肾脏常用药物

肾脏病常用药物解析,糖皮质激素,内源性可的松 Cortisone 氢化可的松 Hydrocortisone,外源性泼尼松 Prednisone泼尼松龙 Prednisolone甲泼尼龙Methylprednisolone倍他米松 Betamethasone地塞米松 Dexamethasone,全身用糖皮质激素常用药物,生命活动,由激素直接分泌入血液中，随着血液循环遍布全身，但它只对相应的靶器官起作用。,下丘脑垂体轴,丘脑下部脑垂体肾上腺皮质,CRH,ACTH,ACTH 血浆皮质醇,_,_,应激,肾上腺皮质的分泌，主要受脑垂体前叶所分泌的促肾上腺皮质激素（以下简称促皮质素）所调节。当皮质激素在血液中浓度低于需要平时，促皮质素的分泌增加，反之则减少。促皮质素的分泌又受到下面两种机理所调节：,ACTH的分泌应激机理,肾上腺素在血浆中的浓度增加,肾上腺皮质,下丘脑室旁核,促皮质素释放因子（CRF）,垂体前叶,嗜碱性细胞和嫌色细胞,释放出促皮质素(ACTH),应激状态,小分泌神经元,垂体门静脉进入,氢化可的松类糖皮质激素,网状结构或边缘系统,ACTH,促皮质素 (垂体),应激,24-小时生物节律:高峰: 8 AM低谷: 24 PM,T1/2 = 5 分钟.,ACTH的生物节律,*G. Delespesse, Corticotherapy,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,糖皮质激素的这种昼夜分泌节律性，为临床的最佳用药方式（每日早晨用较大剂量）提供了理论依据。,药理作用,1. 允许作用 (permissive action) 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应， 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件； 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用,抗炎作用 对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合,抗炎作用机制（1）抑制炎性介质的产生与释放 (PGE2, PGI2, LTX4) 增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1 抑制PLA2 导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减 少； 诱导血管紧张素转化酶（ACE） 降解缓激肽,（2）抑制细胞因子的产生 细胞因子的作用机制(慢性炎症); 促进白细胞的渗出、粘附 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性 ，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、分化 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNF ,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应,（3）抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E-选择素等); 从转录水平直接抑制粘附分子的产生 通过细胞因子反应性作用（4）抑制一氧化氮合酶(NO synthase, NOS)的活性; NO 血浆渗出、水肿形成、组织损伤（5）对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖相关基因(C-myc, C-myb)表达下调 特异性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡 （作用可被GR拮抗剂 RU38486所阻断）,3. 免疫抑制作用与抗过敏作用 免疫抑制作用机制诱导淋巴细胞DNA降解;对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质的合成; 减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）;抑制核转录因子NF-KB活性（减少炎性细胞因子的生成）; NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关 抗过敏作用机制抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等,4. 抗毒抗休克作用 作用机制扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加;抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性扩管，改善微循环;稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩提高机体对细菌内毒素的耐受力。,5. 其他作用 退热作用抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放血液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加； 血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间； 提高中性白细胞数量，但其功能下降； LC、嗜酸性粒细胞数量减少,中枢神经系统减少脑中 氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性;消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化大剂量可诱发或加重溃疡骨骼骨质脱钙，骨质疏松,对代谢的影响,外周组织对葡萄的摄取和利用,糖原异生,血糖升高,糖耐量降低,(1) 对糖代谢的影响,对代谢的影响,（2）对蛋白质代谢的影响,蛋白质分解代谢,同化作用,负氮平衡,皮肤、肌肉和淋巴细胞等,糖皮质激素抑制蛋白合成的作用多出现在长期大量应用时，在儿童及创伤病人表现得尤为明显，能使生长发育延迟、肌萎缩、骨质疏松和伤口愈合不良。,对代谢的影响,促进脂肪酸由脂肪组织转入肝脏并在肝内分解，促进糖原异生。 抑制外周组织对糖的利用而促进脂肪酸的氧化分解。,（3）对脂肪代谢的影响,大剂量长期使用糖皮质激素，还能使脂肪重新分布，形成向心性肥胖。在大剂量长期使用时，它首先增高血胆固醇，并激活四肢皮下的脂肪酶，使四肢皮下的脂肪分解而重新分布在头面、上胸、颈部及背腹等而出现向心性肥胖。,激素的代谢作用,碳水化合物代谢 ： 增加葡萄糖合成（增加糖元的生成） 抑制葡萄糖被组织吸收蛋白质 ：促进蛋白质分解成氨基酸脂肪 ：脂肪的移行和重新分布 甘油三酯分解成脂肪酸 增加脂肪的合成和储存,对代谢的影响,促进肾脏排出的钾，主要来自细胞内。细胞内钾的丢失， 引起代谢性低钾性碱中毒。 增加肾小球滤过率和肾血流； 抑制抗利尿激素的释放和直接对抗抗利尿激素的作用， 促使“自由水”排泄。（与盐皮质激素的作用是不同的）,（4）水和电解质的影响,对代谢的影响,(5) 对钙的影响,低血钙,维生素D3的转化,小肠对钙的吸收,肾小管对钙的再吸收,尿钙排泄,维生素D2必须转化为1,25-二羟维生D3才能促进肠对钙的吸收,糖皮质激素,激素的其他作用,中枢神经系统 ： 不足时产生冷漠和抑郁 高剂量产生情绪亢进，静坐不能，和精 神失常间叶细胞组织 ： 显著的抗炎作用,糖皮质激素的不良反应,1、感染，使用量超量时，感染几率明显增加。条件致病菌常见。2、皮肤及软组织的不良反应，包括痤疮、紫纹、脱发、多毛、日光性紫癜等。3、眼的不良反应：白内障、青光眼禁用糖皮质激素，使用中若出现应停药。4、水钠储留：应加强限盐并适当利尿。5、心血管系统的不良反应：可引起高胆固醇何高甘油三脂血症，增加动脉硬化的发生。高血压常见。对于控制不理想的重度高血压-，应避免使用大剂量糖皮质激素冲击，若使用后，应注意调整降压药物，由于水钠储留是此类高血压的主要原因，因此同时加用利尿剂常可以起到良好的效果。6、消化系统：可增加消化性溃疡、上消化道出血的发生，与非瑙体类消炎药合用发生率明显增加。7、可致肌病。8、骨质疏松9、血糖升高10、白细胞升高。,肾病综合征时糖皮质激素的应用,(1)首始治疗阶段：激素治疗肾病综合征的疗效，与剂量有一定关系。新诊断的病例，首始治疗阶段的剂量要足够大，才能诱导迅速缓解，成人强的松剂量应为每日1mg/kg，在个别病人，有必要时可用至每日1.5mg/kg。有报道认为213岁的小儿，强的松剂量应为每日22.5mg/kg。患儿年龄越幼，则强的松的用量需要越大。但激素的每日用量，不宜超过80mg。如果病人的肝功能减退，则不宜用强的松，而应改为强的松龙，后者的剂量与强的松相同。激素的应用以清晨顿服为好。,肾病综合征时糖皮质激素的应用,(2)减量治疗阶段：通常用大剂量激素8周便须减量，每周减量为原先每日剂量的10%，成人一般为每周5m g。如果经8周大剂量治疗不见好转，甚或恶化，在仔细排除同时存在影响疗效的因素如感染等后，估计继续用药亦不会有效(激素无效型)，应迅速减少药量，以便短期停用，如有条件，最好送上级医院作肾活检。,肾病综合征时糖皮质激素的应用,如果治疗后肾病综合征获得部分缓解(蛋白尿3g/d或较原先减少一半以上，水肿等症状有所减轻)，则激素撤减至小剂量后(成人为每日0.5mg/kg，小儿为每日1mg/kg)，改为两日药量，隔日清晨顿服。,肾病综合征时糖皮质激素的应用,如大剂量激素很快或不够6周便获得缓解，于缓解后再用原剂量巩固2周，便可进行减量。如为微小病变型肾病，90%小儿病人于4 周后完全缓解，故通常服用4周后，再服用2周，便可进入减量阶段。成人则缓解较慢，通常须应用激素8周，以便鉴定激素对该例肾病综合征是否有效。应用激素一般疗程不宜超过3个月，加大激素的剂量和延长疗程，必须慎之又慎。,肾病综合征时糖皮质激素的应用,由大剂量撤减至小剂量后(成人约为每日0.5mg/kg ，小儿为每日1mg/kg)，应改为将两日药量，隔日晨顿服。撤减到小剂量后，激素的不良反应会大为减轻，此时可视具体情况，作较长期的持续治疗或继续减量。如决定继续减量，此时的减量应强调十分缓慢地进行，剂量愈少，则减量宜愈慢。只有这样，才能减少肾病综合征的复发。其减量过程，最低限度也要经历1个月以上。,肾病综合征时糖皮质激素的应用,(3)持续治疗阶段首始大剂量激素治疗后，仅获部分缓解者，按上述方法减量，至小剂量时(成人隔日为1mg/kg，小儿隔日为22.5mg/kg)，可服6个月或更长时间，通常用此小剂量激素，其不良反应不大；如果病人在小剂量持续治疗中，获得完全缓解，则于缓解后，按原量再服4周，然后，十分缓慢和规则地减量，减至维持量时，则视病人具体情况，用维持量一段时期后，再逐渐减量而至停药。,肾病综合征时糖皮质激素的应用,对激素敏感，较快获得完全缓解的病例，通常可按上述减量至激素的维持剂量，即强的松隔日晨服0.4mg/kg，此是生理需要量，很少有不良反应，约服4个月或更长一些时间，然后极缓慢地减量而终至停服。,肾病综合征时糖皮质激素的应用,有些病人虽在首始治疗获完全缓解，但短期内(6个月)复发，甚或药量减至一定程度即复发(即激素依赖型)，可重新使用激素治疗，并待激素按上述常规减量至维持剂量持续治疗时，可持续服药1218个月。总之，在激素应用上，应强调：“首始量足，减量要慢，维持要长”。,钙调磷酸酶抑制剂 （环孢素A、他克莫司）,药理机制：本类药是通过抑制钙调磷酸酶(Cn)而发挥免疫抑制作用，Cn是T细胞信号通路中的关键分子，环孢素A和他克莫司通过抑制Cn活性而抑制了促炎症细胞因子基因表达。也可抑制Ca离子依赖的T细胞活化。,钙调磷酸酶抑制剂 （环孢素A、他克莫司）,临床应用及用量：1.应用于预防器官移植排斥反应。2.应用于自身免疫性疾病和肾小球疾病。环孢素在应从小剂量开始2mg/kg.d，分每日两次口服，根据患者蛋白尿情况逐渐加量至最大量4mg/kg.d，不超过5mg/kg.d。蛋白尿完全缓解后，环孢素A应缓慢减量（每月减量0.5mg/kg）至最小有效剂量并维持1-2年。若环孢素A治疗6个月仍未缓解（蛋白尿降低至少50%），需要考虑换药或加用其他药物。针对原发性肾病综合征及狼疮性肾炎临床观察性研究，发现他克莫司可以迅速改善患者低蛋白血症，随后则可明显减少蛋白尿，用量建议0.05-0.1mg/kg.d，半年后减量，维持用药1-2年。,钙调磷酸酶抑制剂 （环孢素A、他克莫司）,毒副作用：环孢素和他克莫司最为常见的毒副作用为肾毒性和神经毒性。在用药后监测血压及血肌酐，如发现肾小球滤过功能下降及时减量或停药。临床上对于小管-间质病变者应慎用此类药物，如有可能应在用药半年至1年后做肾活检了解病情进展情况、决定是否继续用药。神经毒性的毒副作用包括头痛、震颤、睡眠障碍，但是最严重的是发生脑病出现昏迷。其他毒副作用如胃肠道不适，食欲减退、恶心、呕吐、腹痛及腹泻、感染、肝损害、疲劳等。多数毒副作用在药物减量及停药后恢复，但也有可能遗留永久性肾功能不全。环孢素常见的不良反应还包括齿龈增生、痤疮和多毛。高血压常见。他克莫司所特有的不良反应还有血糖升高。,环磷酰胺,本药为氮芥类双功能烷化剂，既是广谱抗肿瘤药，又可作为免疫抑制剂。其作用机制如下：(1)抗肿瘤：本药具有细胞周期非特异性，在体外无抗肿瘤活性，进入体内后先在肝脏经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺，醛磷酰胺在肿瘤细胞内分解成磷酰胺氮芥及丙烯醛。磷酰胺氮芥对肿瘤细胞有细胞毒作用，可干扰DNA及RNA功能，尤其对DNA的影响更大，可与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，对S期细胞作用最明显。(2)作为免疫抑制剂：本药可抑制细胞的增殖，非特异性地杀伤抗原敏感性小淋巴细胞，限制其转化为免疫母细胞。在抗原刺激后给药最有效，但在抗原刺激前给以大剂量也有一定作用。本药对受抗原刺激进入分裂期的B细胞和T细胞有相等的作用，因此对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用。此外，本药具有直接的抗炎作用。,环磷酰胺,适应症：临床用于恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白血病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、支气管癌、肺癌等，有一定疗效。也可用于类风湿关节炎、儿童肾病综合征以及自身免疫疾病的治疗。,环磷酰胺,禁忌症：(1)对本药过敏者。(2)孕妇。(3)哺乳期妇女。慎用(1)有骨髓抑制者。(2)有痛风病史者。(3)肝、肾功能不全者。(4)感染患者。(5)肿瘤细胞浸润至骨髓者。(6)有泌尿系统结石史者。(7)有多程化疗或放疗史者。用药前后及用药时应当检查或监测血象、尿常规、肝肾功能。,环磷酰胺,不良反应：常见的不良反应为胃肠不能耐受、骨髓受抑制、脱发及无菌性膀胱炎，但许多组织及器官都能受影响。应用此药治疗恶性病如多发性骨髓瘤、慢性淋巴性白血病、卵巢癌，可引起急性白血病。用它治疗非恶性病时如类风湿性关节炎，可发生膀胱癌。应用大剂量的患者可发生心肌坏死、急性心肌炎，并可致心衰，甚至死亡。应用此药治疗，不常见有肺纤维化，罕见有肝损害伴肝酶暂时升高。此药可引起口炎；可致睾丸损害并伴有不育症，并与剂量有关；也可引起卵巢功能紊乱，也与剂量及年龄有关。,环磷酰胺,不良反应处理：(1)骨髓抑制为最常见的毒性，白细胞往往在给药后10一14天最低，多在第21天恢复正常，血小板减少比其他烷化剂少见；常见的副反应还有恶心、呕吐。严重程度与剂量有关(2)环磷酰胺的代谢产物可产生严重的出血性膀胱炎、大量补充液体可避免。本品也可致膀胱纤维化。(3)当大剂量环磷酰胺(按体重50mg/kg)与大量液体同时给予时，可产生水中毒，可同时给予呋塞米以防止。,环磷酰胺,用法与用量：口服，抗癌用，0.1g0.2g/日，疗程量10g15g。抑制免疫用，50mg150mg/日，分2次服，连用46周。静注，4mg/kg，1次/日，可用到总剂量8g10g。目前多提倡中等剂量间歇给药，0.6g1g/次，每57日1次，疗程和用量同上，亦可1次大剂量给予20mg40mg/kg，间隔34周再用。肾功能不全时剂量：有资料表明，肾小球滤过率(GFR)大于50ml/min时，用药间隔时间应延长至12小时；GFR为10-50ml/min时，给予普通剂量的75%；GFR低于10ml/min时，给予普通剂量的50%。也可按以下方式调节用药剂量：GFR大于10ml/min者，用药间期延长至每12小时1次；GFR低于10ml/min者，用药间期延长至每18-24小时1次。 透析时剂量：推荐血液透析的患者使用本药的维持剂量。,