胃肠道毒理

2017/11/16,1,第八章药物对胃肠道的毒性作用,(Toxic effects of drugs on intestines and stomach),2017/11/16,2,口服药物的吸收,口服药物的吸收主要通过胃肠吸收。而胃肠壁对药物的吸收方式主要是通过简单扩散，少数是通过主动转运。胃肠壁对药物吸收的难易受着多种因素的影响如酸碱度等。药物在小肠部位的吸收最为重要。药物透过消化道的上皮细胞 进入门静脉或淋巴管 转运至循环系统是口服给药的吸收过程。,细胞膜脂质双分子层,膜结构中存在许多特殊的载体与酶促系统，能与某些药物专一地结合,2017/11/16,3,2017/11/16,4,第一节 胃肠激素与胃肠运动,胃肠运动受两方面方面因素调节，一是肠道神经系统，一是体液因素。而胃肠激素胃肠肽对两者均有重要调节作用。它们不仅以内分泌方式影响胃肠运动，而且还作为肠道肽能神经纤维的神经递质对胃肠运动进行调节。胃肠肽中、以内分泌为主要作用方式的有胃泌素(GAS)、胆囊收缩素(CCK)、促胰液素(SEC)、胃动素(MOT)、胰多肽(PP)、抑胃肽(GIP)等；而以胃肠神经肽为主要作用方式的有血管活性肠肽(VIP)、P物质(sP) 、生长抑素(SS)、甘丙肽(GAL)、脑啡肽(ENK)等。药物可通过对胃肠肽的干扰影响胃的功能。,2017/11/16,5,第二节 药物对胃肠道毒性作用及其机理,一、上消化道（口、咽和食管） 直接接触未经溶解或代谢的药物 1作用因素： 引起口、咽和食管直接 刺激的常见药物或有毒物，如酸、碱、 甲醛、烃类物、酚类等。 2. 症状：流涎；窒息、作呕、咳嗽；呼吸困难(咽、喉部水肿所致)：唇和颊部充血；呕吐。 3.毒性作用病变 急性炎症 坏死。,液体药物比固体药物对食管造成的损伤更广泛，因为吞咽动作能将液体较快地输送到上消化道的更深部分。由于供血有限食管损伤后愈合较慢。,(1)穿孔性坏死可导致食管穿孔(2)瘢痕修复尤其是食管可引起吞咽不畅或吞咽困难,2017/11/16,6,一、上消化道,正常临床用药的情况下，上消化道的损伤很少见。在药物毒理学实验中，除具有刺激性药物在口服时引起上消化道黏膜损伤，单纯由药物毒性引起的损伤通常发生在下消化道。,上消化道能吸收一些低分子量和高脂溶性的物质。,2017/11/16,7,二、胃,2017/11/16,8,二、胃,胃本身的运动有两种，一种是全胃性的紧张性收缩，另一种是以波形向前推进的蠕动运动。胃蠕动可使食物和药物充分混合，同时有分散和搅拌作用，使与胃粘膜充分接触，有利于胃中药物的吸收。在胃液与胃蠕动的作用下，*口服的药物在胃内的停留过程中大部分可被崩解、分散、和溶解。但由于胃缺乏绒毛，故吸收面积有限，除一些弱酸性药物有较好吸收外，大多数药物吸收较差。,2017/11/16,9,二、胃,被胃肠吸收的药物经胃肠内静脉进入肝门静脉，药物由肝门静脉，进入体循环。药物吸收通过胃肠道粘膜时，可能被粘膜中的酶代谢。进入肝后，亦可能被生物转化，药物进入体循环前的降解或失活称为“首过代谢”或“首过效应”。药物的首过效应愈大，被代谢越多，其血药浓度愈小，药效受到明显的影响。,2017/11/16,10,二、胃功能,贮存食物; 消化食物（分泌胃酸和胃蛋白酶）;分泌花生四烯酸的代谢产物(前列腺素EPGE)保护胃粘膜; (1)前列腺素抑制剂(如阿司匹林)含减弱胃粘膜的细胞保护机制。 (2)抑制环氧化酶的活性能导致脂氧化酶的代谢产物的作用增强，脂氧化酶代谢产物是强力血管收缩剂，能引起胃或肠粘膜缺血。分泌粘液和碳酸氢盐以保护胃粘膜免受酶和胃酸的损伤;储存、分泌5羟色胺、组胺和促胃酸激素。,2017/11/16,11,二、胃药物胃毒性作用的机理,胃黏膜细胞坏死；直接损伤影响黏膜上皮细胞分泌黏液和碳酸氢盐影响前列腺素的黏膜保护机制(阿司匹林、脂氧化酶)胃黏膜细胞生成； 胃黏膜细胞是代谢旺盛的细胞，所有影响DNA合成和抑制有丝分裂的药物都可能会影响其生长抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌；胃蠕动紊乱； 胃肠肽（CCK、SEC、MOT、GIP）;神经刺激。影响5羟色胺、组胺和促胃酸激素的分泌从而影响胃的消化功能。,2017/11/16,12,二、胃药物急性胃中毒的症状,1唾液分泌过多、恶心、腹部肌肉紧缩等表现(呕吐之前)；2呕吐(呕吐中心)，呕吐物的性状能为确定中毒的性质提供线索；3. 食症或异食癖；4腹痛，表现为焦虑、紧张、翻滚，踢打腹部；5腹胀，因胃麻痹或胃胀气所致。,绿色;亮绿色或黄色;*亮红色或黑色;异味,2017/11/16,13,呕吐的机理,髓质呕吐中心，此中心可接受来自咽部和胃部的各种类型的刺激，胃扩张，胃部内环境失去平衡等信号产生反应。化学感受器发动区富含组胺、乙酰胆碱和多巴胺的受体。该区对吗啡、麦角碱、吐根糖浆及其它一些毒物敏感。多巴胺能拮抗剂、蕈毒碱拮抗剂和型组胺拮抗剂是常用的止吐剂。,2017/11/16,14,二、药物胃中毒的病理学变化,2017/11/16,15,三、（一）小肠,小肠粘膜面上分布有许多环状褶壁，并拥有大量指状突起的绒毛。具有与药物接触的广大面积。小肠是药物的主要吸收部位，也是药物主动转运吸收的特异性部位。吸收机理主要通过简单扩散，与药物电离度有关。,2017/11/16,16,三、（二）大肠,大肠粘膜上有皱纹但没有绒毛，有效吸收表面积比小肠少得多。另一方面，药物通过结肠的速度较慢。并且结肠中分泌液量小，因而药物释放后可得较高的浓度梯度，有利于药物的吸收。功能:分泌,蠕动。,2017/11/16,17,*毒物或药物引起腹泻的发病机理,强烈或持久的蠕动和分泌活动破坏了机体对内环境稳定的控制作用，导致腹泻，脱水或酸、碱中毒。毒物或药物可通过肠腔或血液循环系统到达肠道上皮。粘膜的损伤使粘膜对不同电解质的渗透特性发生紊乱并引起PGE2的释放。PGE激活肥大细胞释放组胺，组胺又刺激平滑肌运动。PGE还能诱导粘液和电解质的分泌，电解质产生的渗透力使水进入肠腔，大量液体的分泌和肠道蠕动的增加导致了腹泻。,2017/11/16,18,*肠道细菌与药物代谢,口服药物和参与肠肝循环的药物(包括静注、肌注或皮下注射的药物)，在体内不可避免的要与肠道细菌接触。肠道细菌可以产生各种代谢酶，主要有水解酶，氧化还原酶，裂解酶和转移酶等。药物在肝脏中结合葡糖苷酸后，随胆汁分泌至肠道。被细菌水解为母体化合物而重吸收，如此形成的肝肠循环有利于药物的吸收，但同时也可能诱导代谢酶的活性。许多植物食品中含有生氰的糖苷类，在胃肠道内水解生成的氰化物容易引起中毒。如苏铁在葡糖苷酸酶作用下生成的苷元具有肝毒性和致癌性且毒性和酶的活性呈正相关。,2017/11/16,19,三、*（三）肠道毒性作用损伤的机理-1,坏死毒物直接损伤干扰细胞的代谢途径缺血，如砷抑制有丝分裂,影响肠道上皮的更新分泌紊乱神经刺激：拟副交感神经类药物 副交感神经阻滞剂渗透性泻药: 硫酸镁溶液,甘露醇刺激内源性化学物导致腹泻: 前列腺素；组胺激活腺苷酸环化酶: 如霍乱毒素,2017/11/16,20,三、（三）肠道毒性作用损伤的机理-2,4蠕动紊乱神经刺激：拟副交感神经类药物 副交感神经阻滞剂渗透性泻药 引起液体在肠腔内聚积引起反射性肠道蠕动直接刺激物(如蓖麻油、芦荟、强心苷或皂苷等)刺激肠壁平滑肌，增加肠道的蠕动营养物质吸收紊