益比奥(EPO)肿瘤相关性贫血临床实践指南

肿瘤相关性贫血临床实践指南,（20122013版）,CSCO肿瘤相关性贫血专家委员会名单,主 任：马 军 王杰军副主任：张 力 石远凯 朱 军 王健民 陆 舜指 导：孙 燕 廖美琳 管忠震,委员（含主任和副主任排名不分先后，共28人）,李 进（上海复旦肿瘤医院）王杰军（第二军医大学附属长征医院）王健民（第二军医大学附属长海医院）陆 舜（上海胸科医院）冯继锋（江苏省肿瘤医院内科）秦叔逵（南京八一医院）王 琳（南京八一医院）胡 冰（安徽省立医院肿瘤内科）马学真（青岛市肿瘤医院）张沂平（浙江省肿瘤医院内科）石远凯（医科院肿瘤医院）于世英（武汉同济医院）朱 军（北京肿瘤医院）王雅杰（第二军医大学附属长海医院）,刘晓晴（北京307医院肿瘤内科）张明智（郑州大学一附院肿瘤内科）卢 铀（四川华西医院肿瘤中心）刘文超（第四军医大学西京医院）马 军（哈尔滨血研所）刘基巍（大连医科大学一附院肿瘤内科）刘云鹏 （中国医科大学一附院肿瘤内科）李晓玲（辽宁省肿瘤医院内科）张 越（吉林省肿瘤医院中西医结合科） 张 力（广州中山大学肿瘤医院）张军一（广州南方医院）黄 诚（福建省肿瘤医院内科）王哲海（山东省肿瘤医院内科）姚 阳（上海市第六人民医院）,背 景,在2010-2011版EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识发布以后，此共识受到各级临床机构以及科研单位的重视,随着对于共识的不断实践以及深入，我们积累了越来越多的经验和知识。同时，根据国外相关指南以及共识的更新，越来越多的新的知识和经验被带入到肿瘤相关性贫血治疗的领域中,专家委员会决定将2010-2011版EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识进行更新，并且将其升级为2012-2013版肿瘤相关性贫血临床实践指南,希望本指南能够更好更深入地指导临床实践。同时，本指南是开放的和不断更新的，盼能够随时接纳更多的临床意见和建议，为中国的医疗事业做出更大贡献,更 新,将2010-2011版EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识升级为2012-2013版肿瘤相关性贫血临床实践指南在病因学方面，重点加入了“肿瘤相关性炎症”的概念在病因学方面，加入了非化疗相关性贫血的实验室检查表现加入了重组人促红素注射液治疗肿瘤治疗相关性贫血的IV期临床研究加入了重组人促红素注射液治疗肿瘤治疗相关性贫血的剂量最新进展，提到了对于肿瘤相关性贫血病人大剂量少次数使用EPO，以及与常规用法的比较在指南1 肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估中，引入了血红蛋白基线值的概念加入了指南4 肿瘤患者输血相关适应症加入了指南6 MDS相关贫血的治疗在指南7 EPO使用方法和剂量中，加入了36,000IU EPO的使用方法加入了指南8 接受EPO治疗患者功能性铁缺乏症的治疗判断以及选择统一了一些专用名词和称谓为了便于理解，调整了一些表格、图表的格式以及注释修正了一些错误,前 言,内 容,肿瘤相关性贫血的概述,肿瘤相关性贫血的治疗,肿瘤相关性贫血临床实践指南,肿瘤相关贫血(Cancer related anemia, CRA) 恶性肿瘤常见的伴随疾病之一因素主要包括：,前 言,肿瘤消耗、失血、溶血、骨髓受侵犯,放化疗所致骨髓抑制,肿瘤本身,肿瘤治疗,国际上，肿瘤相关贫血的治疗指南或共识 （NCCN指南，ASH/ASCO指南 ，ESMO指南)2010.9 CSCO发布： EPO治疗肿瘤相关性贫血专家共识 (2010-2011版)基于国内外针对 CRA 研究的进展和相关数据，同时参考国外已有的 CRA 的治疗 共识目的：利用现有的循证医学证据，对肿瘤相关贫血的诊疗 提供指导和帮助,前 言,内 容,前 言,肿瘤相关性贫血的概述,肿瘤相关性贫血的治疗,肿瘤相关性贫血临床实践指南,肿瘤相关性贫血（Cancer Related Anemia, CRA）：肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血,肿瘤相关性贫血概述,复合因素,肿瘤贫血的发生机理,肿瘤消耗衰竭出血治疗,Epo生成相对不足红细胞寿命缩短红系祖细胞对Epo反应性减弱,铁代谢障碍,贫血,CRA分类：按红细胞形态学分类,表3.肿瘤相关性贫血的分类,贫血类型,概 述,鉴别诊断,小细胞性贫血,正常细胞性贫血,大细胞性贫血,红细胞平均体积（MCV）减小（MCV100 fl）,红细胞体积变大,缺铁性贫血慢性疾病性贫血轻型地中海贫血铁粒幼红细胞性贫血慢性疾病性贫血,溶血性贫血再生障碍性贫血肾衰竭,维生素B12缺乏叶酸缺乏骨髓细胞生成障碍综合症慢性疾病性贫血溶血性贫血,肿瘤相关性贫血的诊断,贫血分级标准： NCI (National Cancer Institute,美国国立肿瘤研究所）标准 WHO (World Health Organization,世界卫生组织)标准两者主要区别：轻中度贫血的分级差别欧美国家大多采用NCI贫血分级标准本共识基本上采用NCI标准,肿瘤贫血严重程度分级：,贫血分级标准,10,9.5,9,8,6.5,6,3,6.5,8,J Natl Cancer Inst,1999张之南等，血液病诊断及疗效标准，2007,表3 肿瘤贫血严重程度分级（3-4）,级别,NCI（Hbg/dL）,WHO（Hbg/dL）,中国（Hbg/dL）4,0级（正常）,1级（轻度）,2级（中度）,3级（重度）,4级（极重度）,6.5,6.5,12g/dL，女性11g/dL,肿瘤相关性贫血 (CRA)的流行病学情况,A. CRA流行病学调查：欧洲、澳大利亚、中国,B. CRA患病率：1040，且有别于其它类型的贫血,C.与瘤种、肿瘤分期和疾病状态、治疗措施、地区和人种等存在差异,D.针对不同地区、人种、疾病的类型采取不同的治疗手段,国内肿瘤相关贫血的治疗现状,中国贫血调查（2008年）的报告结果： 大部分病人未得到治疗，接受纠正贫血者仅在HB8g/dl 2000多例患者中，贫血者为757例 （35%） 因 CRA 接受输注红细胞悬液者82例（10.83%） 而接受过 EPO 治疗者仅12例（1.59%）,表8 肿瘤相关性贫血的治疗情况（贫血患者757例）,贫血程度,EPO治疗,输血,口服铁剂,无治疗,n,n,n,n,百分比（%）,百分比（%）,百分比（%）,百分比（%）,0,0,0,0,0,0,0,189,24.97,57.33,5.28,87.58,663,40,434,0,0,0,0,0,0,0,0,0,10.83,10.83,82,82,1.59,1.59,12,12,合计,重度贫血,中度贫血,轻度贫血,肿瘤贫血比较：中国 vs. 欧洲,发 生 率：相似严重程度：女性 男性重度贫血：中国较多治疗手段：国外贫血治疗比例较高，并以EPO治疗为主要手段治疗指征：国外 HB10g/dl 必需治疗 国内 HB7-8g/dl 才考虑治疗,内 容,前 言,肿瘤相关性贫血的概述,肿瘤相关性贫血的治疗,肿瘤相关性贫血临床实践指南,肿瘤相关性贫血的治疗输血治疗,输血优点： 迅速升高血红蛋白水平输血缺点：多在Hb下降至6g/dl 之前，原则上不考虑输血可考虑输血：当Hb6g/dL或临床急需纠正缺氧状态时,表9 输血治疗肿瘤相关贫血,输血的问题：病毒感染,病毒感染：中国主要是病毒性肝炎，尤其是丙肝丙型病毒性肝炎最常见的传播途径：输血、血浆、血制品等，80-90%的输血后肝炎为丙型肝炎丙型肝炎高危人群接受过输血、做过血液透析、器官移植、使用过非一次性注射器和未经严格消毒的五官科器械、各种内镜等,本指南认为：在权衡导致病毒性肝炎风险方面，治疗 CRA ，推荐EPO 的使用等级，中国应强于欧美国家,中国病毒性肝炎防治基金会数据， 2007年中国一般人群抗-HCV阳性率为3.2，约有3800万人感染丙型肝炎病毒（1992年我国病毒性肝炎血清流行病学调查）丙型肝炎新发病人数呈逐年上升趋势 （中国卫生部法定报告传染病疫情统计 ）,丙型病毒性肝炎,EPO治疗： CRA常用的治疗方法优点：减少因贫血而导致的输血需求 提高患者的生存质量，更加符合病人的生理状况曾经存在争论：最新的荟萃分析：,肿瘤相关性贫血的治疗EPO治疗,JCO荟萃分析,Heinz Ludwig，et，JCO, 2009:（27）17 ：2838-47,在说明书用法之内 使用ESAs是安全的ESAs 和患者的 OS、PFS、 肿瘤进展无任何相关性,EPO缩短病人生存期？,*J Bohlius, et al, Lancet 2009;373:1532-42,*Heinz Ludwig，et，JCO, VOLUME 27 NUMBER 17 JUNE 10 2009: 2838-47,结论：ESAs缩短了患者的总体生存时间ESAs缩短了无进展生存时间ESAs促进肿瘤进展,结论：ESAs不会增加死亡率，也不会对无进展生存时间和疾病进展产生影响,两篇荟萃分析对这个砝码的选择,01,02,Lancet荟萃分析*：Recombinant human erythropoiesis-stimulating agents andmortality in patients with cancer: a meta-analysis ofrandomised trials*,JCO荟萃分析*：Pooled Analysis of Individual Patient-Level Data From AllRandomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trials ofDarbepoetin Alfa in the Treatment of Patients WithChemotherapy-Induced Anemia*,两篇荟萃分析的纳入研究对比 1.Lancet荟萃分析纳入多个超适应症使用ESAs的研究，如针对放疗或者不进行化疗或 放疗的患者。而JCO研究 只在适应症规定的化疗研究之内 2.Lancet荟萃分析纳入的研究在安慰剂对照，随机抽样步骤方面均 不如JCO荟萃分析定义明确 3.Lancet荟萃分析的研究终点定义不如JCO荟萃分析清晰,纳入研究对比,24,24,24,Lancet荟萃分析,JCO荟萃分析,病人组成对比,病人组成分析 1.Lancet荟萃分析中，乳腺癌和头颈癌的病人比重过大，占37.1% 2. JCO荟萃分析中，乳腺癌病人占9.8%，头颈癌未及 3.乳腺癌和头颈癌是NCCN用药指南中明确的ESAs用药风险肿瘤,JCO荟萃分析结果,4,ESAs不会增加死亡率（危险比=0.97；95% CI，0.85至1.1），也不会对无进展生存时间（危险比=0.93；95% CI，0.84至1.04）和疾病进展（危险比=0.92；95% CI，0.82至1.03）产生影响,1,2,3,5,ESAs能增加血栓事件的风险（危险比=1.57；95% CI，1.10至2.26）,总生存时间和无进展生存时间没有受到基础血红蛋白水平的影响，似乎血红蛋白能达到超过12或13 g/dL的患者具有更长的总生存时间和无进展生存时间,对于没有输血的患者，血红蛋白增加比率不会增加不良结果的风险,与对照组相比，使用ESAs的试验组能显著降低接受1次或1次以上输血的风险,内 容,前 言,肿瘤相关性贫血的概述,肿瘤相关性贫血的治疗,肿瘤相关性贫血临床实践指南,4.1 指南 1 肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估,Hb11g/dl或者Hb低于基线值2g/dlb,肿瘤相关性贫血（非化疗相关）,见指南2,肿瘤化疗引起的贫血,血液学检查b,病情评估 贫血严重性 轻度 （Hb11g/dl） 中度（Hb8g/dl） 重度（Hb6g/dl） 极重度（Hb4g/dl）症状严重性 生理性症状 心脏症状 肺部症状 伴随症状 心脏病史/失代偿慢性肺疾病脑血管疾病,治疗见指南3,非肿瘤相关性贫血出血溶血营养缺乏症遗传性肾功能不全单纯性缺铁单独放射治疗,根据病因进行治疗,a：在很多情况下，患者的血红蛋白基线线值比较高，这很容易就掩盖了正在进行的贫血。古根据近期检查血红蛋白下降值2gdL的患者也需要关注b：血液学检查，包括全血细胞检查，铁蛋白检查，维生素B12检查，叶酸检查，网织红细胞检查，溶血检查等,4.2 指南2肿瘤相关性贫血（非化疗相关）的治疗,肿瘤相关性贫血（非化疗相关）,实体肿瘤,根据病因进行治疗 进行铁指标研究，根据需要进行补铁a 如有明显症状进行即进行输血3.4，见指南4 无明显症状密切观察 不适用EPO类药物,造血系统恶性肿瘤,MDS,见指南6,其他造血系统恶性肿瘤,根据相关指南进行病因治疗 根据症状进行输血c，见指南4 还需要进行研究确定是否适用 EPO类药物治疗,a： 在使用EPO同时，建议根据情况对患者进行补铁治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁，见指南8.9b：根据中国输血法规定，只有患者血红蛋白下降到6g/dl,才允许输血c：输血能增加患者血栓形成风险，预防患者血栓形成风险，见指南5,4.3 指南 3肿瘤化疗相关性贫血治疗,肿瘤化疗引起的贫血,症状评估,重度以上的贫血患者中度并伴随有严重症状的， 需立即纠正Hb的患者以往使用EPO无效的患者,可以考虑输血并见指南4,输血以及使用EPO均能增加患者血栓形成风险a,预防患者血栓形成风险，详见指南5,推荐使用EPO药物进行治疗b治疗方法见指南5,轻度贫血患者 中度但不伴随有严重症状的，休息和加强营养师即可改善症状的患者有输血过敏史的患者,a:2009年6月在JCO杂志发表的荟萃分析表明22 ，输血和EPO类药物仅能增加患者血栓形成风险b:在使用EPO同时，建议根据情况对患者进行补贴治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁，见指南8,9,4.4 指南4肿瘤患者输血相关适应症,肿瘤患者红细胞输注的适应症a以及目标值,Hb500mU/ml,EPO 40000-60000U 1-3次/周，皮下注射,以治疗原发病为主a 输血b,a:可以参考NCCN2011年版MDS治疗指南以及其他相关指南b:输血以及相关适应症见见指南 4,指南6MDS以及MDS相关性贫血的治疗,EPO 20,000 IU每周3次，或者36,000IU每周2次，皮下注射，并跟情况进行补充铁剂a.b,4.7 指南7EPO使用方法和剂量,EPO 10,000 IU每周3次，或者36,000IU每周1次，皮下注射，1疗程46周,有反应（第89周Hb上升1g/dl）,继续治疗,在化疗疗程内Hb处于基线水平,酌情增加EPO剂量,任何情况下Hb12g/dl,则停止使用EPO，如患者对EPO有反应，且仍有贫血症状，则根据此指南重新进行评估治疗,在化疗疗程内Hb持续下降,进行输血，见指南4,a使用EPO治疗的目的在于减少输血需求，同时提高患者生活质量 b我们期待的疗效是Hb平稳上升（每4周上升幅度为12g/dl），因此EPO的使用剂量应个性化考虑，表中的使用剂量仅供参考 c 对于接受EPO治疗的患者，如何判断需要进行功能性铁缺乏的治疗，请见指南8d对于接受EPO治疗的患者，如何选择铁剂以及剂量，请见指南9,无反应,有反应（Hb上升1g/dl）,讨论功能性缺铁和非缺铁的详细区别 将不同情况的治疗分开,铁检查 血清铁 总铁结合力 血清铁蛋白,功能性缺铁 铁蛋白800ng/ml 且，转铁蛋白饱和度800ng/ml 或，转铁蛋白饱和度20%,考虑补铁,a，b,不需要补铁,指南8-接受EPO治疗患者功能性铁缺乏症的治疗判断以及选择,主要更新讨论,近年来，肿瘤本身所致的肿瘤相关性炎症越来越引起重视。肿瘤相关性炎症会加大释放炎性细胞因子（如TNF、IL-1、IFN-r），上述因子不仅能够抑制EPO的生成，而且能够抑制储存铁的释放和红系祖细胞的增殖，特别是炎症细胞因子导致了铁调素的升高，铁调素是一种阻碍铁（在网织内皮系统内与巨噬细胞结合）释放至其转运子-转铁蛋白的分子，最终结果就是对造血系统对贫血反应迟钝,强调肿瘤相关性炎症和贫血的关系,肿瘤相关性炎症,细化非化疗相关性贫血的实验室检查表现，必要时作鉴别诊断,病因 表现缺铁 转铁蛋白饱和度15%，铁蛋白30ng/mlB12、叶酸缺乏 B12或 叶酸水平低下出血 便潜血阳性或内镜发现出血溶血 Coombs 试验阳性，DIC试验阳性，结合珠蛋白水平低下，间接胆红素升高肾性疾病 GFR60ml/min/1.73m2,EPO水平低下遗传性贫血 有家族史铁粒幼细胞贫血 骨髓中出现大量“环形”铁粒幼红细胞,非化疗相关性贫血的实验室检查表现,表 4 非化疗相关性贫血的实验检查表现,表12 纳入研究的19项临床研究研究中心 n p长征医院肿瘤科等32 121 0.05福建省肿瘤医院肿瘤内科43 43 0.05华西医院肿瘤中心44 44 0.01武汉协和医院肿瘤中心45 60 0.01华西医院肿瘤化疗科46 60 0.01武汉协和医院肿瘤中心47 64 0.01武汉协和医院肿瘤中心48 93 0.01中山大学附属第三医院血液科49 35 0.05日照市人们医院肿瘤科50 44 0.01浙江省肿瘤医院51 40 0.01徐州医学院第二附属医院52 60 0,05日照市人民医院肿瘤科53 64 0.01湖北省武汉市普爱医院肿瘤科54 56 0.05复旦附属中山医院青浦分院55 49 0.05