亿迈林科室会(肠)胶南

伊立替康（亿迈林）的临床应用,齐鲁制药 栾兆宏,目录,亿迈林的作用机制结直肠癌一线应用更具优势亿迈林胃癌应用基因检测与亿迈林的安全性及副作用的处理,亿迈林的概述,亿迈林 是从原产中国的喜树中提取的喜树碱半人工合成物亿迈林的活性成分是伊立替康Irinotecan,(Camptotheca acuminata),伊立替康前体药物,化学名：(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-(4-哌啶基哌啶)羰基-1H-吡喃并3,4:6,7吲哚嗪1,2b喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮盐酸盐三水合物。,4,11,9,4,1,3,吡喃,1,吲哚嗪,喹啉,12,14,6,7,哌啶,亿迈林作用机制,伊立替康和活性代谢产物SN-38是拓扑异构酶I的抑制剂伊立替康和SN-38与拓扑异构酶I-DNA的复合物结合抑制DNA单链断裂后的修复DNA复制中断最后导致细胞死亡主要作用在细胞周期S期,亿迈林的作用机制结直肠癌一线应用更具优势亿迈林胃癌应用基因检测与亿迈林的安全性及副作用的处理,直肠癌新辅助治疗方案推荐,在2012版NCCN指南中，推荐对M1但转移灶可同时切除患者，FOLFIRI/FOLFOX/CopeOX贝伐单抗， 或FOLFIRI/FOLFOX 帕尼单抗，或FOLFIRI 西妥昔单抗（仅KRAS野生型），或5-Fu/Cope+放疗。,V308研究：FOLFIRI与FOLFOX 的碰撞,Tourningand C, et al. J Clin Oncol 2004; 22:229-237.,V308,一线FOLFIRI的第二PFS长于一线FOLFOX,Tourningand C, et al. J Clin Oncol 2004; 22:229-237.,V308,一线FOLFIRI的总体疗效好于一线FOLFOX,Tourningand C, et al. J Clin Oncol 2004; 22:229-237.,V308,一线使用FOLFIRI患者的OS有延长趋势,V308研究显示，FOLFIRI方案一线治疗晚期结直肠癌总体不良反应更低，更易耐受,Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22, 229237,P=0.001,靶向药物联合含伊立替康的化疗方案均可取得OS获益,亿迈林的作用机制结直肠癌一线应用更具优势亿迈林胃癌应用基因检测与亿迈林的安全性及副作用的处理,V306: IF VS CF一线治疗AGC 欧洲III期,IF (N=170)伊立替康 80 mg/m2 IV 30min d1CF 500 mg/m2 iv 2h d1; 5-FU 2000 mg/m2 CIV 22h 每周6周 q7w,CF (N=163)DDP 100 mg/m2 IV 1-3h d1 5-FU 1000 mg/m2 24h CIV d1-5 q4w,R,N=333,主要终点： TTP (优效性或非劣性)次要终点： RR ,缓解持续时间， TTF (time to treatment failure) ,OS,Dank, M., J. Zaluski, C. Barone，et al. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann Oncol 2008；19(8): 1450-1457.,分层：可测量或不可测量是否肝转移是否体重基线下降5%是否手术治疗中心,V306: IF VS CF结果,TTP : 从随机入组到PD或死亡的日期TTF : 从随机入组到PD或死亡或治疗中断的日期,Dank, M., J. Zaluski, C. Barone，et al. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann Oncol 2008；19(8): 1450-1457.,V306: IF具有更好的安全性,IF具有更好的生活质量,Curran, D., C. Pozzo,J. Zaluski,et al. Quality of life of palliative chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction treated with irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid: results of a randomised phase III trial. Qual Life Res 2009;published online,法国多中心回顾性研究：FOLFIRI治疗转移性胃腺癌,E. Samalin, C. Louvet, et al. 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract #110J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 15539),法国13个中心 , n=219,患者特征男性：162例 (72%),中位年龄：62岁(25-88)PS 0-1：81% 无症状：95例(43%)原发灶：胃腺癌-127例 (58%)，胃食管结合部腺癌-92例 (42%) 中位化疗周期数：6 周期 (1-28)3 / 4 级毒性嗜中性粒细胞减少 19%恶心 5%, 呕吐 6%腹泻 5%黏膜炎 2%1例因嗜中性粒细胞减少致死,亿迈林的作用机制结直肠癌一线应用更具优势亿迈林胃癌应用基因检测与亿迈林的安全性及副作用的处理,亿迈林常见副作用及特点,亿迈林的主要两个剂量限制性毒性作用中性粒细胞减少症迟发性腹泻 两者都是短暂的，常常同时发生亿迈林的毒性反应总结为三“可”一“无”:可预测、可控制、可逆转，无蓄积,Saltz et al. N Engl J Med. 2000;343:905-914.Douillard et al. Lancet. 2000;355:1041-1047,ABCB1 ABCC1ABCC2 ABCG2,肝细胞膜,伊立替康代谢过程,肠道细菌产生的-葡萄糖醛酸酶,伊立替康（转移性结肠直肠癌）代谢,伊立替康(前药-无活性),酯酶,SN-38(活性),UGT1A1(肝脏内),SN-38G,胆汁,(TA)6TAA,1,2,3,4,5,(TA)7TAA,1,2,3,4,5,UGT1A1 活性,SN-38 浓度,6/6野生型,7/7突变型,伊立替康的毒副作用预测,郭栋庞、良芳、周宏灏.尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶基因多态性的研究进展J.生理科学进展，（）：,在突变纯合子中游离型的SN-38持续增加，从而更容易产生毒副作用。,伊立替康的毒副作用预测,该突变的影响与剂量相关，在使用低剂量伊立替康治疗时，UGT1A1突变与否对毒副作用的风险影响不大。美国FDA要求在伊立替康药品标签上加入警示，建议患者在使用伊立替康前需检测患者是否带有UGT1A1*28突变。,UGT1A1 6/6基因型最有利于伊立替康的治疗(欧洲研究),*该研究中伊立替康为小剂量给药,Shulman K, et al. Cancer 2011DOI:10.1002/cncr.25735.,UGT1A1 6/6基因型最有利于伊立替康的治疗(亚洲研究),王岩等. 中华肿瘤杂志 2007; 29(12):913-918.,UGT1A1基因表型与伊立替康治疗后的OS(亚洲研究),Chan J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 412.,经年龄、性别和伊立替康治疗疗程调整,亿迈林常见副作用处理汇总,90分钟滴注亿迈林,硫酸阿托品 0.25mg 皮下注射+后面疗程的预防,天,如腹泻超过48h，加口服广谱抗生素,洛哌丁胺 4mg口服，以后2h一次，一次2mg上次稀便后继续使用12h 最多使用48h 不要预防性使用,严重腹泻48 h (在大剂量洛哌丁胺后)腹泻 + 呕吐腹泻 + 发热 38中性粒细胞减少症伴发热,如病人出现：,急性胆碱能综合征,迟发性腹泻,中性粒细胞减少症,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12