阿片类药物在急性术后疼痛管理的应用

阿片类药物在,急性术后疼痛管理的应用,内,容, 术后疼痛概述及管理现状, 镇痛药物合理选择,国外研究显示：术后患者普遍存在疼痛,86的患者术后住院期间存在疼痛，其中中、重度疼痛占901,100,90,术后住院期间疼痛患者比例,86,80,70,60,50,40,30,20,24%,43%,23%,10%,轻度疼痛,中度疼痛,重度疼痛,极重度疼痛,10,0,Apfelbaum JL,etc. Anesth Analg. 2003;97(2):534-40.,国内调查研究发现，,86.5%患者术后发生中重度疼痛（骨科手术）,该研究涉及北京40所医院，共1131例骨科手术患者。其中关节类手术188例，创伤类,736例，脊柱类185例，肿瘤类22例；术后出现重度疼痛468例，中度疼痛510例，轻度,疼痛109例，无痛44例。,中度疼痛, 45.1,重度疼痛, 41.4,无痛：VAS 0分,轻度疼痛：VAS 1-3分,中度疼痛：VAS 4-6分,重度疼痛：VAS 7-10分,患者比例,轻度疼痛, 9.6,无痛, 3.9,王志强, 等. 山西医科大学学报. 2012;43(10):798-802.,术后疼痛控制总体不足：继续在痛,荷兰学者对1490例住院患者的调查发现，即使采取了一定的镇痛措施，仍有41%的患,者在手术当日存在中度至重度疼痛，14%的患者在术后第4天疼痛仍未缓解。,Sommer M, et al. Eur J Anaesthesiol. 2008;25(4):267-274.,患者比例(%),国内术后镇痛不足亟待解决,广东省医学会疼痛学分会组织的省内医院术后镇痛现状调查,（2010年9月）：,共调查了12家医院5425例各类手术病人,中度以上疼痛 术后 第1天,第2天,56.19%,29.73%,佘守章等，中国广东术后镇痛现状多中心调查报告，2011，CAA,术后疼痛对机体的不利影响,心理影响, 焦虑、抑郁,严重术后疼痛, 增加出现慢性疼痛的风险,下地活动推迟,对患者,的影响, 增加血栓栓塞事件风险, 推迟出院,交感激活, 使患者易发生不良事件,增加住院及花费, 延长住院时间, 增加再入院风险, 增加治疗费用,疼痛不缓解引起的免疫抑制, 延缓伤口愈合, 恢复延迟, 术后感染风险增加,Oderda G. Pharmacotherapy. 2012;32(9 Suppl):6S-11S.,从急性到慢性手术后疼痛,痛觉过敏,10,9.2,8,刺激导致的疼痛强,度疼痛反应的敏,感性增强,疼痛反应的敏感性增强,正常疼痛感受曲线,伤害,疼,痛,强,度,6,4,2,0.9,0,刺激导致的疼,痛强度正常,疼痛反应,异常痛敏,1、 Samad TA, et al. Nature. 2001;410(6827):471-5.,2 、Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13.,刺激强度,术后慢性痛普遍存在,英国、美国术后慢性疼痛发生率（2007年）,从腹股沟疝修补术到体循环大手术，术后慢性痛普遍存在，其发生率高达19%-,56%，持续痛可达半年甚至数十年。-中国成人术后疼痛处理专家共识（2014）,Rowbotham European Annual Meeting of Anaesthesiologists,2007,（术后疼痛控制不佳是危险因素之一）,患者,伴发,情况,环境,(创,伤、,应激),慢性术后疼痛的危险因素,患者,麻醉,镇痛,手术,患者,术后,辅助,治疗,疼痛,持续的术后疼痛,术前,焦虑,恐惧,抑郁,基因,疼痛调节受损,生活创伤,其他疼痛状态,睡眠,应激,术中和术后愈合期,神经损伤,组织缺血,外科技术,麻醉技术,疼痛促进和放大,炎症状态,术后延长期,术后疼痛超敏,化疗或放疗,重复手术,心理因素,Lancet. 2011 Jun 25;377(9784):2215-25.,良好的镇痛有诸多获益,患者层面, 缓解患者紧张情绪, 有利于术后功能锻炼, 改善睡眠, 增强免疫力, 促进功能恢复,医护层面, 明显改善手术结果, 提高患者满意度, 缩短住院时间, 为患者提供更好且更有,效的医疗服务,良好镇痛获益1,2,1.李东文,等.实用医学杂志. 2007;(23)18:2814-2815.,2.江志伟,等.中国实用外科杂志.2007;27(2):131-33.,疼痛治疗应作为人的权利,Lohman et al. BMC Medicine. 2010;8:8.,2011年，疼痛治疗管理,首次列入我国三级综合医院评审标准, 在我国启动的新一轮医院评审工作,中，卫生部出台的三级综合医院,评审标准实施细则)(2011年版)，首,次将“疼痛治疗管理与持续改进”,列入评审标准, 目前我国对疼痛管理质量尚缺乏科,学、系统、规范的评价体系,中华人民共和国卫生部. 卫生部办公厅关于印发三级综合医院评审标准实施细则(2011年版)的通知(卫办医管发2011148号)EB/OL.2011-12-23.,http: //publicfiles/bufiness/htmlfiles/mohylfwgs/s3577/201112/53721.htm,内,容, 术后疼痛概述及管理现状, 镇痛药物合理选择,常用的镇痛药物, 阿片类药物, 对乙酰氨基酚和NSAIDs, 曲马多, 局部麻醉药,国际权威指南推荐中、重度疼痛,首选阿片类药物1-3,1.Li JM,etc.Med Clin North Am. 2008;92(2):371-85.,2.Postoperative Pain Management Good Clinical Practice ,2005.Available at:/userfiles/file/20120301193848.pdf.,3.Australian and New Zealand College of Anaesthetists and Faculty of Pain Medicine.Third Edition 2010:1-483.,16,阿片类药物是治疗中、重度疼痛的基石,机制, 是治疗中重度急、慢性疼痛的最常,用药物,弱阿片类,分类, 可待因、双氢可待因，主要用于轻、中度急性疼,痛, 吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼、羟考酮和氢,吗啡酮，主要用于术后中重度疼痛治疗, 布托啡诺、丁丙诺啡、地佐辛、喷他左辛，则用,于术后中度痛的治疗, 通过结合于外周及中枢神经系统,(脊髓及脑)的阿片受体而发挥镇痛,作用, 目前已发现的阿片类受体包括、,、和孤啡肽四型，其中、和,受体都与镇痛相关,强阿片类,镇痛作用,器官毒性,封顶效应,常用给药方法,单独应用,与其他非阿片类镇痛药联用,强,最大镇痛作用,无,无,静脉给药,可,可,不产生严重 副作用,平衡,中华医学会麻醉学分会. 成人手术后疼痛处理专家共版2014,理想阿片类药物将给患者,带来更多获益,起效迅速：,缩短等待镇痛起效,的时间,不至于产生药物耐受,或其他药物不良反应,中等的作用时间：,有助于提高镇痛的,可靠性,副作用小，其他药物,之间相互作用少,高效镇痛：,这点往往因为可以根据需要调整单次剂量的,大小而被忽视,18,罗爱伦, 等.病人自控镇痛-镇痛治疗新概念.1999;3.,阿片类药物用于术后镇痛,阿片类药物安全有效的使用原则-滴定至有效浓度,如果患者需要的阿片类药物用量高于有效浓度，这意味着疼痛控制不合理：,- 镇痛药物不足,- 用药间隔过长,- 对患者关注不够,- 过分依赖固定处方,McQuay & Moore. Health Technology Assessment 1998; Vol. 2: No. 12,阿片类药物用于术后镇痛, 对阿片类药物的恐惧 - 国际性的不合理现象, 成瘾性 - 不是真正的问题,急性剧烈疼痛使用阿片类药物镇痛，一年后成瘾发生率,为4/11,000, 耐药性 - 不是一个常见问题, 副作用 个体化，往往可以治愈,阿片受体主要类型及效应,受体,激动效应,1：脊髓上镇痛，镇静，催乳素分泌,2：呼吸抑制，欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依,赖性,脊髓镇痛(内脏痛)，呼吸抑制，镇静，致幻觉,脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控受体活性,呼吸加快，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大,徐建国. 疼痛药物治疗学, 2007:82.,常用阿片类药物分类,常用阿片类药物,吗啡、芬太尼家族、氢吗啡酮,类型,受体激动剂,作用特点,强效镇痛,羟考酮,、双受体激动剂,强效镇痛，独特减轻内脏痛；,更少的呼吸抑制作用,镇痛作用机制不明，主要用于术,后中度痛,地佐辛,混合激动-拮抗剂,1. 盐酸羟考酮注射液中文说明书，2013.,2. Savage SR, et al. Addict Sci Clin Pract. 2008;4(2):4-25.,3. 徐建国. 临床麻醉学杂志. 2014, 30(5):511-513.,4. 耿立成. 医学综述. 2012；18(23)：4029-4031.,22,常用阿片类药物的药代动力学参数,临床常用阿片类药物静脉给药后药代动力学特性(单次静脉给药),阿片类药物,吗啡,芬太尼,舒芬太尼,地佐辛,起效时间,5分钟3,2-3分钟6,1-3分钟*5,15-30分钟2,达峰时间,30分钟4,3-6分钟4,5-6分钟*5,消除半衰期,2-4小时4,2-4小时4,13.1小时7,2.4小时2,作用时间,4-5小时*5,0.5小时*5,0.5小时*5,2-4小时8,脂溶性,0.51,3991,7981,12,氢吗啡酮,羟考酮,1.,2.,3.,4.,5.,6.,10-15分钟9,2-3分钟1,15-30分钟9,5分钟1,7.,8.,9.,10.,11.,12.,3.1小时10,3.5小时1,2-3小时10,4小时11,0.71,徐建国.临床麻醉学杂志.2014,30(5):511-513.,耿立成.医学综述.2012;18(23):4029-4031.,Tveita T,et c.Acta Anaesthesio Scand.2008;52(7):920-925.,徐建国.疼痛药物治疗学.2007:82-122.,黄宇光,等.疼痛治疗学.2008:50.,Koch S,et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008 Jul;52(6):845-50.,舒芬太尼注射液中文说明书,2010.,地佐辛注射液中文说明书,2009.,jones,et al.2013 Nurses Drug Handbook.2013:553.,Hill HF,et al.Anesth Analg.1991 Mar;72(3):330-336.,邓小明,等.北京大学医学出版社.2009:133.,崔琦芬,等.西北国防医学杂志.2013(05):446-448.,23,吗啡,-受体激动剂 通常作为对照药物,组胺释放,副交感神经兴奋（心动过缓）,口服生物利用度较低， 30%,24,吗啡,吗啡-6-葡糖苷酸,吗啡-3-葡糖苷酸,代谢产物蓄积,氢吗啡酮,肾脏消除,Cone EJ, Caplan YH, Moser F, Robert T, Black D. Evidence that 吗啡 is metabolized to hydromorphone but not to oxymorphone. J Anal Toxicol. 2008;32(4):319-23.,Faura CC, Moore RA, Horga JF, Hand CW, McQuay HJ: 吗啡 and 吗啡-6-glucuronide plasma concentrations and effect in cancer pain. J Pain Symptom Manage 1996;,11: 95 102,Smith MT, Watt JA 吗啡-3-glucuronide - a potent antagonist of 吗啡 analgesia. Life Sci 1990; 579,Klepstad P, Kaasa S, Borchgrevink PC. Start of oral 吗啡 to cancer patients: effective serum 吗啡 concentrations and contribution from 吗啡-6-glucuronide to the,analgesia produced by 吗啡. Eur J Clin Pharmacol 2000,55; 713-9,25,代谢产物的中枢不良反应,Smith MT, Watt JA.,吗啡-3-葡糖苷酸 ：,强拮抗剂拮抗吗啡镇痛效果,Life Sci 1990; 579,神经毒性， 痛觉过敏， 感觉异常，肌阵挛,Ashby M, Fleming B, Wood M, Somogyi A. Plasma 吗啡 and Glucuronide (M3G and M6G) Concentrations in Hospice Inpatients. J Pain Sympt Manage 14,3;1997,26,Andersen G, Christrup L, Sjgren P Relationships among 吗啡 metabolism, pain and side effects during long-term treatment: an update. J Pain Symptom Manage.,J5(1):74-91,阿片药物诱导的痛觉过敏,n=14,7,6,静脉输注,疼痛,5,4,3,2,1,0,0,15,30,45,60,75,时间 (分钟),27,瑞芬太尼,0.05 g/kg/min,0.1 g/kg/min,90,105,120,Koppert W et al. Anesthesiology 99 (2003) 152 159,痛觉过敏,是否只有瑞芬太尼相关?,舒芬太尼和痛觉过敏, 随着舒芬太尼剂量的增加，术后吗啡的需要量相应增加, 第1个48小时：, 0.680.21mg/kg (0.4ng/mL) 和, 0.960.44mg/kg (0.8ng/mL) (p 减轻呼吸痛 (p 60,年龄（岁）,33,Bailey (1985),舒芬太尼,对（d- 及k-） 受体的激动效应, 最强效的阿片类药物 给药剂量可能较难控制, 蓄积风险、药物的相互作用（见芬太尼）, 镇静作用更强 （与芬太尼比较）, 在 ICU中使用,Niemegeers CJ, Schellekens KH, Van Bever WF, Janssen PA (1976). Sufentanil, a very potent and extremely safe intravenous 吗啡-like compound in mice, rats and,dogs. Arzneimittel-Forschung 26 (8): 15516,Lehmann KA, Gerhard A, Horrichs-Haermeyer G, Grond S, Zech D (1991). Postoperative patient-controlled analgesia with sufentanil: analgesic efficacy and minimum,effective concentrations. Acta Anaesthesiol Scand. 35(3):221-6.,Liu CS, Gang LU, Gu MN (2006). Patient comtrolled intravenous analgesia with sufentanyl and fentanyl after thoracotomoy : a comarative study. J South Med Univ,26,2: 240-4.,34,羟考酮,- 和2b-阿片受体激动剂,半合成、水溶性,生物利用度为 60%-87%,Ordonez Gallego A, Gonzalez Baron M, Espinosa Arranz E: Oxycodone: a pharmacological and clinical review. Clin Transl Oncol. 2007;9(5):298-307.,Chen X, Ji ZL, Chen YZ: TTD: Therapeutic Target Database. Nucleic Acids Res. 2002 1;30(1):412-5,35,k, 羟考酮似乎是作为(2b)-受体激动剂而产生作用，与,受体的亲合力相对较低, 总而言之，目前的研究发现进一步证实了以下观点，,即羟考酮和吗啡是作用于明显不同的阿片受体群而发,挥镇痛作用的。,Nielsen CK, Ross FB, Lotfipour S, Saini KS, Edwards SR, Smith MT. Oxycodone and morphine have distinctly different pharmacological profiles: radioligand,binding and behavioural studies in two rat models of neuropathic pain. Pain 2007 5;132(3):289-300.,36,不推荐使用度冷丁, 度冷丁的止痛强度仅为吗啡的1/10, 代谢产物去甲哌替啶的清除半衰期长，且具有潜在神经毒,性及肾毒性作用,阿片类药物对动物和人类的免疫抑制作用243-,245,249-251,其它重要方面,动物,药物,吗啡,羟考酮,人类,证据级别,a,a,免疫抑制,+,-,免疫抑制,+,ND,证据级别,b,氢吗啡酮,芬太尼,-,+,a,b,ND,+,b,丁丙诺啡,美沙酮,-,？,b,b,ND,ND,+，免疫抑制程度高；, 无免疫抑制作用；？,数据不确定；,ND，未测定。,Pergolizzi J, Bger RH, Budd K, Dahan A, Erdine S, Hans G, Kress HG, Langford R, Likar R, Raffa RB, Sacerdote P. Opioids and the management of chronic severe,pain in the elderly: consensus statement of an International Expert Panel with focus on the six clinically most often used World Health Organization Step III opioids,(buprenorphine, fentanyl, hydromorphone, methadone, 吗啡, oxycodone).Pain Pract. 2008 Jul-Aug;8(4):287-313.,阿片类药物的免疫抑制影响相关数据,免疫抑制作用：, 吗啡 （与剂量相关,）, 可待因, 烯丙吗啡, 纳洛酮, 纳曲酮,无免疫抑制作用：, 羟考酮, 氢吗啡酮, 丁丙诺啡?,Stein C, Hassan AHS, Przewlocki R et al. (1990) Opioids from,immunocytes interact with receptors on sensory nerves to inhibit,nociception in inflammation. Proc Natl Acad Sci (USA) 87: 5935-5939,Bryant HU, Roudebush RE (1990) Suppressive effects of 吗啡 pellet,implants on in vivo parameters of immune function. J Pharmacol Exp Ther,255(2): 410414,Schfer M, Carter L, Stein C (1994) Interleukin-1?and Corticotropin-,releasing factor inhibit pain by releasing opioids from immune celles in,inflamed tissue. Proc Nat Acad Scie (USA) 91: 4219-4223,Arvidsson U, Dado RJ, Riedl M et al. (1995) delta-Opioid receptor,immunoreactivity: distribution in brainstem and spinal cord, and,relationship to biogenic amines and enkephalin. J Neurosci 15(2): 1215-,1235,Stefano GB, Scharrer B, Smith EM et al. (1996) Opioid and opiate,im