PSRHBeAg阳性患者长期抗病毒治疗的获益20140210

,HBeAg阳性患者长期抗病毒治疗的获益,目 录,HBeAg阳性人群更需要关注抗病毒治疗对疾病进展的延缓作用HBV感染最终可能进展为严重肝脏疾病HBeAg阳性人群中，高载量者所占比例高，疾病进展风险大，HCC发生风险高HBeAg阳性慢性乙肝的治疗目标及治疗方案的选择,HBV感染最终可能进展为严重肝脏疾病,急性HBV感染,慢性HBV感染,肝硬化,慢性肝功能衰竭,肝细胞癌,慢性乙型肝炎,5年发生率8%20%4,年发生率3%6%1,肝移植,全球3.5亿例慢性乙肝感染者 130%的肝硬化和53%的HCC与慢性HBV感染有关2每年2.1万例肝移植手术3,1. 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24 2. Ashley Brown et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2012 Apr;6(2):187-98. 3.Shimazono Y. B World Health Organ. 2007;955-9624. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2012 online published, /10.1016/j.jhep.2012.02.010,HBV DNA300copies/mL的人群，发生HCC的风险远低于HBV DNA水平106copies/mL的人群(P0.001)理想目标是将病毒载量长期控制到不可测的水平，这样疾病风险就越低,HCC发生率/100000 患者年,300-104,300,HBV DNA水平(copies/mL),105-106,104-105,106,REVEAL研究：病毒载量越高疾病进展风险越大,Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73.,HBeAg阳性人群中高病毒载量者所占比例高,HBeAg阳性人群中病毒载量分布构成比,数据来自台湾REVEAL前瞻性研究，共入组3653例HBsAg阳性人群，其中HBeAg阳性者565例在HBeAg阳性人群中，血清HBV DNA水平107者共414例，占73.3%,300 300-103 103-104 104-105 105-106 106-107 107-108 108,Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73.,HBV DNA 水平(copies/mL),患者构成比,HBeAg阳性人群发生HCC风险高，更应关注抗病毒治疗对疾病进展的延缓作用,Yang HL, et al. N Engl J Med. 2002;347:168-174.,11,893例无HCC的台湾男性，年龄: 30-65岁，共随访92,359患者人年共111例参与者发生HCC，HBeAg阳性人群HCC累积发生率显著高于HBeAg阴性者,HBsAg +, HBeAg +,HBsAg +, HBeAg -,HBsAg -, HBeAg -,HCC累积发生率（%）,P0.001,1.Keeffe E. Clin Gastroenterol Hepatol.2008;6:13151341. 2.Liaw YF,et al.Hepatol Int.2008;2:263283. 3. Lok ASF & McMahon B.Hepatology.2009;50:136. 4. EASL Jury. J Hepatol 2008;50:227242.,短期目标,长期目标,强效且持久的病毒抑制是达成目标的关键因素,指南中慢乙肝治疗的目标有长期和短期之分 病毒学和生化学指标的正常不能全面反映慢乙肝长期治疗的效果,HBeAg阳性慢性乙肝的治疗目标,目 录,HBeAg阳性患者更需要关注抗病毒治疗对疾病进展的延缓作用HBeAg阳性慢性乙肝的治疗目标及治疗方案的选择HBeAg阳性慢性乙肝的短期治疗目标HBV DNA的有效抑制是实现慢性乙肝短期治疗目标的基础E抗原血清学转换在慢性乙肝治疗中具有重要的临床意义HBeAg阳性慢性乙肝的长期期治疗目标,HBV DNA的有效抑制是实现慢性乙肝治疗目标的基础,达到血清HBV DNA不可测的患者比例（%）,非头对头比较,48-52周,48周,48周,48周,52周,72周,76周,数据均来自各药物的注册研究，研究时间、人群不同，分别采用不同的HBV DNA检测方法部分LAM研究采用杂交/支链DNA检测技术，HBV DNA检测下限为20000-200000 IU/mL或5-6log copies/mL，其余研究均采用PCR检测技术，HBV DNA检测下限为50IU/mL或250copies/mL路线图结果分别来自于两个中国研究的中期结果（EXPLORE和EFFORT研究）,1、Lok AS, McMahon BJ. Hepatology.2009;50(3):1-36.2、 Sun J,et al.Hepatol Int (2013) 7 (Suppl 1):Absno 970.3、Hou J et al. Journal of Hepatology .2012;56: S71S224,72周,不同抗病毒方案达到HBV DNA不可测的患者比例,博路定对不同基线病毒载量的患者降低血清HBV DNA的疗效均显著,Colonno RJ, et al. J Hepatol. 2006; 44 (suppl 2) S182: Abstract 490.,40岁的患者HBeAg 5年累积复发率显著高于年龄40岁的患者（36.9% vs 24.6%, P=0.039）2,疗程对复发的影响延长巩固治疗时间可减少复发,1. Lee HW et al. Hepatology. 2010;51(2):415-21.,70,60,50,40,30,20,10,0,0,1,2,3,4,5,HBeAg消失后巩固治疗 12个月,HBeAg消失后巩固治疗 12个月,累积复发率（%）,随访时间（年）,暴露于风险患者数, 12个月,6个月后仍保持完全应答,Lee HW等, 2010 (N = 178)，HBeAg阳性初治患者,2012 EASL指南关于治疗终点的描述,慢乙肝患者的治疗终点：理想的治疗终点：HBeAg阳性和阴性患者在停药后持久HBsAg消失，伴有或不伴有抗-HBs血清学转换 (A1)满意的治疗终点：基线HBeAg阳性患者获得持久抗-HBe血清学转换或基线HBeAg阴性在停药后持久的病毒学和生化学应答，且HBeAg持续阴性 (A1)次满意的治疗终点：未获得抗-HBe血清学转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经过长期抗病毒治疗，达到持续的病毒学抑制 (A1),真正的治疗终点应是停药后获得持久的应答，前提则首先是长期维持病毒学应答，当前的实际情况多为“次满意”,EASL. J Hepatol. 2012;57:167-185.,目 录,HBeAg阳性患者更需要关注抗病毒治疗对疾病进展的延缓作用HBeAg阳性慢性乙肝的治疗目标及治疗方案的选择HBeAg阳性慢性乙肝的短期治疗目标HBeAg阳性慢性乙肝的长期治疗目标慢乙肝长期治疗目标的达成需要持久抑制HBV DNA长期治疗耐药发生的情况长期治疗组织学改善及疾病进展长期治疗过程中各抗病毒药物安全性的监测和管理,Robert S. Brown, et al. Gastroenterology & Hepatology 2011; 7(3, S4): 6-7.,慢性乙肝长期治疗目标的达成需要持久抑制HBV DNA,初始联合长期数据,优化治疗长期数据,不同抗病毒方案长期治疗，治疗期间达到持久的HBV DNA不可测的患者比例,在中国人群的真实临床环境下， ETV治疗HBeAg阳性患者5年，100%患者HBV DNA阴转,中国真实临床环境下队列研究,HBeAg(+),n=113,Luo J, et al. Int J Med Sci.2013;10(4):427-33.,各个NAs长期治疗耐药发生率比较,Locarnini S. Hepatology International 2008;2:147-151 2.Lai CL, et al. New England Journal of Medicine 2007;357:25762578 3.Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486495. 4.Snow-Lampart A, et al. AASLD 2009 Poster 480. Hepatology 2009;50(4):532A5.Brett-Smith H, et al. 44th EASL,2009,Abstr 20.6. Sung JJ et al. J Hepatol.2008 May;48(5):728-35. 7. Yuen M-F, Lai C-L. Future Virology 2008; 3: 317-323.,LAM+ADV6,15%,9%,？,？,？,9%,LAM路线图7,？,？,？,？,在HBeAg阳性高病毒载量患者中901亚组研究亚洲人群数据ETV 5年耐药率为0%,Sung JJ, et al. J Hepatol. 2008;48:728-735. Pan CQ, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10:1047-1050.,累积耐药发生率,ETV：数据来自ETV-022-901研究亚洲人群数据，共涉及204例HBeAg阳性初治患者， 基线HBV DNA 10.08 log10 copies/mL,累计耐药发生率,各治疗方案长期抗病毒治疗所获得的肝纤维化改善,慢乙肝长期核苷（酸）类似物治疗中纤维化和肝硬化的逆转,Lok AS. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10(4):199-200,目前尚无初始联合/路线图治疗逆转肝纤维化/肝硬化及改善疾病进展的数据,博路定长期治疗可获得组织学改善,病人数目,病人数目,Knodell炎性坏死评分,Ishak纤维化评分,Chang TT, et al. Hepatology. 2010 Sep;52(3):886-93.,数据来自ETV-901研究，共57例ETV 3期研究及延长治疗的患者接受长期组织学评估，中位治疗时间为280周（接近6年） 研究证实，这些ETV初治患者的纤维化或肝硬化获得了实质性的改善或逆转,96%的患者组织学改善*,88%的患者的纤维化评分改善1分,*：组织学改善是指Knodell炎症坏死评分下降大于等于2分且无Knodell纤维化评分恶化,香港研究ETV长期治疗显著降低肝硬化患者全因死亡及肝脏相关死亡风险,香港研究，ETV治疗组共1446例CHB患者，平均随访36个月；对照组424例未治疗患者，平均随访114个月肝硬化患者中，与对照组相比，ETV治疗显著肝脏相关死亡（P0.001）及全因死亡风险（P0.001）,Wong GL, et al. Hepatology. 2013;1537-1547.,肝脏相关死亡,全因死亡,肝硬化患者肝脏相关死亡累积发生率,肝硬化患者全因死亡累积发生率,CHB长期管理安全性的监测和管理,核苷（酸）类药物治疗总体安全性和耐受性良好,1. RJ. Fontana. HEPATOLOGY 2009;49: S185-S195 . 2. F Van Bommel , et al. 60th AASLD Meeting, October 30November 3, 2009, Boston, USA. Oral 221 3. Sebivo package insert ; 4. M Vigan, et al. AASLD 2010. Poster 414,指南对初治药物的建议,1.AASLD Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology 2009;50:1-362. 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指