补体C3及C3a受体

补体 C3及 C3a受体补体 C3概念n 补体 ( Complement， C) 是存在于正常人和动物血清与组织液中的一组经活化后具有酶活性的蛋白质。早在 19世纪末就 Bordet 所证实，新鲜血液中含有一种不耐热的成分，可辅助和补充特异性抗体，介导免疫溶菌溶血作用，故称为补体。n 补体系统 ( Complement System) 是由 30多种可溶性蛋白膜结合性蛋白和补体受体组成的多分子系统，在先天性免疫和适应性免疫中均起着重要的作用，该系统可通过 3条既相对独立又相互联系的途径被激活，从而发挥调理吞噬裂解细胞介导炎症免疫调节和清除免疫复合物等多种生物学效应。人补体 C3的结构n 人体内的 C3主要是由肝细胞和巨噬细胞合成，由 1663个氨基酸组成，分子量 190kDa，被 C3转化酶酶切后，形成 链和 链两个多肽链，两者通过一个二硫键连接组成。n 晶体学研究表明人类补体 C3蛋白由 13个结构域组成，其中 8个同源的巨球蛋白 (macroglobulin） MG1-8结构域形成核心，另 5个结构域构成了两个插入区域和一个末端延伸区域。n 第一个插入区域在 MG6内，包括连接域 (linker, LNK、由 4个精氨酸组成的 C3转化酶酶切位点、过敏毒素结构域 (anaphylatoxin, ANA)和酶切后的 链的氨基端 ( NT) 。第二个插入区域在MG7和 MG8之间，包含 CUB结构域和硫酯键结构域TED，而 TED本身又插入到 CUB结构域中。在梭基端有一个被 C3, C4和 C5共有的延伸片段 C345C，通过一个锚定域 (anchor region)与 MG8相连。补体 C3的激活n C3在 C3裂解酶的作用下进一步裂解，参与所有补体的激活。 C3 被 C3 转化酶裂解成 C3a 和 C3b， 前者是一种过敏毒素，能够引发补体介导的炎症反应 ；后者相反，是一种调理素，能够加强吞噬细胞的吞噬作用。 C3b 在 H因子和 I 因子的作用下，也可以裂解成 iC3b，并进一步裂解为 C3dg 和 C3c， C3d 可能为 C3 裂解的最终片段。C3裂解示意图鱼类 C3的研究n 目前低等脊椎动物的补体研究较为薄弱。鱼类生活在水生环境中，其中充满着各种各样的病原体，数目和种类繁多，这种特殊的生存环境必然对生活在其中的生物体造成强有力的选择压力，而鱼类相比于哺乳类来说后天免疫又较为低等，因此鱼类的先天免疫可能发挥着更为重要的作用。而对鱼类补体 C3的研究也发现了一些鱼类独有的性质。鱼类中的 C3结构n 鱼类的 C3蛋白同样由两条链组成，两条链之间的切割位点是 4个碱性氨基酸，大部分鱼类是 RRKR或者 RKRR ( R代表精氨酸， K代表赖氨酸 )，与哺乳类中典型的 RRRR ( 4个连续的精氨酸 )稍有区别，符合所有己知 C3序列共有的 RXXR特点 (X代表任意一个氨基酸 )。n 链上的 ANATO结构域在 C3中十分保守，有 6个保守的半胱氨酸组成3对二硫键 以维持其结构，这种结构还存在于 C4和 C5中，是保持结构完整性和稳定性的核心区域结构。n 链中含有重要的 TED结构域，以及 MG1-8、连接区 (LINK ) , CUB结构和 C345C结构组成。其核心 TED结构域中包含由 (GCGEQ, G代表甘氨酸， C代表半肌氨， E代表谷氨酸， Q代表谷氨酞胺 )5个氨基酸组成的硫脂键基序。部分鱼类 C3的研究结果n 从目前的研究结果来看，鱼类的补体 C3与哺乳类无论是在基因水平还是在表达水平上均存在较大差异。n （ 1） 编码基因的数目 ：所有哺乳类的补体 C3均由一个基因编码，而在金头鲷、 鲤鱼、南亚野鯪和斜带石斑鱼等鱼类中发现存在着由多基因编码的多种 C3亚型。（ 2） 表达模式 ：与哺乳动物相同，鱼类 C3主要由肝脏产生， C3在肝外组织的表达模式则不尽相同。如： a 在虹鳟的 鳃、皮肤、肌肉、和心脏 中， C3表达量最 高，并发现不同的 C3对病毒性出血性坏死病 (VHS)的抵抗性是不相同的b南亚野鯪 C3在 血液和肌肉 中的表达量最高。c大菱鮃是 脾脏和肝脏 中有最高的 C3表达。虹鳟C3不同亚型的示意图鲤鱼 C3不同亚型氨基酸序列相似性比较n C3a与 C3aRC3a是补体系统激活后产生的一种过敏毒素分子，在哺乳动物中，该分子被认为是诱发的炎症反应的内源性信号，也是激活几个关键先天性免疫过程的诱导物。C3aR即 C3a的受体 ， 哺乳动物中它是视紫红质家族的唯一七次跨膜的成员，第四和第五跨膜区（ TM4和TM5)之间的一个非常大的第二外环（ ECL2)的 G蛋白偶联受体。鱼类中，第 4、