好chapter21钙离子拮抗剂

第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药,离子通道（ion channels） 细胞膜，跨膜蛋白质 选择性（selectivity） 通透性（permeation） Ca2+ 、Na+、 K+ 细胞生物电活动的基础 门控（gating）：通道闸门的开启和关闭过程。,第一节 离子通道概论,一、简史 二、离子通道的特性 通透性（permeation） Ca2+ 、Na+、 K+ 门控（gating）：通道闸门的开启和关闭过程 通道的三种状态：激活：通道开放，允许离子顺浓度差和电位差通过膜失活：外来刺激不能使其开放关闭：安静时钠通道所处状态，外来刺激可使其进入激活状态,三、离子通道的分类,按通道激活方式： 1. 电压门控离子通道（voltage gated channels，VGC） ：膜电压变化 2. 配体门控离子通道(ligand gated channels，LGC ) ：递质和通道受体 按对离子选择性： 1. 钠通道 2. 钙通道 3. 钾通道 4. 氯通道,钠通道（sodium channels）,激活：电压门控 功能：维持细胞膜兴奋性和传导,钙通道（calcium channels）, 为 Ca2+ 0 内流通道，调节 Ca2+ i 浓度 电压门控钙通道： L型( DHPs 敏感的钙通道）：外钙内流 T型：调节心脏自律性 N型： P型：,心肌细胞,VGC 的分子结构及钠、钙和钾通道共性,1. S4 电压感受器 感受膜电位变化和通道激活开放 2. S5 - S6之间肽链（孔道或P区） 药物和毒素影响通道失活 3. 孔道和S6片断内侧或外侧 药物受体或药物结合位点,钾通道（potassium channels）,1.电压依赖性钾通道 延迟整流钾通道（KV）: KV1 KV9，外向电流, 膜复极化3 慢激活整流钾通道 ( Ik s ) 快激活整流钾通道(Ik r) 起搏电流 ( If) Adr Ach 心率,心肌细胞AP复极3期,胺碘酮,钙离子内流钾离子外流,钙离子内流,钾离子外流的进行性衰减钠离子内流的进行性增强生理性Na+-Ca2+离子交换,2.钙依赖性钾通道(Kca) ：高电导激活K+通道开放 K+ 外 流 膜复极化和超极化 血管扩张 膜去极化和Ca2+内流血管收缩3.内向整流钾通道: 维持4相静息电位、参与3相复极（1）KIR 通道：存在于心肌细胞（心室、心房、Pf）（2）KATP 通道： 心肌缺血、缺氧、ATP减少时开放 K+外流 APD缩短 心肌收缩性 耗氧保护心肌；引起缺血性心律失常。血管平滑肌-开放C超极化Ca2+内流血管扩张，与心肌缺血预适应有关开放剂：克罗卡林、二氮嗪阻滞剂：格列苯脲、甲苯磺丁脲,负反馈,（3）Ach激活的钾通道（K Ach ）: 心房、窦房结、房室结；Ach+M2-R 通道开放RP超极化 负性心脏作用 窦房结起搏 HR 房室传导,氯通道（chloride channels）:兴奋细胞稳定细胞膜非兴奋细胞维持其负的膜电位Cl -HCO3 交换K + -Cl Na+-k + -Cl 转运系统（利尿药）GABA受体氯通道（镇静催眠药）,四、离子通道的生理功能,决定细胞的兴奋性、不应期和传导性介导兴奋收缩藕联和兴奋分泌藕联调节血管平滑肌的舒缩参与细胞跨膜信号转导过程维持正常形态和功能完整性,五、离子通道的门控机制,电压依赖性钠通道、钙通道受电压调控，不同电压可使钙通道发生构象变化而表现出三种功能状态： 开放态 (O) 失活态 (I ) 静息态 (R),动作电位与离子通道： 0相(除极期)：快钠通道开放(INa) 1相(快速复极初期)：K+短暂外流 （ITO1、ITO2 ） 2相(缓慢复极期、平台期)：ST段 慢钙通道(ICa-L、ICa-T）开放 3相(快速复极末期)：T波 K+迅速外流（Ikr、Iks、IKur） 4相(静息期Ik1、If、舒张期If、ICa-L、ICa-T)： Na+K+ATP酶 Back,锋电位QRS波,第二节 作用于离子通道的药物,一、作用于钠通道的药物钠通道阻滞药 局麻药、抗癫痫药、 类抗心律失常药二、作用于钾通道的药物和作用及其应用 1.钾通道阻滞药（PCBs）：阻滞KATP 磺酰脲类- 降低血糖； 索他洛尔- 抗心律失常 2.钾通道开放药（PCOs）： KATP，促钾外流 苯并吡喃类：克罗卡林 吡啶类：尼可地尔；嘧啶类：米诺地尔 氰胍类：吡那地尔；苯并噻二嗪类：二氮嗪 硫代甲酰胺类 1，4二氰吡啶类 扩张血管-高血压、心绞痛、心梗、CHF等,第三节 钙通道阻滞药calcium channel blockers,CCB,钙拮抗药（calcium channel blocker） 是指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内、减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。与镁离子作用的比较（1）选择作用于胞膜的Ca2+通道，阻滞外Ca2+的内流而发挥药物作用；而镁离子可直接对抗钙离子作用，即化学性竞争对抗作用。（2）无钙离子相反的作用。,一、钙离子的生理意义,（1）神经细胞的兴奋性（2）神经递质的释放（3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌）（4）腺体分泌（5）细胞的运动,心脏工作肌收缩,窦房结、房室结（起搏、传导）,动静脉（冠状、肺、外周）收缩,平滑肌收缩,肥大细胞组胺释放,腺体分泌,释溶酶体酶,血小板聚集、收缩、胞排,神经细胞递质释放,Ca2+,钙离子的生理意义,一、 钙通道阻滞药分类 1987年WHO根据对钙通道的选择性分类 （一） 选择性钙拮抗药：心血管剂量不阻滞Na+通道。 1苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等。 2. 二氢吡啶类：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平 3. 尔硫卓类：地尔硫卓 （选择作用于L型通道） （二）非选择性钙拮抗药：兼阻滞Na+通道 4二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等。 5普尼拉明类：普尼拉明 6其他类：哌克西林,按应用时间分为： 一代：维拉帕米、地尔硫卓 、硝本地平 生物利用度低，t1/2 4h, 属短效。 二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等 t1/2 较长，1次/d，选择性作用于血管。 三代： 氨氯地平、普尼地平等 生物利用度高（60%）， t1/2 长，高度选择性 作用于血管。,二、对钙通道的作用机制,(一)作用于钙通道的状态 钙通道有三种状态：静息态、开放态、失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作用于静息态。,(二)频率依赖性 通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正相关，即开放的频率越快，药物作用越强。但药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米和地尔硫卓明显，而硝苯地平则无。,(三)受体间的相互影响 二氢吡啶类或地尔硫卓类受体被药物占领后均会提高对方受体对药物的亲和力；而维拉帕米受体被占领后则减弱另二类受体对药物的亲和力。反之亦然。,三、钙通道阻滞药的药理作用与临床应用,【药理作用】 1. 对心脏的作用（1）负性肌力作用：心收缩力 维拉帕米地尔硫卓硝本地平（在位心脏）（2）负性频率、负性传导作用： 阻滞Ca2+内流，窦房结和房室结（0、4相）等慢反应细胞的自律性；传导性不应期，有利抗心律失常。 维拉帕米地尔硫卓硝本地平（疗效差）。,2. 舒张平滑肌作用 （1）舒张血管平滑肌：肌浆网发育差，主要靠外钙内流。 舒张动脉强，静脉弱。 舒张冠脉（输送、侧枝、阻力血管） 改善心 肌供血，治疗各型心绞痛。 舒张外周血管治疗高血压、外周血管痉挛病 （硝本地平等） 舒张脑血管治疗缺血性脑病（尼莫地平、桂 利嗪） （2）松弛支气管较明显，对胃肠、输尿管、子宫差,3抗动脉粥样硬化 (1) Ca+内流，减轻钙超载所致动脉壁损伤 (2) 抑制平滑肌细胞的原癌基因（c-fos）异常表达；抑制动脉基质蛋白合成，使血管顺应性。(3)抑制HMG-CoA（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A）还原酶基因的表达；抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。 (4)抑制血管增强生长因子依赖性低密度脂蛋白(LDL) 受体基因的转录等，增强LDL受体基因转录和表达，从而降低胆固醇。,动脉粥样硬化,4. 对红细胞、血小板作用 二类细胞膜上存在受体、电压调空钙转运系统。 （1）红细胞：Ca+, 膜脆性, 易破坏而溶血；（2）血小板：Ca+, 激活血小板集聚。抑制血小板聚集 钙通道阻滞药阻滞外Ca+内流，改善血液流变学，降低循环阻力，并能改善组织血液供应，长期应用可阻止冠脉损伤的发展。 5. 对肾功能的影响 舒张血管降低血压同时，肾血流量, 尚有排钠利尿作用 。,三种钙拮抗药对心血管作用的比较 硝本地平 维拉帕米 地尔硫卓冠脉张力 - - - - - - - 冠脉流量 + + + + + + +扩外周血管 + + + + +心率 0，+ + - - 心收缩力 0，+ 0，- 0，-房室结传导 0 - -房室结ERP 0 - - + 增加 - 减少 0 无影响,【临床应用】 1高血压 ：各期高血压，常用硝本地平其他药也有效。 2心绞痛 （1）稳定型：维拉帕米、地尔硫卓、硝本地平均有效。发作次数硝酸甘油用量运动耐量，改善心电图。（2）不稳定型：维拉帕米、地尔硫卓，硝本地平（不单用）+ 阻断药。（3）变异型：扩血管强，三药均有效，常首选硝本地平。,3. 心律失常：用维拉帕米、地尔硫卓， 不用硝本地平（心率）。 室上性心动过速疗效好 房颤、房扑有效（少数转窦性心律）4. 脑血管疾病：尼莫地平、氟桂嗪治疗脑 缺血性疾病。5. 其他：还治疗雷诺病、支气管哮喘、动脉粥样硬化等。,不良反应 （1）外周水肿：非水钠潴留，系毛细血管血流不均，硝本地平维拉帕米地尔硫卓 （2）扩血管：头痛、心悸等；孕妇禁用。（3）窦性心动过缓、传导阻滞、严重心衰禁用维拉帕米、地尔硫卓。 硝本地平禁用低血压。,四、 常用药物： 硝本地平1. 扩血管强： 扩外周血管治高血压、雷诺病。 舒张冠脉变异、稳定型心绞痛。 不稳定型和用阻断药。2. 抑制心脏弱： 心率，无抗心律失常应用。3. 抗血小板集聚、抑制平滑肌增生，有利于