抗生素(上海华山医院翁心华)

正确认识和使用抗菌药物,复旦大学附属华山医院 翁心华,抗菌药物的概念,1、抗感染药物（anti-infective agents)包括用以治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫）所致感染的各种药物。2、抗微生物药物（anti-microbial gents) 是用于治疗病原微生物感染性疾病的药物，能抑制或杀灭病原微生物，包括抗菌药、抗真菌药和抗病毒药。 3、抗生素（antibiotics)是指由放线菌或霉菌在其代谢过程中产生的对其它病原体有杀灭或抑制作用的物质。4、抗菌药物（antibacterial agents)是指对机体内致病的细菌和真菌有杀灭或抑制作用的药物。包括抗生素和人工合成的化学药物,抗菌药物的发展史,抗生素前时代传染病、感染性疾病对人类的摧残超过世界大战对 人类造成的灾难1900年结核病大流行，210万人死亡，结核病成为“谈痨色变”的“白色瘟疫”肺炎（病死率90%），被称为“人类死亡的船长”,青霉素的发现,1928年，亚历山大弗莱明偶然发现了青霉素标志着抗菌素时代的来临。 青霉素的问世扭转了人和细菌大战的局势，被誉为是人类医学史上的一个重大的里程碑。,抗菌药物的发展史,Sir Alexander Fleming 1881-1955,Sir Howard Walter Florey 1898-1968,Ernst Boris Chain 1906-1979,磺胺的发现（1932）,抗菌药物的发展史,百浪多息是德国药学家多马克（Domagk）开发的 。他当时被拜耳公司任命主持测试合成出来的各种染料药物在试管里对链球菌的活性。1932年，他发现百浪多息对动物实验有效，并治愈了自己患严重链球菌败血病的女儿。1935年，多马克发表了他的这一发现。 1952年，多马克因“发现百浪多息（一种磺胺类药物）的抗菌效果”获得诺贝尔医学和生理学奖。,Gerhard Domagk 1895-1964,链霉素的发现（1943）,抗生素的发展史,1943年，瓦克斯曼（Waksman）从土壤标本中分离出另一个开创抗生素新纪元的药物链霉素。 1939年，瓦克斯曼因“发现链霉素，第一个有效对抗结核病的抗生素”获得诺贝尔医学和生理学奖。,Selman Abraham Waksman 1888-1973,抗菌药物的发展史,抗菌药物的黄金时代,60年的研究更新，抗菌药发展至4000余种人类应用抗菌药这一对付细菌的“杀手锏”一度制伏了大部分病原菌上世纪70年代消灭了天花，全世界为之振奋，人们曾喊出了“限期消灭传染病”的豪迈口号,抗生素的发展史,Evolution of Antibiotic Resistance in Staphylococcus aureus,抗生素的发展史,微生物向人类发起新的挑战,Bad Bugs, No Drugs,10,自1983年以来，新批准的抗感染药物较此前减少了75,。,抗菌药物的发展史,泛耐药铜绿假单胞菌（pan-resistant Pseudomonas aeroginosa）,Post-antibiotic era,正确认识抗菌药物,然后才能合理使用,常用抗感染药物分类 青霉素 头孢烯类 头孢菌素类 头霉烯类 -内酰胺类 碳青霉烯类 单环-内酰胺类 -内酰胺抑制剂及复方制剂 氨基糖苷类 大环内酯类 林可霉素类 抗生素 四环素类 氯霉素类 利福霉素类 抗结核药物 多肽类抗感染药物 其他抗菌药 喹诺酮类 硝咪唑类 合成抗细菌药 噁唑烷酮 磺胺类 呋喃类 抗真菌抗生素 抗真菌药物 合成抗真菌药 抗病毒药 抗原虫药,-内酰胺类抗生素(-Lactam Antibiotics),1. -内酰胺抗生素的分类和结构,头霉素类 单环-内酰胺类,青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类,青霉素 Benzylpenicillin,窄谱：革兰阳性球菌、嗜血杆菌属和致病螺旋体；不耐酸、不耐-内酰胺酶，金黄色葡萄球菌（下称金葡菌）和表皮葡萄球菌（下称表葡菌）对其普遍耐药；肾小管分泌排泄，丙碘舒、磺胺药、阿司匹林可与该药竞争而延缓其排泄；变态反应反生率高，用药前必须作过敏原皮试；,半合成青霉素,耐酸青霉素耐酶青霉素,阿度西林 非奈西林 丙匹西林,甲氧西林 萘夫西林,特点：耐青霉素酶、耐酸；窄谱；限用于产青霉素酶的金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌感染；组织渗透性好，能穿过胎盘，氟氯西林能渗入骨组织，但均难以透过血-脑屏障和眼玻璃体液。,半合成青霉素,青霉素N 氨苄西林 阿莫西林,羧苄西林 磺苄西林,广谱青霉素,哌拉西林 美洛西林,表 临床常用青霉素类药物的抗菌活性,头孢菌素类(Cephalosporins),第一代头孢菌素：,头孢唑林( Cefazolin) 头孢噻啶( Cefaloridine),头孢氨苄 (Cefalexin) 头孢羟氨苄 (Cefadroxil) 头孢拉定( Cefradinel),第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐-内酰胺酶，主要由于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。,第二代头孢菌素,头孢尼西 (Cefonicid) 头孢呋辛( Cefuroxime) 头孢丙烯( Cefprozil),头孢雷特( Ceforanide) 头孢替坦( Cefotatan) 氯碳头孢 (Loracarbef),第二代头孢菌素与第一代头孢菌素在化学结构上没有明显的区别，但对多数-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰氏阴性菌的作用较为第一代强，但抗革兰氏阳性则较第一代低。,第三代头孢菌素,第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的作用活性强对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。,头孢噻肟(Cefotaxime) 头孢唑肟(Ceftizoxime),头孢曲松(Ceftriaxone) 头孢他啶(Ceftazidime),头孢哌酮(Cefoperazone) 头孢克肟(Cefixime),第四代头孢菌素,头孢匹罗(Cefpirom) 头孢吡肟(Cefepime),具有较低-内酰胺酶亲和性与诱导性其抗菌活性更强，尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌-内酰胺酶尤其是超广谱质粒酶和染色体酶稳定，穿透力高。,非经典的-内酰胺抗生素和酶抑制剂(Nonclassical Lactam Antibiotics and Lactamase Inhibitors),碳青霉烯类抗生素,美洛培南 西司他丁,亚安培南(Imipenem)，提高了其化学稳定性。它通过细菌孔道扩散，对大多数-内酰胺酶高度稳定。尤其对脆弱杆菌、绿脓杆菌有高效。 美洛培南(Meropenem)为4位上带有甲基的广谱碳青霉烯类抗生素，对肾脱氢肽酶稳定，使用时不需并用酶抑制剂。并对许多需氧菌和厌氧菌有很强的杀菌作用。,-内酰胺酶抑制剂,克拉维酸Clavulanic Acid 舒巴坦Sulbactam,克拉维酸属于氧青霉烷类，从链霉菌得到的非经典的-内酰胺抗生素，也是第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂。,舒巴坦属于青霉烷砜类，为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制。对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有作用。,舒巴坦 的衍生物,舒它西林,他唑巴坦,单环-内酰胺类,氨曲南 替吉莫南 卡芦莫南,对革兰阴性菌有强抗菌活性，对多种质粒和染色体介导的-内酰胺酶稳定；与氨基糖甙类有协同作用。,头霉素类 头孢西丁 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌效差氧头孢烯类 拉氧头孢 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌有效,其他内酰胺类,氨基糖苷类药物,多为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低口服给药时，在胃肠道很难被吸收。以原药形式经肾小球滤过排出。肾毒性、耳毒性、神经肌肉阻断和过敏反应。氨基糖苷类抗生素之间有交叉耐药性。,氨基糖甙类抗生素,机制： 作用于细菌体内核糖体，抑制细菌蛋白合成，破坏细胞膜完整性。抗菌作用：链霉素 结核庆大霉素卡那霉素 大肠杆菌，克雷伯，肠杆菌，变形杆菌，妥布霉素 志贺，枸橼酸杆菌 丁胺卡那索替米星,一、链霉素,链霉素是1940年发现的，是第一个氨基糖苷类抗生素，主要用于抗结核。缺点：一是易产生耐药性，须联合用药；再是耳毒性。,二、卡那霉素(Kanamycin),阿米卡星Amikacin,阿米卡星在卡那霉素A 的1位引入立体位阻，降低钝化酶失活作用。因此抗菌作用比卡那霉素A强，甚至对绿脓杆菌有效。,地贝卡星,地贝卡星去除卡那霉素B 的3和4位羟基，降低钝化酶失活作用，克服耐药性。,阿贝卡星,阿贝卡星在地贝卡星 的1位引入立体位阻，不易被钝化酶攻击。抗菌作用比阿米卡星强，且肾耳毒性低。,三、庆大霉素(Gentamicin),1963年，从紫红小单胞菌中分离得到含多种组份的庆大霉素复合物。临床上庆大霉素是指含庆大霉素C1，C1，C2的混合物。庆大霉素的3和4位都没有羟基，所以，3位不能被磷酸化，4位不能连上核苷酸。 抗金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性菌的活性很高。它对假单胞菌和几种变形杆菌的极高活性特别重要。,西索米星和奈替米星,奈替米里的抗菌谱比庆大霉素宽，对庆大霉素抗性菌株也有活性。,常用品种名称 药效学特点氨基糖苷类 主要抗需氧和兼性厌氧的G-杆菌及葡萄球菌链霉素 只用于治疗结核、波浪热及某些心内膜炎庆大霉素 用于治疗严重G-杆菌感染妥布霉素 抗铜绿假单胞菌优于庆大阿米卡星 对耐庆大、妥布霉素的细菌有效奈替米星 抗菌活性与庆大相似，抗铜绿假单胞菌略差，（立克菌新） 但耳、毒性较低阿贝卡星 对MRSA，CRSA有较强抗菌作用（arbikacin）,常用氨基糖苷类药物药效学比较,大环内酯类抗生素,抑菌，杀菌作用潜在的免疫调理机能（14元环），通过下调致炎细胞因子，促炎症细胞凋亡，抑制炎症反应。主要用于需氧G+菌，支原体，衣原体，军团菌，流感杆菌，卡地莫拉菌，淋球菌（新大环内酯药）16元环一般对耐红霉素的葡萄球菌 仍有效。,大环内酯类抗生素的新用途,肺部和呼吸道炎症。直接抗菌;对哮喘，泛细支气管炎治疗作用抗肿瘤作用。凋亡与免疫，肿瘤与免疫间相互作用逆转肿瘤细胞多药耐药。红霉素逆转急非淋白血病对高三尖杉酯碱，阿糖胞苷等体内耐药;预防化疗期间感染发生,常用大环内酯类特点,红霉素Erythromycin,红霉素对革兰氏阳性菌活性很高，用于链球菌和肺炎球菌引起的感染。它对通常具有抗性的葡萄球菌活力较低，对某些革兰氏阴性菌具有活力，如奈瑟菌、嗜血杆菌和鲍特菌。对支原体、衣原体、弯曲菌、变杆杆菌以及一些棘手的新致病源如弓形体、螺旋体有特殊的治疗效果，是治疗军团病的首选药。红霉素缺点是抗菌谱窄，水溶性小，只能口服，半衰期12h，对胃肠道有刺激，在酸中易分解失活。,罗红霉素Roxithromycin,在红霉素化学结构上进行结构改造，得到罗红霉素 。罗红霉素对酸稳定，口服吸收迅速，副作用小，具有最佳的治疗指数，多用于儿科。,是对红霉素C-6位羟基甲基化后的产物。6位羟基甲基化以后，使红霉素C-9羰基无法形成半缩酮而增加其在酸中的稳定性。对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体等病原微生物有效。体内活性比红霉素强24倍，毒性低212倍，用量较红霉素小。,克拉霉素（Clarithromycin）,在红霉素的8位引入F原子其特点是可抑制分子内的分解反应，阻断形成脱水红霉素半缩酮的脱水过程，因而对酸稳定，半衰期为8h，对肝脏没有毒性。,氟红霉素(Flurithromycin),阿齐霉素Azithromycin,对许多革兰氏阴性杆菌有较大活性与红霉素相比，对酸的稳定性超过胃酸pH的300倍。吸收后可被转运到感染部位，达到很高的组织浓度抗生素后效应较长，可达2.34.7h，优于-内酰胺类抗生素。,麦迪霉素及其衍生物,低浓度的红霉素可诱导核糖体RNA变化，细菌一旦被诱导，就可对所有的大环内酯类和林可霉素产生抗性。当基质中不含诱导物时，细菌就会回复到敏感状态。 16原子环大环内酯类不诱导这一类型的抗性，它们对某些抗红霉素的金黄色葡萄球菌有活性。这一事实显示，尽管它们的活力比14原子环大环内酯类要低，但仍有临床应用价值。,麦迪霉素,由链霉菌mycarofaciens产生的麦迪霉素，在于3位和4”位上引入酰基，亲脂性增加，提高加入细菌细胞的渗透性。口服吸收不稳定，血液浓度高，但它们在组织中的分布良好。麦迪霉素的9,3二乙酰衍生物(称为米卡霉素)可增加其吸收，无苦味，适用于小儿。,螺旋霉素,螺旋霉素由链霉菌ambofacien产生，在9位原子上多一个氨基糖。它对实验性感染和临床治疗都非常有效，这可能与其在组织中分布良好有关。,四环素类抗生素（Tetracycline Antibiotics）,四环素类药物是由放线菌产生的一类口服的广谱抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌，包括厌氧菌有效。该药毒性小、极少发生过敏反应。但是目前耐药现象严重，仅用于衣原体、立克次体、支原体等特殊感染。,结构特点,其结构上都具有由四个线性紧连着的环组成的化学结构，有一个甲酰基团。,盐酸多西环素(Doxycycline Hydrochloride),又称为盐酸脱氧土霉素或盐酸强力霉素，为半合成四环素类衍生物。亲脂性增加，抗菌作用最强，是四环素的10倍；长效，一天一次。,替加环素,四环素类衍生物，超广谱抗菌药物，临床研究单用或联合用药治疗产碳青霉烯酶细菌感染有一定疗效。,四环素,米诺环素,替加环素,作用机制,作用于细菌30S核糖体结合，阻止转移RNA的进入，使得氨基酸无法结合成肽链，最终起到阻断细菌蛋白质合成，限制细菌生长的作用替加环素与核糖体的结合能力是其它四环素类药物的5倍。替加环素的甘氨酰氨基，能够克服由外排及核糖体保护介导的耐药，从而可以治疗四环素耐药菌株所致感染,氯霉素Chloramphenicol,抑制细菌的蛋白合成而引起抑菌作用；脂溶性，高血脑屏障通透率可通过抑制其蛋白合成供能引起骨髓抑制和灰婴综合症。但迄今为止它在控制伤寒、斑疹伤寒方面仍是首选药。可用于细菌性脑膜炎、厌氧菌感染及眼科感染,林可霉素及其衍生物(Lincomycins and its Derivatives),适用于金葡菌所致急、慢性骨髓炎及抗厌氧菌感染,林可霉素和克林霉素,作用机制同红霉素林可霉素与克林霉素的抗菌谱相同，有完全交叉耐药性，后者作用比前者强48倍。对G菌有较好疗效（包括葡萄球菌、链球菌等）白喉杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、奴卡菌大多数对之敏感。各种厌氧菌及大多数放线菌也对之敏感。所有G菌及肠球菌均对之耐药。,磷霉素Fosfomycin,抗菌谱广，安全性好，较少出现过敏反应；抗菌作用较弱，多与其他药物合用对反耐药的肺炎克雷伯菌有一定的作用,多粘菌素,属多肽类抗菌药物，包括多粘菌素B和粘菌素两种。,多粘菌素B,多粘菌素E,多粘菌素体外抗菌活性比较,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 56, 128132,糖肽类抗生素,糖肽类抗生素在结构上共具高度修饰的七肽骨架作用机制：与-内酰胺类抗生素相同，都是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的交联，从而使细菌细胞发生溶解。对革兰氏阳性细菌有活性，包括耐药葡萄球菌(MRSA MRSE等)主要品种万古霉素、去加万古霉素替考拉宁,万古霉素药效学特征,临床应用严重阳性球菌感染对其它抗生素耐药,诸如MRS对氨苄西林耐药肠球菌对青霉素过敏患者敏感阳性球菌感染药效学特征杀菌剂作用于细菌细胞壁合成时间依赖性对部分肠球菌MIC值较高,表现为抑菌作用,替考拉宁,抗菌作用与万古类似高亲脂性 组织和细胞穿透性生理pH条件下溶解 局部耐受性好,可以静脉或肌肉途径给药,Reynolds PE. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1989; 8(11): 943-950Wilson AP. Clin Pharmacokinet. 2000; 39(3): 167-183.,噁唑烷酮利奈唑胺,覆盖G+球菌，对分枝杆菌也有很强的抗菌活性作用于蛋白合成的初始环节，与其他药物无交叉耐药性口服生物利用度几乎100组织穿透良好，广泛分布各组织,喹诺酮类,一类全合成的抗菌药 通过干扰拓扑异构酶，及DNA旋转酶，阻碍DNA 的合成 O O F OH OCH 3 N N N H2N,喹诺酮类分类,常用品种名称 药效学特点 第三代 对G-杆菌具强大抗菌活性，对G+球菌亦有良好作用 培氟沙星 半衰期较长，可透过血脑屏障 氧氟沙星 口服吸收好，抗菌活性强 环丙沙星 抗菌活性强于氧氟沙星 左氟沙星 抗菌活性强于氧氟沙星 司帕沙星 对G+球菌、衣原体、支原体及分枝杆菌的作用加强第四代 对G+球菌和厌氧菌的抗菌活性得到增强 格帕沙星 对耐青霉素肺炎链球菌的作用增强 加替沙星 对粪肠球菌、屎肠球菌的抗菌活性强于第三代药物,常用喹诺酮类药物药效学比较,环脂肽类达托霉素,与其他抗菌药物不同几乎没有交叉耐药快速杀菌剂，与革兰阳性菌细胞膜不可逆结合导致细菌非溶解性死亡能够有效抑制生物被膜形成适用于导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染- cSSSI三期注册临床研究在进行中,Data on file. Cubist Pharmaceuticals, Lexington, MA; Lakey JH, Ptak M. Biochem. 1988;27:4639-4645; Novo D, Perlmutter NG, Hunt RH, Shapiro HM. Cytometry. 1999;35:55-63 Silverman JA, Perlmutter NG, Shapiro HM. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:2538-2544: Wu M, Hancock RE. J Biol Chem. 1999;274:29-35.,71,呋 喃 类,主要品种呋喃妥因呋喃唑酮（痢特灵）抗菌作用抗菌谱广、不易产生耐药性，口服血药浓度低主要用于尿路及肠道感染,硝咪唑类,甲硝唑、替硝唑抗菌谱：厌氧菌和寄生虫感染对厌氧菌有良好抗菌活性，包括难辨梭菌，尤其对脆弱类杆菌比青霉素有优势可选择性用于滴虫病、阿米巴病治疗联合治疗幽门螺杆菌,磺胺类药物和甲氧苄啶,最早出现的人工合成抗菌药；甲氧苄啶的增效作用广谱抑菌药：沙眼衣原体、疟原虫、放线菌敏感口服易吸收，体内分布广泛 SD易透过血脑屏障,有利于治疗流脑。碱化尿液增加药物溶解度减轻肾损害,常用磺胺类药物,1. 用于全身感染 肠道易吸收类：短效（10h）：磺胺异噁唑（SIZ）中效（10-24h）：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑（SMZ）长效（24h）：磺胺多辛 2. 用于肠道感染的肠道难吸收类： 柳氮磺吡啶（SASP） 3. 外用磺胺药： 磺胺米隆（SML）、磺胺嘧啶银（SD-Ag）,利福霉素利福平,抗菌谱广，能用于多种细菌感染性疾病与其他药物之间无交叉抗药性对结核病的疗效尤为突出易产生抗药性，一般不主张单独用药,77,选择抗菌药时需考虑的因素,药物,对细菌MIC,感染部位浓度,结果,药代动力学吸收、分布、代谢、排泄（给药方案）,药效学,临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生,抗菌药物的经验性治疗,重视发热性疾病的病因诊断认真鉴别有发热表现的非感染性疾病和病毒性疾病、寄生虫病，而非启用抗菌药物重视病原检查结果的判断及时、规范收集标本临床医师善于分析培养结果,严重耐药菌感染的处理,革兰阳性球菌葡萄球菌：MRSA, MRSE革兰阴性杆菌CRE、铜绿假单胞菌、不动杆菌属对碳氢霉烯类耐药泛耐药（对所有抗菌药耐药）,革兰阳性菌感染治疗常用药物,80,Ana Maria Rivera, Helen W. Boucher.Mayo Clin Proc. 2011;86(12):1230-1242,广泛耐药革兰阴性菌（碳青霉烯类抗生素耐药革兰阴性菌CR-GNB）,碳青霉烯酶,PBP改变 外排泵高表达 细胞壁/膜通透性改变（OprD2）,主要耐药机制,2005-2012年CHINET耐药监测鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药率（%）,%,year,耐药性(CHINET数据；不动杆菌）,2005-2012年CHINET耐药监测铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药率（%）,2005-2012年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌碳青霉烯类耐药率（%）,CRE治疗基本原则,依据临床微生物检测结果，合理选择抗菌药物。临床微生物室应扩大抗菌药物敏感性测定范围，包括更多的非-内酰胺抗菌药物（如氨基糖苷类、喹诺酮类、替加环素、米诺环素、磷霉素、多粘菌素等），为临床用药提供参考。去除感染危险因素，尽量减少对患者的侵袭性操作，及时拨出导管、脓肿引流等；积极治疗原发疾病。,CRE的抗生素治疗选择,碳青霉烯类抗生素（？）多粘菌素 （Polymyxins）替加环素 （Tigecycline）磷霉素 （Fosfomycin）开发中新药：MK-7655、NXL104等,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2008, p. 570573,主要抗菌素产碳青霉烯酶克雷伯菌体外抗菌活性比较,产碳青霉烯酶肠杆菌属细菌体外抗菌活性比较,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2008, p. 570573,多粘菌素体外抗菌活性比较,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 56, 128132,多粘菌素,多粘菌素耐药菌株的报道日渐增多，单一多粘菌素治疗可能反应不佳。,Elizabeth B. Hirsch, J. Antimicrob. Chemother. (2010) 65 (6): 1119-1125.,静脉注射磷霉素治疗严重疾患者碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌感染Clin Microbiol Infect. 2010 ;16(2):184-6.11例患者为各种碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染，给予磷霉素2-4 g Q6h 联合其它药物治疗.平均疗程14 +/- 5.6天，所有患者临床与微生物疗效良好，2例患者