传出神经系统药理学-1

传出神经系统药理,自主神经系统,运动神经系统,交感神经,副交感神经,支配心脏、平滑肌和腺体,支配骨骼肌,传出神经系统,副交感神经,交感神经,运动神经,Ach,Ach,腺体平滑肌心脏,Ach,Ach,NA,血管平滑肌心脏,Ach,汗腺,Ach,肾上腺,Ach,骨骼肌,中,枢,递质与受体 -递质（transmitter）,乙酰胆碱 (ACh)去甲肾上腺素 (NE、NA),Loewi (德，1921）,AcCoA,胆碱,ACh,ACh,ACh,胆碱,+,钙通道,多巴,酪氨酸,DA,NE,DA,酪氨酸,钙通道,传出神经按递质分类,胆碱能神经全部交感神经和副交感神经的节前纤维全部副交感神经的节后纤维极少数交感神经节后纤维 运动神经去甲肾上腺素能神经绝大部分交感神经节后纤维,副交感神经,交感神经,运动神经,Ach,Ach,腺体平滑肌心脏,Ach,Ach,NA,血管平滑肌心脏,Ach,汗腺,Ach,肾上腺,Ach,骨骼肌,中,枢,递质与受体 -受体（ receptor ）,胆碱受体M受体（M1、M2、M3、M4、M5）N受体（N1、N2）肾上腺素受体受体（1A , 1B , 1C , 2A , 2B , 2C）受体 (1 , 2 , 3),M胆碱受体亚型、分布及基本效应,M1,M2,M3,组织,自主神经节,窦房结、心脏,外分泌腺平滑肌血管内皮CNS,组织,分布,CNS胃壁细胞,房室结、心室神经末梢、突触前膜CNS,效应,中枢兴奋胃肠活动胃酸分泌,减慢窦房结自发性除极缩短心房动作电位时程降低心房收缩强度减慢房室结传导速度,增加分泌平滑肌收缩血管舒张,减慢窦房结自发性除极缩短心房动作电位时程降低心房收缩强度减慢房室结传导速度,分子机制,与G蛋白耦联刺激PLC，IP3和DAG升高去极化，增加胞浆钙离子抑制钾通道,与G蛋白耦联，抑制AC，使cAMP减少，抑制钙通道，激活钾通道,与M2相似,受体功能与分子机制 -N受体,N受体分型、分布及分子机制,N1,N2,组织分布,自主神经节肾上腺髓质,骨骼肌细胞膜,终板去极化，骨骼肌收缩,节后神经元去极化髓质细胞去极化，儿释放茶酚胺,效应,分子机制,开启内源性阳离子通道,开启内源性阳离子通道,肾上腺素受体亚型特点,受体,组织,效应,1,血管平滑肌尿道平滑肌肝肠平滑肌心,收缩收缩糖原分解，糖异生超极化和松弛增强收缩力，心律失常,2,胰岛细胞血小板神经末梢血管平滑肌,减少胰岛素分泌聚集减少NE分泌收缩,肾上腺素受体亚型特点,受体,组织,效应,1,心肾小球旁细胞,增强收缩力、收缩频率和房室结传导增加肾素分泌,2,平滑肌（血管，支气管，胃肠道，尿道）骨骼肌肝脏,松弛糖原分解，钾摄取糖原分解，糖异生,3,脂肪组织,脂肪分解,传出神经系统的生理功能,胃肠道、膀胱平滑肌和腺体是以胆碱能神经占优势心肌和小血管则以去甲肾上腺素能神经占优势,传出神经系统药物的基本作用,直接作用于受体: 激动药、阻断药（拮抗药）影响递质影响递质的生物合成：密胆碱影响递质转运与贮存：氨甲酰胆碱、麻黄碱影响递质转化：新斯的明,药物分类,拟似药胆碱受体激动药：毛果云香碱抗胆碱酯酶药：新斯的明肾上腺素受体激动药：肾上腺素拮抗药（受体阻断药）胆碱受体阻断药：阿托品胆碱酯酶复活药：碘解磷定肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔,第六章 拟胆碱药,胆碱受体激动药抗胆碱酯酶药,拟胆碱药,直接作用（胆碱受体激动药）,间接作用（抗胆碱酯酶药）,完全拟胆碱药（乙酰胆碱）,M受体激动药（毛果芸香碱）,N受体激动药（烟碱）,易逆性胆碱酯酶抑制药（新斯的明）,难逆性胆碱酯酶抑制药（有机磷酸酯类）,胆碱受体激动药,M、N胆碱受体激动药：乙酰胆碱M胆碱受体激动药：毛果云香碱N胆碱受体激动药：烟碱,乙酰胆碱,胆碱能神经递质化学性质不稳定，遇水易分解在体内被胆碱酯酶迅速破坏作用十分广泛,药理作用,M样作用：心脏、血管、平滑肌、腺体、眼N样作用：兴奋全部自主神经节和运动神经,M受体激动药-毛果芸香碱,药理作用眼缩瞳降低眼内压调节痉挛腺体唾液腺、汗腺,睫状肌,晶状体,悬韧带,给予毛果云香碱后,M受体激动药-毛果芸香碱,临床应用青光眼（1%2%溶液）虹膜炎不良反应,N受体激动药- 烟碱 （nicotine）,可兴奋自主神经节和神经肌肉接头处的N胆碱受体对神经节的作用呈双向性，开始使用时可短暂兴奋神经节N受体，随后可持续抑制神经节N受体,抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,胆碱酯酶,真性胆碱酯酶：水解乙酰胆碱假性胆碱酯酶：可水解其他胆碱酯类,丝氨酸,组氨酸,抗胆碱酯酶药,与乙酰胆碱一样，能与胆碱酯酶结合，但结合较牢固，水解较慢，使酶失去活性乙酰胆碱堆积，产生M及N样作用 易逆性：新斯的明 难逆性：有机磷酸酯类,一、易逆性抗AChE药,药理作用,1.平滑肌：,(1)胃、肠：促进胃肠平滑肌收缩，增加胃酸分泌,增加小肠、大肠的活动，促进肠内容物排出。,(2)支气管:收缩,(3)输尿管和逼尿肌收缩，,膀胱括约肌：松弛,排尿。,2.眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。,3.腺体:,分泌增加：,如支气管、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠、胰腺等。,4.心血管系统:,5. 骨骼肌神经肌肉接头：,ACh增高,直接兴奋骨骼肌（新斯的明）,6.中枢神经系统：,高剂量时引起抑制或麻痹,临床应用,1重症肌无力：,新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵,2腹气胀和尿潴留：,新斯的明（手术或其他原因引起的）,3青光眼：,毒扁豆碱、地美溴铵,4竞争性神经肌肉组滞药过量时解毒：,新斯的明、依酚氯铵,常用易逆性抗AChE药新斯的明（neostigmine）,特点：,选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强,对腺体、眼、心血管、支气管作用弱。属季铵化合物，口服吸收不规则，不易进入中枢和 眼前房,用途：,1治疗重症肌无力：,重症肌无力的特点：属自身免疫性疾病，病人体内有抗ACh受体的抗体）终板膜Ach受体的数目减少70%-90）,新斯的明：,(-)AchE;直接(+)N2-R; (+)运动N末梢释放Ach,2减轻腹气胀、减轻术后尿潴留3阵发性室上性心动过速。4非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱,给药途径：,口服(15mg/次，3次/日)、皮下或肌肉注射(0.25-1.0mg/次,3次/日),禁忌症：,机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮喘等,不良反应：,主要为胆碱能N过度兴奋。,其他易逆性抗胆碱酯酶药,青光眼毒扁豆碱（physostigmine）：作用快、强、久（1-2d），刺激性大叔胺类，可进入中枢，吸收后全身毒性反应大地美溴铵（demecarium bromide）缩瞳、降眼压作用久（1周）中枢作用-Alzheimers disease他克林（tacrine）,其他易逆性抗胆碱酯酶药,重症肌无力吡斯的明（pyristigmine）作用较慢而久依酚氯铵（edrophoniium chloride）作用快、短诊断重症肌无力鉴别抗AChE药不足或过量安贝氯铵（酶抑宁）：作用较慢而久加兰他敏：肌无力、脊灰后遗症、竞争性肌松药 过量中毒,有机磷酸酯类的毒理,有机磷酸酯类为“不可逆性” ChE抑制剂与ChE牢固结合并使之失活导致Ach在突触间隙大量蓄积,产生拟胆碱作用,有机磷酸酯类,（1）剧毒类（LD50为110mg/kg）：内吸磷，对硫磷（2）强毒类（LD50为10100mg/kg）：敌敌畏（3）低毒类（LD50为1001000mg/kg）：敌百虫、乐果、马拉硫磷,（4）超毒类（LD50为中枢症状M样症状剧毒农药 敌敌畏,敌百虫 乐果不良反应1.晕眩, 乏力, 恶心, 心动过速2.过量引起有机磷中毒症状加重, 但肌颤消失,常用药物比较,1.碘解磷定水溶性差,溶液不稳定,需新鲜配制2.氯解磷定无此缺点,作用较强,可im,抗胆碱药,胆碱受体阻断药,依选择性分：M受体阻断药N1受体（神经节）阻断药N2受体阻断药依用途分：平滑肌解痉药神经节阻断药骨骼肌松弛药中枢抗胆碱药,胆碱受体阻断药-M受体阻断药,阿托品和阿托品类生物碱阿托品的合成代用品,阿托品类生物碱及其来源,植物名称,主要生物碱,颠茄,曼陀罗,洋金花,莨菪,唐古特莨菪,莨菪碱,莨菪碱,东莨菪碱,莨菪碱,山莨菪碱,曼陀罗:是梵语的译音，意是“悦意花”。,药理作用机制,对M受体有相当高的选择性，但对M受体亚型的选择性较低大剂量或中毒剂量时也有阻断神经节N1受体的作用,作用广泛，各器官对之敏感性不同：,剂量增加,腺体分泌减少 瞳孔扩大和调节麻痹 胃肠道、膀胱平滑肌松弛 心率加快 中毒可出现中枢症状。,阿托品作用与剂量的关系,剂量,作用,0.5 mg,轻度心率减慢，轻度口干，汗腺分泌减少,1.0 mg,口干、口渴感，心率加快，有时心率可减慢，轻度扩瞳,2.0 mg,心率明显加快，心悸，明显口干，扩瞳，调节麻痹,5.0 mg,上述所有症状加重，说话和吞咽困难，不安，疲劳头痛，皮肤干燥，发热，排尿困难，肠蠕动减少,上述所有症状加重，脉细速，瞳孔极度扩大，极度视力模糊，皮肤潮红、热、干和猩红，运动失调，不安，激动，幻觉，谵妄和昏迷,10.0 mg,腺体,抑制腺体分泌(-)M-R 分泌减少唾液腺和汗腺最敏感（0.5mg），表现口干，皮肤干燥。对胃酸分泌影响较少,眼,（1） 扩瞳： （-）瞳孔括约肌M- R 瞳孔开大肌占优势 （2）升高眼压 ：扩瞳 虹膜根部变厚 眼前房变窄 阻碍房水回流 眼压增高 （3）调节麻痹 ：（-）睫状肌上M-R 睫状环状肌松 弛，退向外缘 睫状悬韧带拉紧 晶状体变扁平 看远物清楚，视近物不清,平滑肌,松弛,（1）对过度痉挛的平滑肌最明显。 随胃肠道括约肌功能状态而定（2）敏感性：胃肠道膀胱胆道、输尿管、支气管 对子宫平滑肌影响极小。,与功能状态相关有选择性,心血管系统,（1）心脏心率加快 ：（-）窦房结M2-R，解除迷走神经对心脏的抑制 治疗剂量，少数人在心率加快前短暂减慢促进房室传导 ： 拮抗迷走张力过高所致的传导阻滞,哌仑西平()突触前膜M1受体！,（2）血管和血压 治疗量可完全拮抗Ach的扩血管作用单独应用治疗量对血管和血压影响不大大剂量可解除小血管痉挛，其机制与M-R无关,血管缺乏胆碱能神经支配,代偿性散热或直接扩血管作用,中枢神经系统,随剂量增加先兴奋，后抑制较大剂量可轻度兴奋延髓和大脑剂量再加大，出现焦虑不安，多言，谵妄中毒剂量常致幻觉，运动失调和惊厥由兴奋转入抑制，出现昏迷肌呼吸麻痹,体内过程,吸收：口服、粘膜、皮肤均可吸收生物利用度50%分布：可透过血脑屏障代谢：部分与葡萄糖醛酸结合排泄：经尿液排泄,【临床应用】,（1）解除平滑肌痉挛 ：可用于各种内脏绞痛,但选择性低，多用山莨菪碱取代,（2）眼科应用：虹膜睫状体炎， 验光配镜， 检查眼底,但维持时间长(23天)，多用短效合成代用品取代,青光眼禁用!,（3）抑制腺体分泌：,全身麻醉前给药:防止呼吸道阻塞和发生吸入性肺炎严重盗汗、流涎症,（4）抗心律失常 ：可用于治疗迷走神经过度兴奋所致的窦性心动过缓等缓慢性心律失常。,禁用于缺血性心律失常!,（5）抗休克：解除小动脉痉挛,不宜用于伴有高热或心率过快者!,多用山莨菪碱取代,（6）解救有机磷酸酯类中毒：“阿托品化” 解除M样、N1症状,但不能对抗N2症状，必须与胆碱酯酶复活药合用,阿托品（atropine）,不良反应选择性低，当某一种作用作为治疗作用时，其他的作用则成为副作用剂量增加，可出现中毒症状 （M N 中枢）中毒解救：排毒：洗胃、导泻毒扁豆碱14mg（儿童0.5mg)缓慢 iv地西泮其他对症治疗: 人工呼吸、降体温,其他 M受体阻断药,山莨菪碱（anisodamine）一般药理作用弱于阿托品对血管痉挛的解痉作用选择性高用于感染性休克、内脏平滑肌绞痛东莨菪碱（scopolamine）中枢抑制作用强用于麻醉前给药、晕动病、妊娠呕吐、放射病呕吐帕金森病,阿托品的合成代用品,合成扩瞳药-短效后马托品、托吡卡胺等合成解痉药季胺类（如溴丙胺太林）：口服吸收差，宜饭前服用。 可减少胃肠活动及胃酸分泌，用于消化性溃疡、胃肠泌尿道痉挛、遗尿等叔胺类（如贝那替秦）：口服易吸收，有中枢安定作用，用于伴焦虑症的溃疡病人,阿托品的合成代用品,选择性M1受体亚型阻断药哌仑西平、替仑西平心、眼、腺副作用小，无中枢作用用于消化性溃疡、支气管阻塞性疾病,N胆碱受体阻断药,神经节（N1受体）阻断药,能选择性竞争性与NN-R结合，使Ach不能引起神经节细胞的除极化，从而阻断了神经冲动在神经节的传导。综合效应取决于何种神经占优势！临床少用！美加明、咪塞芬,临床应用,作用广泛，不良反应多，（1）顽固性高血压、高血压危象（2）外科麻醉辅助药：控制性降压，防止过多出血,N2胆碱受体阻断药 骨骼肌松弛药,阻碍神经肌肉接头处的神经冲动的正常传递，导致骨骼肌松弛。,减少全麻药的用量：应用肌松药后，可在较浅的全身麻醉下，获得外科手术所需的肌肉松弛度,骨骼肌松弛药,除极化型肌松药琥珀胆碱非除极化型肌松药筒箭毒碱,除极化型肌松药,与N2受体结合，除极作用较ACh 持久，阻断ACh与N2受体的结合及激动效应。特点：肌松前有短时肌束颤动易快速耐受抗胆碱酯酶药不能拮抗其效应，反而加强之治疗量无