抗血小板治疗的药学特点及临床应用解析updatedApr

抗血小板治疗的药学特点及临床应用解析,提要,抗血小板药物的演化各型P2Y12受体拮抗剂的药学特性个体化抗血小板治疗时代是否来临？如何合理选用抗血小板药物治疗？,抗血小板治疗药物的演变,1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险,第一个噻吩吡啶类 1991年FDA批准 严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜,1998年FDA批准 疗效、安全性被广泛证实,*普拉格雷*替格瑞洛,各型P2Y12受体拮抗剂的药学特性,ADP受体拮抗剂的肝脏CYP450酶代谢一览,Yousuf, O. & Bhatt, D. L. Nat. Rev. Cardiol. advance online publication 12 July 2011; doi:10.1038/nrcardio.2011.96,氯吡格雷：肝脏CYP450酶两步代谢（CYP2C19, CYP3A4等）普拉格雷：肝脏CYP450一步代谢替格瑞洛：2/3以原型化合物起效，1/3可经肝脏CYP3A4代谢，代谢产物仍有活性,作用于P2Y12的ADP受体拮抗剂：分类、剂量和体内活化过程,LD: Loading dose, 负荷量MD: Maintain dose, 维持量,Sibbing D et al. Hmostaseologie 2013;33: 915,作用于P2Y12的ADP受体拮抗剂：药理学特点,*替格瑞洛原型及其代谢产物AR-C126910均有抗血小板活性,Sibbing D et al. Hmostaseologie 2013;33: 915,多个抗血小板药物将供选择，个体化抗血小板治疗的时代是否来临？,氯吡格雷存在血小板反应多样性分布, 5M ADP-诱导的血小板聚集率 (%), -20,-10,0,11,20,31,40,51,60,71,80,91,100,患者数,低反应者缺血性事件率更高?,高反应者出血风险更高?,Adapted from: Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:24651,抗血小板药物抵抗/治疗无效的定义,抵抗/无反应： 正在服用抗血小板药物的患者不能达到预期疗效治疗无效：正在服用抗血小板药物的患者反复发生缺血性事件“抵抗”是一个实验室检测概念，而“治疗无效”是一个临床概念 抵抗是治疗无效的重要原因之一，但多种因素导致“治疗失败”,抗血小板药物抵抗,抗血小板药物治疗无效,血栓形成涉及多重反应路径，“抵抗” 治疗失败,细胞因素 COX-1抑制不充分（ASA） COX-2 mRNA过度表达（ASA） 血小板更新加速 CYP3A 代谢活性降低 ADP 暴露增加 P2Y12 /P2Y1旁路上调,临床因素 依从性差 剂量不足 吸收差 药物间相互作用 其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟,Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516 .,血小板反应多样性的可能机制,Bhatt DL. J Amer Coll Cardiol 2004,遗传因素 CYP基因多态性 GPIa基因多态性 P2Y12基因多态性 GPIIIa基因多态性 COX-1基因多态性,血小板反应多样性,影响抗血小板药物肝脏活化代谢的因素？,遗传因素：CYP2C19, CYP3A4，P-gp, hCE1, MRP3, 甲基化, miRNA, 非遗传 (环境) 因素： - DDI: PPIs - 饮食：红酒、西柚汁、香蕉、（推荐:水） - 种族：国人：ASA适宜小剂量。 - 年龄： - 性别： - 体重与肥胖： - 吸烟： - 疾病：种类、病程、病情 - 依从性：服药依从性 - 治疗方案：LD, MD, DAT, TAT, PCI, 支架, - 其它：,遗传因素只占15%,Verstuyft C et al. European Heart Journal (2009) 30, 19431963,关于CYP2C19,CYP2C19 (S-美沙芬羟化代谢酶)，基因突变是形成羟化代谢多态性的主要原因。慢代谢（Poor Metabolism, PM）的发生率存在种族差异。白种人群中 PM 的发生率为 3%4%，中国人PM 的发生率约达14%。CYP2C19酶活性在我国呈两态分布，即PM(酶活性低下或无活性)和EM(酶活性正常)。最常见的突变为CYP2C19*2和CYP2C19*3。,CYP2C19等位基因,3类等位基因- “野生型” (*1)功能缺失型Loss-of-function, LOF (*2, *3)功能完整型Gain-of-function, GOF (*17),5 种代谢表型- 慢代谢: 携带两个功能缺失型等位基因(CYP2C19*2/*2, *2/*3 or *3/*3 )- 中间代谢型: 携带1个功能缺失型和1个野生型等位基因 (CYP2C19*1/*2, *1/*3 )- 快代谢型: 携带2个野生型等位基因 (CYP2C19*1/*1)- 超快代谢型: 携带1个或2个功能完整型等位基因 (CYP2C19 *1/*17, or *17/*17)- 未知类型: 携带1个功能完整型和1个功能缺失型等位基因,我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比慢代谢型占12%-14%,我国汉族人中约14的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢，所以不能减低氯吡格雷标准给药剂量；中国人CYP2C19中间代谢型50%，快代谢型38%，这两类占大多数，且氯吡格雷活化功能是正常的；而占14%的慢代谢型（poor metabolism）存在氯吡格雷代谢减低，可能导致抗血小板聚集疗效下降,Plavix US PI, 2010; Xie HG. Life Sci 2000;66:175-181,Man M et al. J Clin Pharm, 2010,中国受试者 N=398；由新加坡单中心提供血样，均为中国汉族人口第一代移民，祖先34代为汉族；“其他亚洲人”代表东亚起源受试人群，不一定局限为日本人、中国人或韩国人后裔。,我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比：慢代谢型占12%-14%,怎样评价抗血小板药物的抵抗？CYP2C19基因型检测判断预后？,CYP2C19遗传变异性与临床预后的相关性：争议仍存,荟萃分析：在PCI或保守治疗的ACS患者，CYP2C19功能下降与氯吡格雷治疗后发生不良临床结局相关,Mega et al JAMA. 2010;304(16):1821-1830,CYP2C19遗传变异性不是长期预后的独立影响因素,回顾性纳入分析2008 -2009年7月506例冠脉造影确诊冠心病的患者 ；随访结果表明，CYP2C19*2纯合子携带的患者较未发生遗传变异的患者，出院后1年MACE显著升高。出院后2年，CYP2C19*2纯合子携带者的缺血风险显著下降，MACE事件率与CYP2C19不同基因型分布无相关性。,Peng Y et al. Atherosclerosis. 2013;227:106-111,怎样评价抗血小板药物的抵抗？血小板功能检测判断预后？,POPULAR: 各种血小板功能检测方法评价的不一致性,HPR = high-on treatment platelet reactivity (血小板高反应活性)NPR = non-HPR,头对头比较了7种血小板功能检测方法，分别探讨这些功能检测对临床预后的预测价值；只有LTA，VerifyNOW，Plateletworks这三种方法预测价值较高；无论哪种检测，均未能预测出血风险,Breet NJ, van Werkum JW, Bouman HJ et al. JAMA 2010;303(8):754-762,POPULAR告诉我们什么？回归临床是根本,当综合考虑功能检测与临床病变因素，如支架长度、病变数、支架数、左前降支植入支架、桥支架植入、分叉病变等，ROC分析结果显示，曲线下面积（AUC）由0.64显著升高至0.72, p=0.004，检测对预后的预测价值才能提高。以上结果充分支持血小板功能检测必须综合临床考虑，否则对临床预后的预测价值不高。,Breet NJ, van Werkum JW, Bouman HJ et al. JAMA 2010;303(8):754-762,CYP2C19慢代谢型受试者，增大氯吡格雷剂量可获得更强的抗血小板聚集抑制作用,Simon T et al., CPT 2012; 90(2):287-95.,怎样合理选用抗血小板药物？,当代抗血小板药物治疗的发展：缺血与出血风险的平衡,抗血小板药物单药治疗,双联抗血小板药物,更强的血小板聚集抑制剂,Reduction inIschemic Events,Increase in Major Bleeds,Adapted from Gibson, AHA 2007,0,5,10,15,0,30,60,90,180,270,360,450,HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004,Prasugrel,Clopidogrel,天,终点事件 (%),12.1,9.9,HR 1.32(1.03-1.68)P=0.03,Prasugrel,Clopidogrel,1.8,2.4,138 events,35 events,普拉格雷: 抗血小板疗效增强，出血风险明显升高,CV死亡/ MI / Stroke,TIMI大出血风险非CABG相关出血,NNT = 46,NNH = 167,替格瑞洛显著降低ACS患者心血管事件发生危险达16%,PLATO研究中替格瑞洛组平均用药时间277天，替格瑞洛显著降低CV 死亡、MI或卒中复合终点发生危险16%,Days after randomisation,0,60,120,180,240,300,360,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,13,累积发生率 (%),9.8,11.7,HR 0.84 (95% CI 0.770.92), p=0.0003,Clopidogrel,Ticagrelor,总体出血风险两组相当，但非CABG相关的大出血风险明显升高。,7,0,K-M estimated rate (% per year),9,8,6,5,4,3,2,1,Non-CABGPLATO majorbleeding,4.5,3.8,p=0.03,2.8,2.2,p=0.03,7.4,7.9,NS,5.3,5.8,NS,Ticagrelor,Clopidogrel,Non-CABGTIMI majorbleeding,CABGPLATO major bleeding,CABGTIMI major bleeding,Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361:DOI:10.1056/NEJMoa0904327.,log rank p-value for all four categories 0.0001log-rank p-value for no bleeding vs. mild bleeding = 0.02log-rank p-value for mild vs. moderate bleeding 0.0001log-rank p-value for moderate vs. severe 0.001,出血风险与临床不良预后密切相关,Rao SV, et al. Am J Cardiol. 2005,按不同出血危险分层，30天的KaplanMeier生存分析 GUSTO IIb, PARAGON A, PARAGON B, 和PURSUIT等研究，N=26,452 ACS患者,增强抗栓疗效与减少出血事件：需要充分平衡,缺血和出血并发症均可致命，长期死亡率是二者的“复合”结果减少出血事件成为进一步提高治疗结果的主要目标理想的抗血小板药物：需要充分平衡抗栓疗效和出血风险,合理选用抗血小板药物治疗：三点原则需掌握,Proven efficacy:来自于多项大型临床研究结果、拥有循证证据支持的药物，同时兼具有效性和良好的安全性，有效降低中国患者的缺血风险。Minimize bleeding risk :降低出血风险，高风险（CRUSADE评分）患者避免使用出血不良反应发生率高的药物Cost saving:成本效益的治疗措施：氯吡格雷ASA双联抗血小板药物治疗是各指南一致推荐的ACS标准治疗，具有成本经济效益。其他新型抗血小板药物是否使中国患者获益，待更多证据。,谢谢！,备用,氯吡格雷：药代动力学特性,口服吸收率50%85%被脂酶水解灭活15%在肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用。血浆半衰期为 8小时，活性代谢物半衰期为30分钟4倍剂量，可使活性代谢产物浓度加倍肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似,氯吡格雷：药效动力学特性,氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活口服后2小时逐渐显效，连续用药5天达稳态(抑制5M ADP诱导的聚集率50%, 出血时间为基线的1.5-2倍)效应具有剂量及时间依耐性, 不受血透影响停药5天血小板聚集功能恢复,75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜治疗剂量,Boneu B, Destelle G (on behalf of CAPRIE study group). Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients. Thrombo & Haemo. 1996; 76(6): 939-943,治疗中止后5天内血小板活性逐渐回到正常水平,(n=9),0,1,2,3,4,5,6,Mean % Inhibition (+/- SEM),7,氯吡格雷停药天数,血小板聚集抑制率,停药后无反跳效应！,几种抗血小板药物的主要代谢通路,CYP: cytochrome P450; hCE1: human carboxylesterase;UDPGT: uridine 5-diphospho-glucuronosyltransferase,Giorigi MA et al. Expert Opin. Pharmacother 2011 10.1517/14656566.2011.550573,ONSET/OFFSET：快速起效、可逆性作用(LTA检测）,30min即可起效,停药72小时后血小板活性明显恢复,停药24h二者相当,Gurbel PA, Bliden KP, Butler K et al. Circulation 2009;120;2577-2585,ONSET/OFFSET：快速起效、可逆性作用(VerifyNOW检测）,停药48小时后两药血小板抑制率无差别,Gurbel PA, Bliden KP, Butler K et al. Circulation 2009;120;2577-2585,ONSET/OFFSET临床意义解析,光电比浊法（LTA）检测发现：停药后24小时，替格瑞洛组与氯吡格雷组的血小板聚集抑制率相当，而72小时（3天）之后直至120小时（5天）替格瑞洛组的血小板聚集抑制率就明显低于氯吡格雷了 (P0.05)5天后, 二组间血小板聚集抑制率无差别VerifyNow或VASP检测的结果与LTA不一致:停药后48小时直至240小时，替格瑞洛组与氯吡格雷组的血小板聚集抑制率是相似的，替格瑞洛组血小板功能未能及时恢复； 自起效至停药10天，替格瑞洛始终显著抑制血小板聚集，这就意味着停药后替格瑞洛组的高出血风险很难预测停药后血小板功能迅速恢复，是否有停药后血小板聚集“反跳”的可能？鉴于替格瑞洛B.I.D的服药方法，其依从性对保障疗效仍然非常重要。,ONSET/OFFSET临床意义解析,可能存在的研究局限性：本研究样本量的计算可能不恰当，研究时程不足也未能探讨血小板功能与患者临床预后的关系。本研究所纳入的患者为稳定性冠心病，但对于不稳定心绞痛、或冠脉支架植入的患者，未必会得到相同的结果。,Gurbel PA, Bliden KP, Butler K et al. Circulation 2009;120;2577-2585,RESPOND: 氯吡格雷低反应患者的治疗探讨,在氯吡格雷低反应的稳定性冠心病患者，换用替格瑞洛治疗可以使血小板聚集抑制率显著提高,Gurbel PA, et al. Circulation. 2010;121:1188-1199.,RESPOND临床意义解析,RESPOND研究提示：在氯吡格雷低反应的稳定性冠心病患者，更换替格瑞洛可以使血小板聚集抑制率明显改善，所以在上述患者，换用替格瑞洛可能是一个克服氯吡格雷低反应性的治疗措施;分析血小板反应多样性的影响因素，对