抗高血压药的发展与研究

抗高血压药的发展与研究 Antihypertensive drugs,抗高血压药 Antihypertensive drugs 第一节、 概述,高血压基本定义 高血压是一种以动脉血压持续升高为特征的进行性心血管损害的疾病; 是最常见的慢性病；是心脑血管病最主要的危险因素。 经非同日（一般间隔2周）三次测量，血压140和/或90mmHg，可考虑诊为高血压。,分类 1) 按病因分： 原发性高血压 , 继发性高血压 ; 原发性占90%，原因未明 继发性占510%，如肾A狭窄等 2) 按病情进展快慢分：缓进型高血压；急进型高血压； 3) 按舒张压高度及靶器官损害程度分： 轻度（1级），中度（2级），重度（3级）；,高血压的分类与诊断标准 (WHO,1999）,类别 收缩压 (SBP) 舒张压 (DBP) 靶器官损害 (mmHg) (mmHg) 程度,1 级高血压 140159 9099 尚无器官损伤,2 级高血压 160179 100109 已有器官损伤,（中度） 但功能尚可代偿,3 级高血压 180 110 损伤的器官功能,（重度） 已失代偿,中国高血压防治指南（国家卫生部，1999年10月）,（轻度）,3 .病因与病理生理机制：病因尚未完全阐明:早期仅见全身小动脉痉挛重要脏器供血功能障碍，器质性病变：心：外周阻力左心室负荷左心室肥厚、扩张 左心衰竭；脑：脑小动脉硬化血压波动时痉挛形成血栓或 动脉破裂偏瘫，失语，神志不清；肾：肾小动脉硬化，狭窄，部分肾单位发生纤维化玻璃样变，另一部分则有代偿性肥大失代偿时肾功能不全（尿毒症）。,高血压防治的基本理念,高血压是可控的，大多数需长期治疗;降压治疗的好处公认，可降低高血压患者脑卒中及心脏病风险;降压治疗要达标；高血压可改变的危险因素：超重/肥胖, 高盐饮食，长期过量饮酒，长期过度精神紧张。,抗高血压常分为四大类 : 交感神经阻滞药、血管舒张药、影响血管紧张素形成和作用药和利尿药,第二节 抗高血压药的分类,一 交感神经阻滞药,1. 中枢性抗高血压药 中枢性降压药主要是使药物进入中枢后能抑制 2受体和咪唑啉受体，降低交感神经冲动的发放，使心率减慢，心输出量及外周阻力降低，从而使血压下降。 临床主要适用于原发性高血压，主要代表药物有可乐定，甲基多巴等.,可乐定 clonidine,降压机制：激动中枢的 2、I1咪唑啉受体中枢抑制神经元兴奋外周交感活性。 选择性激动延脑孤束核次一级神经元突触后膜的2受体； 激动延脑腹外侧核吻侧段的I1咪唑啉受体（I1-imidazoline receptor）； 激动中脑阿片受体。与其降压和治疗阿片类药物的戒断症状有关。,2. 神经节阻断药 又称N1胆碱受体阻断药（Ni-chlolinoceptor blocking drugs）。一类能阻断神经节传递功能的药物。药物与神经节细胞中的N1胆碱受体结合，竞争性阻断了递质乙酰胆碱与N1受体结合，妨碍了神经冲动在神经节中传递，引起血压降低。 其代表药物有美加明：,神经节阻断药在过去曾用于治疗高血压，但由于其作用过于广泛，副作用多，且其降压作用过强过快，故现已少用于治疗高血压，主要用于醉辅助药物以发挥控制性降压作用.,美加明（mecamylamin） 属于非去极化竞争性拮抗剂，只偶尔用于高血压急症、恶性高血压、高血压脑病、急性心衰和高血压危象的治疗。,3. 抗去甲肾上腺素能神经末梢药 这类药主要作用于中枢和外周的肾上腺素能神经的末梢部位，与末梢囊泡膜上的胺泵结合，抑制递质再摄取从而是交感神经功能减弱，血压降低。,利血平（reserpine） 利血平为肾上腺素能神经抑制药，可阻止肾上腺素能神经末稍内介质的贮存，将囊泡中具有升压作用的介质耗竭。,4. 肾上腺素受体阻断药 1)受体阻断药 降压机制： 阻断心脏受体减少心输出量； 阻断肾小球旁器1受体抑制肾素分泌； 阻断突触前膜的2受体抑制其正反馈 作用，NA释放； 阻断中枢受体外周交感活性 改变压力感受器的敏感性； 增加前列环素的合成。,普萘洛尔（propranolol） 又称心得安，非选择性受体阻断药。 血药浓度个体差异大。适用于伴有心绞痛、脑血管病变的高BP。,美托洛尔（metoprolol）选择性1受体阻断药,因首过效应生物利用度仅为40%，用于治疗高血压和心绞痛。,2）1受体阻断药,哌唑嗪（prazosin） 作用机制 选择性阻断血管平滑肌突触后膜1受体， 阻断突触前膜2受体的作用弱，故降压时心率加快不明显，,二 血管舒张药,1、直接舒张血管药直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力；不抑制交感神经活性，不引起直立性低BP；激活交感神经，心输出量、心率、心肌耗氧，冠心病易引发心绞痛；反射性增加醛固酮分泌水钠潴留；可增加高血压患者的心肌肥厚程度。 合用利尿药及受体阻断药加以纠正,肼屈嗪 hydralazine,直接扩张小动脉，降压机制是通过血管内皮细胞释放NO，也能使血管平滑肌细胞膜超极化而干扰Ca2+ 内流，使血管平滑肌松弛。适于中、高度高血压，很少单用,2、钙通道阻滞药 钙通道阻滞剂能与钙离子通道特异性结合，产生阻断作用，抑制细胞外钙离子内流，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，血管松弛，血压下降，心肌做功量喝耗氧量减少。因此临床主要用于抗高血压，此外还用于抗心律不齐和抗心绞痛。,第一代：硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓； 硝苯地平（nifedipine） 生物利用度较高， t1/2 约34小时。适用于治疗轻、中度高血压，与利尿药、受体阻断药合用能增强降压效果。不良反应主要由扩张血管引起，常见有眩晕、头痛、反射性心率加快、面部潮红、踝部水肿、皮疹等。,第二代：多为二氢吡啶类，如尼群地平、 尼索地平、氨氯地平、尼莫地平等。,尼索地平,尼索地平二氢吡啶类钙拮抗剂。对平滑肌、心肌的钙通道有特异阻断作用，可使周围血管扩张、阻力下降，从而使血压下降 .,3、钾通道开放药 （potassium channel openers，K+ channel openers，KCO） 钾通道激活药 (potassium channel activators),一类新型的血管扩张药,吡那地尔（pinacidil） 为强血管扩张药， 主要用于轻、中度高血压,与利尿药、受体阻断药合用可提高疗效，减轻水肿和心率加快副作用。,三 影响血管紧张素II形成和作用药,1.血管紧张素 I 转化酶抑制药（angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI） 巯基类：卡托普利； 羧基类：依那普利； 磷酰基类：福辛普利为代表。,临床首先应用的是卡托普利(Captopril), 作用强并可以口服，适用于各型高血压和急、慢性充血性心力衰竭。副作用：少数病人出现皮疹和味觉消失等。后来又合成了一些不含巯基的类似物。比如： 赖洛普利，螺普利，雷米普利，喹那普利，西那普利等。含酯结构多数为前体药物。,2.血管紧张素受体拮抗药,血管紧张素 (A ng ) 受体拮抗剂(ARB)是近年来问世的新一类血管扩张剂, 是目前国内外应用评价最高的一类药。至今已被证实的血管紧张素受体有2种亚型, 即AT1 和AT2, 目前在临床上应用的为AT1 受体阻滞剂。主要品种有氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦和他索沙坦。其中坎地沙坦降压作用最强, 厄贝沙坦的降压作用强度明显大于氯沙坦和缬沙坦。,氯沙坦 losartan,强效的选择性AT1受体可逆性阻断药。 部分在体内转变的活性代谢产物EXP-3174，较母体强1040倍，t1/2长，血浆浓度达峰时间晚，母体与代谢产物的双重作用表现出24小时平稳降压。 对AT1受体的选择性大于AT2受体1000倍。阻断Ang的效应。不引起肾小球滤过率降低甚至可升高，表现出更好的肾脏保护作用。,五 利尿药,利尿剂近年来，利尿剂在高血压治疗中的基础地位已得到公认，并作为一线基础用药列入高血压治疗指南。主要用于轻、中度高血压，尤其是老年高血压或并发心力衰竭者。,吲达帕胺 indapamide 吲哒帕胺作为非噻嗪类利尿药兼有钙拮抗作用，降血压温和，疗效确切，对心脏有保护作用，且不影响糖、脂代谢，为一理想的长效降压药。1 直接舒张小动脉，血管壁张力，对升压物质的反应性，阻滞钙内流有关，细胞内钙，钙拮抗作用。2 促进血管内皮产生EDRF，