基=70s核糖体（核蛋白体）30s小亚基是mRNA的结合位置50s大亚基是氨基酰-tRNA的结合位置受位（A位，氨基酰t-RNA位）给位（P位，肽酰t-RNA位）mRNA具有密码子，tRNA上具有反密码子，通过碱基互补配对原则结合在一起原核生物起始tRNA是甲酰蛋氨酸-tRNA（fMet-tRNAfMet），能识别AUG起始密码,原核生物翻译过程中核蛋白体结构模式,A位：氨基酰位(aminoacyl site),P位：肽酰位；(peptidyl site),E位：排出位(exit site),tRNA,fMet,fMet-,起始： nitiation,i,参与起始的甲酰蛋氨酸-tRNA,起始氨基酰-tRNA（原核生物）,各种作用因子起始因子IF：具有促进甲酰蛋氨酸-tRNA与30s小亚基结合的作用；辅助mRNA与小亚基结合；促进失活核蛋白体释放30s小亚基；阻止未结合mRNA的小亚基与大亚基的结合延长因子EF：形成ET-GTP-氨酰tRNA三元复合物，辅助其进入A位；水解GTP释放能量，辅助移位；催化ET-GDP生成ET-GTP终止/释放因子RF：识别终止密码子，终止合成，释放肽链,核蛋白体循环,起始：IF与30s小亚基结合再与mRNA结合甲酰蛋氨酸tRNA结合到起始位P位IF催化30s小亚基与50s大亚基结合生成70s大亚基肽链合成启动延长： 进位，ET-GTP-氨酰tRNA三元复合物进入A位GTP水解释放能量tRNA脱落转肽，在肽酰转移酶催化下P位氨基酸连接到A位氨基酸末端形成肽键移位，在EF催化下，mRNA相对于核蛋白体移位一个密码子距离，原本A位上的肽酰tRNA进入P位，第三个密码子进入A位。下一个氨基酰tRNA进入A位肽链延长终止：当终止密码子进入A位时，无法结合任何氨基酰tRNA，此时RF识别并占据A位催化转肽酶转变成水解酶，切断P位上的肽链mRNA与核蛋白体分离，核蛋白体失活在IF作用下，失活核蛋白体解离成大小亚基,IF -3,IF -1,核蛋白体大小亚基分离,起始的过程,IF -3,IF -1,mRNA在小亚基定位结合,IF -3,IF -1,fmet-tRNAifmet结合到小亚基,IF -3,IF -1,IF -2,GTP,Pi,核蛋白体大亚基结合，起始复合物形成,核糖体-mRNA-起始氨基酰tRNA,IF -3,IF -1,IF -2,-GTP,Pi,原核生物翻译起始全过程,fMet,fMet,原核生物翻译延长全过程,G,C,A,3,RF-1,RF-3,GTP,新生肽链,终止的过程,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,大环内酯类,氯霉素类,林可胺类,氨基苷类,氨基苷类,Quinupristin-dalfopristin,Quinupristin-dalfopristin,linezolid,tigecycline,粘肽类化学结构与药理,药物带阳电游离氨基与G-杆菌膜磷脂中带负电荷的磷酸根结合，膜面积扩大，通透性增加，胞内物质外漏影响核质和核糖体功能 特点： 窄谱、静止期和繁殖期的慢效杀菌药 不易产生耐药性 具有很大的肾毒性和神经毒性,多机制,硝基呋喃类化学结构与药理,多途径抗菌作用在细菌细胞内硝基还原酶的作用下，生成高活性的亲电子中间体，能非特异性地攻击细菌核糖体，导致蛋白合成完全中断阻断细菌与代谢相关的可诱导性酶的合成，干扰细菌代谢,Nitrofurantoin,Nitrofurans,多机制,磺胺类化学结构与药理,抑制细菌叶酸合成,从阻断核酸合成中的一碳转移作用,使细菌DNA合成受阻属于缓慢抑菌剂,叶酸途径,微生物与抗生素,抗生素能抑制或杀灭特定种类微生物抗生素具有固定的抗菌谱,只能对某些微生物有作用需要达到一定浓度,并持续作用一段时间才能起效能使细菌产生相应的获得性耐药,相互关系,什么是敏感、中介和耐药?,敏感：当一种抗生素在人体内的安全浓度大大高于细菌MIC时，使用常规计量即可达到抑制或杀灭病原菌的效果，我们称这种状态为敏感耐药：当一种抗生素在人体内的安全浓度大大低于细菌MIC，即使提高计量仍不能抑制或杀灭病原菌时，我们称这种状态为耐药,基本概念,中介：定义1：当一种抗生素在人体内的安全浓度略高于细菌MIC时，需要提高剂量才可达到抑制或杀灭病原菌的效果定义2：常规剂量给药，在某些生理性浓缩部位即可达到细菌MIC以上时我们称这两种状态为中介,基本概念,抗菌药物的药理参数,药效学参数药代动力学参数,PK-PD：药代动力学与药效动力学PharmacoKinetic-PharmacoDynamic药效学参数：MIC： 最低抑菌浓度MBC： 最低杀菌浓度MPC： 防耐药突变浓度LDm： 最高致死量PAE： 抗生素后效应,基本概念,药代动力学参数：T1/2： 半衰期TMIC：有效作用时间Cmax：药峰浓度tmax： 药峰时间Vd：表观分布容积AUC： 药时曲线下面积AUC0-24/MIC:或者简称AUC24/MIC、AUC/MICF： 生物利用度PPBA：血浆蛋白结合率CSS：稳态血药浓度,主要药理参数的临床意义,MIC越低则说明细菌对这种抗生素越敏感，疗效就越好当MBC与MIC非常接近时，抗生素属于杀菌剂，治疗效果快速而稳定当MBC高于MIC较多时，抗生素属于抑菌剂，不适合治疗急性感染或重症感染通常情况下，快速抑菌剂与杀菌剂不能联合应用,基本概念,当抗生素的有效血药浓度与LDm非常接近时，我们不能采用提高浓度的办法来提高疗效；在治疗过程中需要对患者实施适时血药浓度监测，避免中毒,基本概念,半衰期长的抗生素属于长效抗生素，给药频率可减小；并应注意蓄积中毒的出现半衰期短的抗生素属于短效抗生素，需要采用代谢抑制剂减慢代谢提高疗效，或者需要增加给药频率才能达到预期疗效,基本概念,有效作用时间(TMIC)是抗生素在人体内维持MIC以上浓度的时间，用于确定时间依赖性抗生素给药频率的参数当提高给药频率，使血药浓度高于MIC时可使一些原本耐药的抗生素治疗获得成功,基本概念,时间,MIC,Cmax/MIC,TMIC,Cmax,AUC0-24/MIC：24小时药时曲线下面积与细菌MIC的比值。用于确定浓度依赖性抗生素疗效的参数含义：药时曲线下面积越大，MIC越小则疗效越好,基本概念,MIC,t,0,24,AUC0-24/MIC,AUC0-24,抗生素后效应PAE，是指细菌暴露于抗生素环境中一段时间后，此时即使完全去除抗生素，细菌也不能马上恢复繁殖，需要一段时间才能恢复的现象PAE对于降低具有该效应抗生素的使用频率，减少药物毒副作用，节约开支具有重要意义PAE与细菌获得性耐药的产生有关,基本概念,MPC：防耐药突变浓度。通常认为位于MIC与MBC之间的抗生素药物浓度为诱导突变窗口浓度，在该浓度内的细菌发生耐药突变的几率最高，最容易发生抗生素选择性耐药。能引起高突变率的最高浓度，成为MPC。当提高治疗浓度至MPC以上时，突变率显著降低。,基本概念,药代动力学参数,是描述药物在人体内吸收利用，分布，代谢和清除过程的药理学参数根据给药后的某段时间内，不同药物在人体内不同部位，不同组织中分布浓度的公式的计算，我们可以得出该药物用于治疗该部位感染的初始给药量和所需给药频率及给药途径,基本概念,药代动力学的数学基础药代动力学模型,视身体为一系统，按动力学特点分若干房室； 为假设空间，与解剖部位或生理功能无关； 转运速率相同的部位均视为同一房室； 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统。,1.一室模型,体内,2.二室模型,B,lgc,t,消除项,分布项,A,外周室,中央室,外周室,一室模型与二室模型比较,体内,中央室,一室模型,二室模型,速率类型,药物浓度在体内随时间变化，可用下列基本通式表达： dC/dt = K CN （米-曼氏方程式）,First-order rate process n = 1 dC/dt = - keC t1/2 =,zero-order rate process n = 0 dC/dt = - ke t1/2 =,0.693,ke,0.5C0,k0,一级速率（dC/dt）过程,是指体内药物在单位时间内以恒定的百分率吸收或消除。其方程式为； =K C 将上式积分得 Ct = C0 e-K t e(自然对数的底)2.7183换算成对数方程 lgCt = lgC0 - t t = lg ,dC,dt,K,2.303,C0,Ct,K,2.303,t = lg 当Ct =1/2C0 时 ，t = t1/2 则： t1/2 = lg 2 = 0.301 所以 t1/2 =,C0,Ct,K,2.303,K,0.693,大多数药物在常用量时，按一级动力学消除。特点：1.每一药物都有特定的K （一级速率常数）；2.消除半衰期恒定，每一药物有特定（不依赖剂 量）的t1/2；3.一次给药，经过46个t1/2 后，认为药物从体内基本清除；4.规则重复给药，经过46个t1/2 后，血药浓度达到稳态浓度（Css）。,（二）零级速率过程,是指血浆药物浓度的变化速率是恒定的数值。药物的主动转运和易化扩散都需要载体或酶的参与，故有饱和现象。其方程式为： dC/dt = - K 0 C0 = - K0 积分得t = C0 - k0 t ， t = 当：Ct = 1/2 C0 时 t = t1/2 t1/2 = k0为等差差值，是机体消除药物的最大速度。,C0Ct,k0,0.5C0,k0,零级速率过程的特点1. 血浆药物按恒定的速度（量）进行消除（恒量消除），其消除速度与血浆浓度无关；2. t1/2不恒定（依赖剂量的t1/2）；3. 停药后，药物从体内清除的时间依原血药浓度而定。4. 重复给药，血浆药物浓度超比例地增加，非常容易引起蓄积中毒。,药代动力学的基本参数,米-曼速率过程 高浓度是零级速率过程，低浓度是零级速率过程，可用Michaelis-Menten方程来表示。,=,1、速率常数（rate constant，K）使转运速率过程量化,Ke：一级速率消除速率常数Ku：一级尿药排泄速率常数Ka：一级吸收速率常数K1-2：二室模型药物从中央室（1室）进入周边室（2室）的速率常数K2-1：二室模型药物从周边室（2室）进入中央室（1室）的速率常数K10：二室模型从中央室向体外消除的速率常数：二室模型中的一级分布速率常数：二室模型中的一级消除速率常数K0：零级速率常数Vm ：非线性动力学过程药物的最大消除速率Km ：米氏常数，其为变化速率为最大速率一般时的浓度,2、半衰期（half life，t1/2）分为：生物半衰、期 血浆半衰期、 消除半衰期,血浆药物浓度下降一半（50）所需要的时间。药物消除半衰期的意义： 1. 表征机体消除药物的能力与药物消除的快慢； 2. 预测连续用药达到Css的时间； 3. 预测停药后药物的消除时间； 4. 确定合适的给药间隔时间。,按一级速率消除的药物，经过4-6个t1/2，体内药物基本消除。 固定给药剂量和间隔时间给药或恒速静脉滴注，经过4-6个t1/2基本可达Css,3、表观分布容积（Vd）,体内药物分布达到平衡时，药物以相同于血浆浓度分布时所需体液的容积。即体内药量（X）与血浆药物浓度（C）之比。 Vd = 单位：L/kg如：A药：体内药量600g，血药浓度3g/L， Vd = 600/3 = 200L B药：体内药量600g ，血药浓度120g/L， Vd = 600/120 = 5L 意义：1. 用来估算血容量及体液量 2. 反映药物分布的广泛性或与组织结合的程度。 3.根据药物分布容积调整剂量,4、清除率（clearance，CL）,CL= t1/2= ke = 所以 CL = keVd 单位：ml h-1 总清除率 Cls = Cl肝 Cl肾 Cl其他,t1/2,0.693Vd,是指单位时间内整个机体或某器官在单位时间内清除相当多少毫升血中所含的药物。,5、血药浓度时间曲线下面积,药-时关系：血药浓度随时间的推移而变化的关系。峰浓度（Cmax）：药物在体内达到的最高浓度。达峰时间（Tmax）：用药后达到药峰浓度的时间。,t,Cmax,Tmax,血药浓度(mg/L),药-时曲线,时间,代谢排泄相,Cmax,潜伏期,持续期,残留期,MTC,MEC,Tmax,血药浓度(mg/L),吸收分布相,6、达峰时间和达峰浓度,药-时关系：血药浓度随时间的推移而变化的关系。药峰浓度（Cmax）：药物在体内达到的最高浓度。达峰时间（Tmax）：用药后达到药峰浓度的时间。,t,Cmax,Tmax,血药浓度(mg/L),7、生物利用度（ bioavailability),给药后能被吸收进入体循环内药物的百分率及速度，称生物利用度。 即：F = A/D 100% A：进入体循环的药量； D：用药总量。 绝对生物利用度：同一制剂，不同给药途径的AUC比较 ； F 100% 相对生物利用度：同一给药途径，不同制剂的AUC比较。 F 100%,曲线下面积(AUC，area under the curve) ：血药浓度随时间变化的积分值；代表药物被吸收的总量。,AUC血管外给药,AUC血管内给药,AUCtest,AUCstandard,8、稳态血浆浓度,多次给药的时-量曲线（Css.max：峰浓度；Css.min：谷浓度,多次给药的稳态血浆浓度（静脉给药）,C,t,稳态血浆浓度（Css）,规则重复给药，经过一定时间（46个t1/2）后吸收量与消除量基本达到平衡时的药物浓度称稳态浓度或坪值。此时的血浆药物浓度的极限值（Cssmax）为2Cmax。 分次给药血药浓度则上下波动；恒速静脉滴注时血药浓度可以平稳地到达Css 。,C,t,多次给药的稳态血浆浓度（静脉给药）,9、维持剂量与负荷剂量,维持剂量 Dm =Css.期望CL/F 负荷剂量 DL = Dm 1/（1eke） 采用首次剂量加倍的方法,多次给药的稳态血浆浓度,重复给药达到稳态浓度（Css）的特点是： 1.调整剂量可改变Css的高低，但不能改变到达Css的时间。 2.Css上下限的波动幅度与单位时间内用药总量成正比，不影响达到Css的时间及高度。 3.趋坪时间：规律重复给药，经过一定时间（46个t1/2）达到Css后，如果调整剂量，需再经过46个t1/2 才能达到新的Css 。 4.规律重复给药，首剂加倍，可以迅速到达Css 。,抗菌药物的PK-PD分类,抗菌药的药效动力学分类,PK-PD分类,抗菌药的药效动力学分类,PK-PD分类,依据PK/PD抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、 daptomycin、甲硝唑,多数-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药,主要参数AUC24/MIC(AUIC)Cmax/MIC,主要参数TMIC和t1/2,主要参数 TMIC,PAE，t1/2,浓度依赖性,PK-PD分类,药代动力学与药效动力学(PK/PD),根据PK/PD ，抗生素可分为：剂量依赖性时间依赖性 喹诺酮类临床疗效主要取决于:Cmax/MIC：8-10AUC24/MIC(AUIC)：100-125(喹诺酮类对革兰氏阴性肠杆菌与绿脓杆菌*) ，30(左氧氟沙星对肺炎链球菌*) 头孢类临床疗效主要取决于:TMIC：药物浓度超过MIC的时间,时间,浓度,Cmax,MIC,Cmax/MIC,TMIC,PK-PD分类,PK-PD分类,