抗甲状腺药物的理性选择

抗甲状腺药物的理性选择南昌大学第二附属医院赖晓阳,内 容,概念病因临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断抗甲状腺药物的理性选择,概 念,甲状腺功能亢进症：甲状腺组织增生、功能亢进、产生和分泌甲状激素过多所引起的一组临床综合征，简称甲亢甲状腺毒症（Thyrotoxicosis）：任何原因引起血循环中甲状腺激素过多，引起甲亢表现,甲状腺毒症（Thyrotoxicosis）包括甲状腺滤泡被炎症破坏、滤泡内储存的甲状腺激素过量进入循环引起的甲状腺机能亢进 亚急性甲状腺炎 安静型甲状腺炎 产后甲状腺炎,概 念,甲状腺功能亢进症： Graves病 结节性甲状腺肿伴甲亢(多结节性毒性甲状腺肿) 自主高功能腺瘤（Plummer disease） 碘甲亢 垂体性甲亢 HCG相关性甲亢 Graves甲亢最常见，占所有甲亢的85%,病 因 及分类,症状 神经过敏、烦躁失眠 心悸，心动过速、心律失常(甲亢心) 乏力、怕热、多汗、体重减轻 食欲亢进、大便次数增多或腹泻 周期性麻痹（男性） 女性月经稀少 重症肌无力（1%）,临床表现,症状 淡漠型甲亢：老年患者 乏力、厌食 抑郁、嗜睡 体重减轻,临床表现,体征 甲状腺： Graves甲亢：弥漫性肿大 质软或韧 无压痛 甲状腺上下极可触及震颤闻及血管杂音 结节性甲状腺肿伴甲亢-多结节 自主高功能腺瘤-单结节,临床表现,体征心血管系统： 心率增快 心脏扩大 心律失常-早搏、心房纤颤 脉压增大 少数病例下肢胫骨前皮肤可见粘液性水肿,临床表现,体征 眼部表现 单纯性眼征甲状腺激素增多所致的 交感神经兴奋性增高、眼肌紧张性增高 浸润性眼征Graves眼病（GO） 眶后组织的自身免疫炎症,临床表现,体征 单纯性突眼无症状 轻度突眼：突眼度不超过18毫米 瞬目减少 炯炯发亮 上睑挛缩 眼裂增宽,临床表现,体征 浸润性眼征 症状：眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、 复视、斜视、视力下降 眼球显著突出 突眼度多超过18毫米 二侧多不对称 少数患者仅有单侧突眼 眼睑肿胀，结膜充血水肿 眼球活动受限，严重者眼球固定 眼睑闭合不全,临床表现,血清TSH和甲状腺激素测定 sTSH或uTSH测定是诊断甲亢的首选检查指标， 可作为单一指标进行甲亢筛查。 甲亢：TSH降低（0.1mU/L) 但垂体性甲亢不降低或升高,实验室检查,甲状腺自身抗体 TRAb(TSH受体抗体）：有商业药盒 TSAb（甲状腺剌激抗体）：测定复杂 临床应用： 可作为病因诊断 判断预后 停药指标 预测新生儿甲亢,实验室检查,131I摄取： 一般情况下不需要与亚甲炎、产后甲状腺炎、碘甲亢鉴别 Graves甲亢 亚甲炎 结节性甲肿伴甲亢 产后甲状腺炎 高功能腺瘤 碘甲亢,实验室检查,同位素显像甲状腺结节性质判定 高功能腺瘤、结节 无功能者 热结节 冷结节,实验室检查,Graves甲亢：临床甲亢表现 甲状腺弥漫性肿大 T3、T4 TSH 或伴有突眼、胫前 粘液性水肿等,诊 断,结节性甲肿伴甲亢： 有甲状腺肿病史 临床甲亢表现 甲状腺结节性肿大 T3、T4，TSH 中老年病人多见 扫描可见多发热结节或冷热结节,诊 断,自主功能性腺瘤：甲状腺单结节 直径一般在4cm以上 临床甲亢表现 T3、T4，TSH 甲扫：腺瘤部位热结节 其余部位显影淡或不显影,诊 断,亚甲炎：有发热等全身症状 甲状腺肿大疼痛（放射） T3、T4、TSH 131I摄取 对激素治疗有特殊效果,鉴别诊断,安静型甲状腺炎：甲状腺无痛性肿大 病程呈甲亢-甲减-正常过程 甲亢阶段：T3、T4 131I摄取 甲减阶段：T3、T4 131I摄取,鉴别诊断,桥本甲状腺炎 桥本氏甲亢：兼有桥本和甲亢 临床表现与Graves甲亢似 但甲状腺质地较韧 血清TgAb和TPOAb高滴度 对抗甲状腺药物治疗反应感 桥本假性甲亢(桥本一过性甲亢）：破坏引起甲亢一过性 131I摄取降低,鉴别诊断,针对甲亢治疗 抗甲状腺药物131I手术,治 疗,治疗Graves 病三种方法历史悠久,手术治疗Graves 病: 百年余 抗甲状腺药物治疗Graves 病：近70年 131碘治疗Graves 病：50年余,Graves病治疗中药物疗法的地位,日、韩、中三国的碘-131治疗GD方法中，患者选择和限制条件的差异,Tominaga et al. 1997,老年患者,年轻患者,Tominaga et al. 1997,肿大的甲状腺,无甲状腺肿,ATD治疗后复发,手术后复发,没有“最佳”的治疗方法三种方法 (ATD, RAI, 手术) 有着同样的患者满意度RAI 和ATD的治疗花费-效果比相似治疗方法的选择应当根据患者的具体情况个体化应当基于现实，但是常常情感决定了选择今后，治疗花费在选择治疗方法时会起一定作用所有三种方法都是有效并相对安全的,David S. Cooper, 首届中国甲状腺论坛,GD治疗三种疗法比较结论,治疗甲亢的药物,硫脲类狭义：抗甲状腺药物碘剂锂剂次氯酸盐中药其他,thiocyanate, perchlorate, IL-1, TNF-,PTU ，MMIIL-1，INF-；,Lithium iodide,Iodide,PTU，TNF-,治疗甲亢药物的作用环节,1碘转运；2 碘有机化； 3碘氧化； 4碘化Tg再摄取；5碘化Tg水解；6 T4脱碘,抗甲状腺药硫脲类,硫脲类药物作用机制,抑制碘的有机化 (碘与Tg酪氨酸残基相结合)抑制碘化酪氨酸的“偶联”,抗甲状腺药物对免疫系统的作用,可能机制：直接的免疫抑制作用通过甲状腺功能亢进状态的好转（T4、T3降低）发挥免疫抑制作用，继而改善免疫失调通过改变甲状腺细胞和T细胞之间的信号传导而发挥免疫抑制作用,抗甲状腺药物的治疗方法,长期治疗(1-2年)短期治疗(几周到几个月)为131碘治疗或手术治疗“改善患者病情”或“前期准备”,起始剂量PTU：100 mg tid赛治：15-30 mg qd甲状腺功能在4-12周恢复正常取决于治疗前的病情严重程度甲状腺大小药物剂量,抗甲状腺药物的使用方法,Cooper DS. N Engl J Med. 2005;352(9):905-17.,抗甲状腺药物不良反应_轻度,Cooper DS. N Engl J Med. 2005;352(9):905-17.,抗甲状腺药物不良反应_严重,MMI和PTU药物选择,有效性安全性依从性费用,MMI和PTU药物选择的决定因素,Endocrinol Metab Clin N AM 2009: 355-371,MMI和PTU初始疗效的比较,MMI和PTU初始疗效的比较,为期12周的前瞻性随机对照研究, 12w不减量分为三组赛治每日15mg （15mg 1)赛治每日30mg （15mg 2)PTU每日300mg （100mg 3)主要结局FT4正常率(4, 8,12 周）副作用发生率,MMI和PTU 治疗Graves病疗效的比较,Nakamura et al. JCEM 2007,不同FT4水平下MMI和PTU治疗Graves病疗效的比较,Nakamura et al. JCEM 2007,Nakamura et al. JCEM 2007,FT4 7 ng/dl,MMI和PTU 治疗Graves病的比较12周时严重甲亢组FT3恢复正常的比例,FT3正常比例（%）,赛治更快达标,Reevaluation of the effects of methylmercaptoimidazole and propylthiouracil in patientswith Graves hypothyroidismJ Clin Endocrinol Metab 1987;65:719,赛治良好的依从性使患者易于坚持用药,摘自：Southern Medical Journal Vol.88,No.9,1995,MMI组顺应性达83.7%，而PTU组则为53.3%。 结论：本组病人MMI每日1次给药与PTU每8小时1次给药同样有效，而前者的顺应性显著 优于后者。,Nakamura et al. JCEM 2007,PTU 和MMI毒性的比较,抗甲状腺药物的肝毒性MMI和PTU比较,美国，1990.01.012002.10.31，肝移植受体：51741例， 药物所致急性肝坏死： 492例 ，死 非对乙酰氨基酚所致： 137例。,June 3, 2009 FDA Warns About Serious Liver Injury Associated With Anti-Thyroid Drug,19692008.10 FDA Adverse Events Reporting System,收到PTU相关的严重肝损害报告：32例 成人22例，儿童10例 22例成人肝损害者中死亡：12例，肝移植：5例， 10例儿童肝损害者中死亡：1例，肝移植：6例,UNOS: 1/1/90-12/30/07期间美国因PTU诱发肝衰竭而接受肝脏移植的患者数量 (N = 23),症状性肝损伤定义：有不同程度的肝炎症状或黄疸；ALT3N伴或不伴TBil水平的异常升高；或ALP3N伴或不伴TTBIL水平的异常升高。,PTU导致症状性肝损伤1.3(12914)。,前瞻性研究，观察时间6月，结果：丙嘧导致肝损伤的发生率 51.6（33/64)- 亚临床性肝损伤发生率 34.4 - 症状性肝损伤发生率 9.2%- 显著性肝损伤发生率 7.8,ANCA相关血管炎,ANCA相关血管炎,ANCA相关血管炎,PTU引起ANCA相关血管炎 国内文献,有关PTU引起ANCA相关血管炎的病例报道相关文献45篇；报道病例 140例至今没有MMI引起ANCA相关血管炎报道。,中国生物医学文献数据库1978-2010.3文献总结,总结：抗甲状腺药物的选择,Endocrinol Metab Clin N AM 2009: 355-371David S. Cooper, 首届中国甲状腺论坛,赛治与PTU,New Engl J Med 1986;315:24,总结：赛治与PTU