免疫耐受

免 疫 耐 受,Immune tolerance,本章要求掌握：免疫耐受的概念和特点。 熟悉：免疫耐受的机制。 了解：免疫耐受的形成及与临床医学的关系。,免疫系统,外来抗原,免疫正应答,清除病原体,自身抗原,免疫不应答或免疫负应答,不引起自身免疫病,抗原特异性的T细胞与B细胞,不能被激活,不能产生特异免疫效应细胞及(或)特异性抗体,不能诱导产生正免疫应答的现象,免疫耐受,诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原免疫耐受具有特异性：只对特定抗原不应答,对不引起耐受的抗原,仍能进行良好的免疫应答。免疫抑制：使用免疫抑制剂 非特异性,第一节 免疫耐受的形成及表现一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受1.胚胎期嵌合体形成的耐受,Owen(1945)发现的异卵双生胎牛，胎盘融合，形成血型嵌合体，出生后皮肤移植不排斥。,2.胚胎期人工诱导的免疫耐受,反复注射各种剂量的BSA 成年小鼠 BSA+弗氏完全佐剂 不出现对BSA的抗体应答实验证明，成年鼠也可诱导免疫耐受，但较胚胎期和新生期明显困难。,人工诱导成年期小鼠免疫耐受,二、后天接触抗原导致的免疫耐受,1、抗原因素、抗原剂量,过高或过低剂量抗原均可诱导耐受,T细胞耐受易于诱导，所需抗原剂量低，耐受时间长,B细胞耐受所需抗原剂量高，耐受持续时间短,抗原剂量过低不足以激活T、B细胞,抗原剂量过高诱导应答细胞凋亡或诱导抑制性T细胞活化,、抗原类型及剂型 分子量小的抗原导致免疫耐受能力强 可溶性抗原、非聚合的单体蛋白质常为致耐原、抗原免疫途径 口服或静脉注入易致耐受 易致耐受顺序：静脉注射腹腔注射皮内、皮下注射、抗原持续存在 自身抗原反复刺激，缺少共刺激信号、抗原表位特点 诱导Treg细胞活化的抗原表位、抗原变异 HIV：变异后产生模拟抗原，能与抗原识别受体结合，但不能产生第一信号。,2、机体方面的因素遗传背景（种属和品系）灵长类、有蹄类动物诱导建立耐受性一般需要在胚胎期小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导成功机体免疫状态,第二节 免疫耐受机制,一、中枢免疫耐受 胚胎期及出生后T与B细胞发育过程中,遇自身抗原所形成的耐受。二、外周免疫耐受 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自身抗原或非自身抗原形成的耐受。,外周耐受机制：1、克隆清除及免疫忽视,自身抗原应答的T及B细胞克隆，不能均在胸腺/骨髓中被消除自身应答细胞与相应组织特异抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生免疫忽视如自身抗原的浓度低自身T细胞不足以活化自身抗原浓度高者,可经APC提呈自身抗原，但这类未经活化的APC共刺激分子表达低自身T细胞凋亡克隆清除病原体感染、自身抗原模拟APC活化共刺激分子表达诱导自身免疫应答（打破耐受）,2、克隆无能及不活化,iDC能提呈自身抗原，但不表达第二信号分子组织细胞能提呈自身抗原，但不表达第二信号分子自身反应性T细胞无能易凋亡，被克隆清除部分克隆无能淋巴细胞仍能长期存活，在IL-2提供下,可进行克隆扩增自身免疫病,3、免疫调节细胞的作用,Treg CD4+ CD25+ FoxP3+自然调节性T细胞胸腺适应性调节性T细胞外周抑制CD4+T和CD8+T细胞的免疫应答Treg 失去抑制自身免疫病,4、细胞因子的作用,低浓度细胞因子自身反应性T细胞和B细胞有限增殖高浓度细胞因子自身反应性T细胞和B细胞大量增殖自身免疫病,5、信号转导障碍与免疫耐受,T、B细胞的活化信号经信号转导途径最终活化转录因子促进相关基因表达， 这一过程受负性信号分子反馈调控。负性信号分子表达不足或缺陷不能产生免疫耐受自身免疫病,6.免疫隔离部位的抗原生理条件下不致免疫应答,如胎盘：使遗传有父亲MHC分子的胎儿不被母体的免疫系统排斥。产生原因：生理屏障 抑制性细胞因子的作用,第三节 免疫耐受与临床,（一）建立免疫耐受：移植，自身免疫病 1、口服免疫原诱导局部免疫应答，抑制全身免疫应答 2、静脉注射抗原输注同种异型血细胞 3、移植骨髓或胸腺建立正常免疫网络调节功能 4、转染基因受体骨髓干细胞转染同种异型基因 5、脱敏治疗皮下多次注射小剂量变应原,诱导IFN-及TGF-产生,促进IgG产生。 6、防止感染减少/缓解自身免疫病 7、诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞，如EAE中抗Th1 TCR独特型的T细胞产生。 8、自身抗原肽拮抗剂的使用抑制自身抗原肽与TCR或BCR结合,（二）打破免疫耐受：抗肿瘤，抗感染 1、免疫原及免疫应答分子用于肿瘤免疫治疗 肿瘤抗原疫苗 给APC转染第二信号基因 2、抗免疫抑制分子及调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗 抗CTLA-4单抗，阻断负调控 CpG逆转Treg抑制功能 3、细胞因子及其抗体的合理使用 IFN-诱导APC上调节器MHC II类分子 肿瘤细胞常产生TGF-，抗TGF-抗体 4、多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子,诱导免疫耐受形成的最佳时期是 2002,A成年期 B幼年期 C老年期 D胚胎期 E青年期,一存活多年的同种异体肾移植