内镜清洗消毒剂合理选择

内镜清洗与消毒剂的合理选择,戴彦榛 中国医院协会医院感染管理专业委员会 委员中华预防医学会消毒分会 委员北京长江脉健之素 医药科技 董事长,长江脉健之素消毒技术研究所Health Essence Disinfection Technology Research Center,1997年，中国第一家民营消毒技术研究所。以“人性化专业消毒”为创新理念，全面整合药剂学、精细化学、生物学、微生物学、植物化学等多学科理论与技术，成功研制出数十种更新换代的消毒新药，长期引领着我国消毒科技发展的方向与潮流。,长江脉健之素科技成果与创新历程： 十七年的创新与发展，在倡导一系列专业与学术理念的同时，创立了一个全新的消毒技术体系，打造出医疗消毒全系列创新产品。 1996年，高效广谱消毒新剂型与新产品-“健之素牌消毒泡腾片剂”- 长江脉健之素开创的第一个“中国首创”， 以高效、稳定、便捷的优势成为了我国医疗及公共卫生消毒的换代产品。 1997年，长效缓释消毒新剂型与新产品-“健之素牌长效缓释消毒剂-长江脉健之素开创的第二个“中国首创”， 以独特的缓释技术开创了我国水消毒尤其是大流量流动水消毒全新理念。 2098年，手及皮肤消毒新剂型与新产品-“健之素牌免洗手消毒剂”-长江脉健之素开创的第三个“中国首创”， 以速效消毒、免洗护肤的新技术开创了手及皮肤卫生消毒的新纪元。 2000年，新型PEG络合碘皮肤粘膜消毒剂-“健之素牌碘伏消毒剂” -长江脉健之素开创的第四个“中国首创”， 以其更温和、更有效之性能成为我国碘类消毒制剂的更新换代产品。 2001年，与中科院生物物理所联合研制-“健之素复合生物酶清洗剂” -长江脉健之素开创的第五个“中国首创”， 淘汰传统的化学清洗，开创医疗与食品工业清洗消毒的全新理念。 2004年，我国第一个“一类消毒新药”-“健之素牌邻苯二甲醛消毒液”-长江脉健之素开创的第六个“中国首创”， 以无毒、速效乞优势成为我国医疗器械专业消毒的换代产品。 2008年，性能最温和的高效消毒剂-“健之素双链季铵盐消毒液” -长江脉健之素开创的第七个“中国首创”， 使消毒技术进入了无色、无味、无毒、无刺激的温和性新时代， 2009年，代表世界消毒发展方向-“健之素络合过氧化物消毒液” -长江脉健之素开创的第八个“中国首创”， 使消毒剂进入了只有氧气和水的绿色消毒新时代。 2012年，与中科院生物物理所联合研制出-“健之素预消毒生物酶清洗剂 -长江脉健之素开创的第九个“中国首创”， 使生物酶制剂实现了清洗消毒一体化的全新理念。 期间，还开发出“健之素抗菌洗手液”、 “健之素牌复合碘消毒液”、“健之素医疗器润滑除锈剂”、“健之素空气消毒净化机”、 “健之素超微粒雾化消毒机” 、“健之素低温压力蒸汽消毒机”、“健之素水处理系列产品”等多项新技术与新产品。 另有十多项包括生物消毒技术在内的中、长期新产品与新技术正在研发进程之中。,中国科学院生物物理研究所长江脉生物消毒工程技术研究中心,中国科学院生物物理研究所北京市生物大分子药物工程技术中心,中国医院感染预防与控制“ 长江脉”科研基金 北京长江脉医药科技有限公司、中国医院协会医院感染管理专业委员会卫生部医政司、总后卫生部、中国医院协会领导,“长江脉健之素”董事长,医院感染管理专业委员会主任委员及副主任委员们出席基金签约与启动议式。,联合设立,中国医院感染长江脉科研基金中国医院协会医院感染管理专业委员会,青年消毒科研基金中华预防医学会消毒分会,中国医院感染优秀论文奖中国医院协会医院感染管理专业委员会,内窥镜的作用, 从前的内窥镜仅仅是诊断的工具。 现在的内窥镜已广泛用于微创手术。 因此内窥镜的清洗消毒须达到手术器械之标准,(1952),GASTRO CAMERA 1,内镜检查相关的感染途径,交叉感染：A 、患者间交叉感染：带有传染性疾病的患者 其他患者B 、医患间交叉感染： 患者 C 、麻醉内镜中交叉感染:患者之间共用一套麻醉药物注射器机会性感染：多为条件性致病源引起，最常见为内镜检查后细菌移位造成的菌血症,使用过的内镜/附件,患者体液手工洗消被感染的内镜检查过程中的针刺感染,医护人员,欧美： 1979年: 英国消化病学会最先颁布内镜消毒规范 1988年: 美国SGNA学会首次颁布内镜消毒规范 1994年: 美国FDA制定内镜消毒规范 2004年: 中国卫生部颁布内镜清洗消毒技术规范 2005年: 世界胃肠病组织内镜消毒操作指南 2007年：美国SGNA学会最新颁布修订内镜消毒规范 2008年：欧洲消化病协会消化道内窥镜检查中的清洗 和消毒指南 中国： 2013年：卫计委软式内镜清洗消毒技术操作规范即将出台,内镜清洗消毒相关规范,ERCP诊疗： 2010年前浙江省二家医院内镜中心有4例患者行ERCP操作后发生严重的绿脓杆菌感染事件，其中二例患者死亡。 2007年，美国一项前瞻性研究的荟萃分析（1977-2006）：收集21个前瞻性研究，16,855接受ERCP患者，ERCP促使的并发症总共1,154（6.85%），感染患者242例（1.44%）。2010年，法国报道一家医院在2008年12月-2009年8月期间发现16例ERCP术后患者感染超广谱-内酰胺酶肺炎克雷伯杆菌 （ESBL）感染。INDIAN JOURNAL OFGASTROENTEROLOGY ,2005, VOL 24; NUMB 3, pages 132 Am J Gastroenterol. 2007 Aug;102(8):1781-8. Endoscopy. 2010 Nov;42(11):895-9.,内镜诊疗引起的感染（1）,在内窥镜传染各种各样的沙门菌(伤寒菌，鼠伤寒菌等)。大部分的感染事例的原因是：曾使用了低效消毒剂。 3个白血病患者绿脓杆菌感染。接受活检的2个患者死亡这个事例的原因是：内窥镜检查室被绿脓杆菌所污染。 用同样的大肠内窥镜接受检查。2个HCV阴性的患者患了肝炎。3个患者的血清中都有同型的丙型肝炎病毒RNA因子。这个事例的原因是：因为使用了未经灭菌的活检钳子。 2006年选自日本自 治 医 科 大 学报道,内镜诊疗引起的感染（2）,支气管镜检查： 1997年，美国霍普金斯医学院Michele TM等人报道因支气管镜检查而传播结核分支杆菌： 某一个肺癌病人在做支气管镜检查6个月后，患了肺结核（TB）。其确定原因是他使用了一个在2天前做过同一支气管镜检查的肺结核患者的支气管镜。Transmission of Mycobacterium tuberculosis by a fiberoptic bronchoscope. Michele TM, et al. JAMA 1997;278:1093-5.,内镜诊疗引起的感染（3）,无痛内镜麻醉诊疗操作： 2010年8月，美国内华达州CDC报道;2007-2008年有8例患者受HCV感染。Hepatitis C virus infections from unsafe injection practices at an endoscopy clinic in Las Vegas, Nevada, 2007-2008. Clin Infect Dis. 2010 Aug 1;51(3):267-73.2010年，美国亚特兰大CDC报道，2003-2007年，两个内镜中心共计12名患者HBV和HCV感染（6名HCV感染、5名HBV感染和1名两者都感染）,内镜诊疗引起的感染（4）,GASTROENTEROLOGY 2010;139:163170,EUS-FNA相关性感染： 2003年，美国罗切斯特梅奥诊所基金会消化科报道：52位患者74个穿刺点总共266回穿刺，其中3例（5.8%）患者为：菌血症（草绿色链球菌），另外3例患者血培养显示：凝固酶阴性葡萄球菌为阳性（考虑污染） 。 2007年，美国同一家医院一项针对直肠病变的ENS-FNA回顾性研究报道：100位患者共471回穿刺，6例患者血培养阳性，4例考虑污染，2例（2.0%）为菌血症（脆弱类杆菌和兼性双球菌）。Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Jun;5(6):684-9.Gastrointest Endosc. 2003 May;57(6):672-8.,内镜诊疗引起的感染（5）,对医院管理机构的要求卫计委2012年软式内镜清洗消毒技术规范报批稿,宜建立集中的内镜诊疗中心。将内镜清洗消毒工作纳入医疗质量管理体系。根据内镜清洗消毒工作量进行合理配置。落实岗位培训制度。对内镜诊疗中心（室）新建、改建与扩建的设计方案进行卫生学审议。发生可疑相关感染时，需进行调查分析，提出改进措施。每季度对手卫生及环境消毒效果进行检测,对内镜中心（室）的管理要求卫计委2012年软式内镜清洗消毒技术规范报批稿,应建立健全各项制度与流程。应配备专职的清洗消毒工作人员。进行定期相应的岗位培训和继续教育。,对内镜诊疗操作的管理要求卫计委2012年软式内镜清洗消毒技术规范报批稿,软式内镜及附件数量应与工作量相匹配。灭菌内镜的诊疗环境要求。清洗消毒宜采用全浸泡式内镜。 注水瓶内的用水应为无菌水 ，每天更换。宜使用一次性吸引管。不同系统（如呼吸、消化系统）宜分开设置和使用。通风设备，宜采取“上送下排”方式，换气次数达到10次/h对内镜清洗消毒水质的要求 。,内镜清洗剂的合理选择, 多种生物酶的联合作用形成高效有机物分解功能； 无泡或低泡非离子表面活性剂的高效有机物清除功能； 有效杀灭微生物的清洗预消毒功能； 生物膜的聚合多糖基质EPS裂解功能； 对内镜的缓蚀阻垢功能； 无毒、无刺激、无腐蚀安全性能； 溶剂体系稳定、无溶剂挥发的稳定性能； 无腐蚀、无损伤的材质兼容性能。,理想的内镜清洗剂应有功能,酶是什么？,酶是生物体活细胞产生的一种具有催化作用的活性物质， 能加快化学反应速率，并是仅应以一定的顺序转换。 因此酶是一类生物催化剂。酶的化学本质是蛋白质， 其分子结构及物理、化学性质与蛋白质相同； 凡能使蛋白质变性或沉淀的物理或化学因素 均能使酶变性或沉淀； 绿色环保，使用过程对人及环境无害。底物 酶催化反应的中的反应物为底物,常见洗涤酶的催化分解功能,常见洗涤酶的催化分解功能,蛋白酶,蛋白质,肽链 氨基酸(易于溶解或分散于洗涤液中),脂肪酶,脂肪酶,单甘油酯双甘油酯甘油游离脂肪酸 (均可溶解或分散于洗涤液中),淀粉酶,糊化淀粉,糊精低聚糖 (可溶解的洗涤液中),纤维素酶,微纤维,纤维素酶与微纤维的结合物而被去除,(对织物有护色、柔软、清除微纤维及其它微粒污垢),酶的活性及其影响因素,影响酶的活性的因素： 物理因素：加热、光照等 化学因素：金属离子、表面活性剂、酸及盐类化合物等 生物因素：酶之间的生物降解以上因素都可能使酶变性而失去催化作用，因此保持酶活是酶制剂的关键技术，而且具有较高的技术难度！,酶的活性-即酶的催化活性，即酶的催化能力和强度。是指 在给定各种条件下酶催化一个反应的能力。简称“酶活”,温度对酶活的影响,高温使酶蛋白变性而失活低温使酶难以激活而难发挥催化作用 一般在1060温度范围内发挥作用, 提高酶的高温耐受力，提高低温下的酶活性！,表面活性对酶活的影响,阳离子表面活性剂：如十二烷基二甲基苄甲溴化铵； 烷基氧化铵；十六烷基三甲基溴化铵阴离子表面活性剂：如直链烷基苯磺酸钠（LAS）； 烷基硫酸钠（AS）以上表面活性剂都能不同程度的破坏酶的活性，而酶一般需要在表面活性剂条件下使用。, 必须建立酶对表面活性剂的耐受性,酶之间的生物降解,水解蛋白酶 + 其它另一种或多种酶,使酶蛋白降解, 需要高度的抗降解稳定性,在研制多酶制剂过程，由于酶的本质是蛋白质：,金属离子的酶激活作用,金属Ga+、镁Mg+、钠Na+、铁Fe+等能对酶起 激活作用，但一般洗涤剂中均加入金属离子鳌 合剂，而阻止金属离子对酶的激活作用，影响 酶在洗涤液中发挥酶活。,应尽可能降低酶对钙、镁等离子的依赖性。,pH值对酶活的影响,一般生物体内的酶都是在酸性或中性条件下发挥作用。如：胃酶（蛋白酶） 将蛋白质分解为多肽（胃内） 脂肪酶 分解油脂（十二指肠内） 而一般洗涤剂却为碱性条件。,pH3-5,pH6.57, 必须提高酶耐碱性能（pH1011）,内镜清洗剂的技术创新,Health Essence Cleansing Products of Biological Enzyme Series,健之素多功能生物酶清洗剂,HE-BES,一、双效清洗功能的建立 五种生物酶复合应用， 高效分解有机物； 高性能非离子表面活性体系， 高效去除有机物。,Health Essence Cleansing Products of Biological Enzyme Series,健之素多功能生物酶清洗剂,HE-BES,二、清洗预消毒功能的建立： 复合溶菌酶的科学配伍，生物酶及表面活的杀菌作用，使其在保持高效清洗功能之同时实现高效预消毒作用(3-5log)，避免细菌生物膜形成，并使后续消毒更加安全可靠。,生物酶清洗剂能建立预消毒功能吗？-健之素独创酶洗剂的预消毒功能！,Health Essence Cleansing Products of Biological Enzyme Series,健之素多功能生物酶清洗剂,HE-BES,三、EPS裂解功能的建立：本品配有EPS裂解剂，能快速裂解细菌生物膜之载体-聚合多糖基质(EPS)，从而建立EPS裂解功能，有效阻止细菌生物膜的形成。,细菌生物膜,细菌生物膜的形成： 生物膜的形成依赖于载体，载体可以是惰性的,也可以是无生命的物质或活体组织。医疗器械上的细菌生物膜基本上是以细菌自身分泌的细胞外聚合物-聚合多糖基质(EPS)为载体 ,EPS以多层粘性物将每一个细菌包裹起来,给细菌生物膜提供结构支撑,使之不受水流,洗涤剂及消毒剂的影响。,细菌生物膜,细菌生物膜的存在： 细菌生物膜可在多种物体表面形成，如活体组织、留置型医疗器械,内镜腔道,中心静脉道管,宫内避孕器,人工关节,心脏起博器等。医疗环境物体表面、工业用水、生活及饮用水管道、天然水系、人体隐形眼镜等都可能存在细菌生物膜。细菌生物膜的耐药： 生物膜内的细菌比浮游状态的细菌的抗药性强达1000倍以上。 其对消毒剂及抗生素的“渗透限制”能力极强。,电子显微镜扫描显示：内窥镜送气/水管道表面的细菌生物膜。,电子显微镜扫描显示：被生物膜所覆盖的 正常生长繁殖的细菌，它们能逃脱高水平消毒和灭菌。,细菌生物膜, 医疗器械如内镜腔道尤其是被刮伤的器械表面、内镜腔道等易形 成牢固的细菌生物膜。 随着生物膜的成熟,一般清洗剂难以清除生物膜，膜内微生物对 杀菌剂及抗生素的抵抗力可以增加1000倍。 膜内细菌不断生长繁殖，数量增至一定程度，可破膜而出， 从而引发感染。 膜内细菌在经受杀菌剂部分死亡过程中,还可能存留内毒素于膜 中,并可能带入人体循环中(美国软式胃肠内镜再处理的感染控 制标准中描述) 细菌生物膜的形成是医疗器械清洗消毒的巨大难题和风险。,细菌生物膜在器械消毒中的风险,膜内菌比浮游菌抗药性强1000倍以上!,65%以上医院感染由细菌生物膜引起!,Health Essence Cleansing Products of Biological Enzyme Series,健之素多功能生物酶清洗剂,HE-BES,高效渗透！本品配有高效渗透剂SF，能快速渗透剥离各种有机物，有效渗透清除附着于医疗器械内外壁等处的细菌生物膜，并能有效阻止细菌生物膜的形成。,Health Essence Cleansing Products of Biological Enzyme Series,健之素多功能生物酶清洗剂,HE-BES,四、缓蚀阻垢功能的建立： 本品配伍缓蚀剂及阻垢剂，避免内镜被腐蚀尤其是划伤或受损处产生腐蚀生锈或结垢，避免因此给细菌生物膜形成提供附着条件。,浙医一院肠镜损伤钳子管道与正常管道的比较法国马赛加蒙德实验室提供的实验结果图片,Health Essence Cleansing Products of Biological Enzyme Series,健之素多功能生物酶清洗剂,HE-BES,五、浓缩无泡溶液： 本品为无水配方，高含量浓缩制剂，1:400、 1:800稀释使用；本品选用无泡及低泡型非离子表面活性剂，且极易清洗。,内镜消毒剂的合理选择, 快速消毒（5分钟之内）； 高水平消毒（能杀灭芽胞及分枝杆菌）； 广谱消毒（杀灭各种致病微生物）； 全面抗消毒剂耐药（分枝杆菌等高度敏感）； EPS裂解功能（细菌生物膜-聚合多糖基质）； 抗有机物干扰（抗力至少大于有机物25%）； 抗酸碱性干扰（pH适应范围越宽越好）； 克服微生物表面张力（高效渗透消毒能力）； 良好的材质兼容性（无腐蚀、无损伤）； 良好的理化稳定性（无主药分解及溶剂挥发）; 安全无害（实际无毒、无刺激、无致癌等作用）；,理想内镜消毒剂,消毒剂类别及其消毒水平等级,注：+高度敏感，+中度敏感，+敏感，+抑制或可杀灭，- 抵抗,各类微生物对消毒剂的敏感性,分支杆菌（结核杆菌、枯草杆菌、牛结核杆菌、梭状芽胞杆菌、龟型分枝杆菌）,细菌芽孢（炭疽杆菌芽泡、枯草杆菌芽孢、破伤风杆菌芽孢、肉毒杆菌芽孢）,脂质病毒（中等大小病毒）(单纯胞疹病毒、呼吸道合胞病毒、巨细菌病毒、HBV、HIV）,革兰氏阳性菌（G）(葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌）,革兰氏阴性菌（G）(大肠杆菌、变型杆菌、绿脓杆菌、克雷白菌、脑膜球菌、淋球菌）,真 菌 (白色念珠菌、新型隐球菌、表皮癣菌属、毛癣菌属、曲霉菌、青霉菌、芽生菌属）,亲水性病毒（小病毒）(甲型肝炎、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、鼻病毒）,朊毒体(最大抵抗力等级）,隐形孢子(Coccidia),大型无包膜病毒 （L-non-envenloped-V ）,高效消毒,中效消毒,灭菌剂,微生物对消毒剂抵抗力大小顺序,低效消毒,国内外常用的内镜消毒剂,美国FDA注册和推荐的内镜消毒剂2.4的戊二醛溶液；0.55%的邻苯二甲醛溶液；含1.64%石炭酸/石炭酸盐的0.95%戊二醛溶液；含0.23%的过氧乙酸的7.35%过氧化氢溶液；7.5%的过氧化氢溶液；美国胃肠内镜协会（ASGE）推荐使用消毒剂：0.55%的邻苯二甲醛溶液；不含表面活性剂的戊二醛,过氧乙酸,酸化水,氯消毒剂,氧化物消毒剂,氧化微生物蛋白质,氧化腐蚀性 不稳定性,戊二醛,OPA,非氧化物消毒剂,氨基酸基团交联反应,无氧化腐蚀性 性质稳定,戊二醛,邻苯二甲醛,复合过氧化物,替代,为什么要淘汰戊二醛？,淘汰戊二醛的理由之一： 分枝杆菌对戊二醛的普遍耐药！ 0.55% HE-OPA 对抗酸性分枝杆菌具有较快的杀灭作用，特别是对耐戊二醛的龟分枝杆菌，在25下作用5min杀灭率可达5log以上。 而2%戊二醛则很难将其杀灭，在25下作用20min杀灭率仅为1log。,中国消毒学杂志2007年第24卷第5期许能锋等，两种醛类消毒剂杀灭龟分枝杆菌效果的比较及影响因素,淘汰戊二醛的理由： 铜绿假单胞菌对戊二醛的普遍耐药！ 王玉月等对临床标本中分离出的铜绿假单胞菌190株作了五种消毒剂(戊二醛、氯己定、苯扎溴铵、含氯消毒剂、氯氧三嗪）的消毒抗性检测。 结果表明:铜绿假单胞菌对戊二醛的抗性最强,MIC50为32g/ml。,中华医院感染学学杂志200818(12):1717-1719,淘汰戊二醛的理由： 幽门螺杆菌对戊二醛的普遍耐药！ 台湾HungChuna Chiu等(2009)在临床幽门螺杆菌株中鉴定出与戊二醛抗性相关的ImpOstA 蛋白, ImpOstA msbA 的表达水平与临床分离菌株经戊二醛处理后产生的对戊二醛的抗性相关,并对低水溶性药物的抗药性发挥协同作用。,BMC Microbiology，2009、9（136）：136,戊二醛耐药菌株：,分枝杆菌(包括龟型分枝杆菌、人结核杆菌、牛结核杆菌等),铜绿假单胞菌、绿脓杆菌，恶臭杆菌、荧光假单胞菌和肠杆菌属。大肠埃希、绿假单胞菌 恶臭杆菌荧光假单胞菌,戊二醛、邻苯二甲醛的消毒耐药性比较：, 传统甲醛、戊二醛的长期广泛应用，在医院临床上产生了大量耐药菌， 如：分枝杆菌(包括龟型分枝杆菌、人结核杆菌、牛结核杆菌等), 铜绿假单胞菌、 绿脓杆菌，恶臭杆菌、肠杆菌属，大肠埃希、绿假单胞菌 、恶臭杆菌、 荧光假单胞菌等，尤其是分枝杆菌，已成为医院感染的主要致病菌。 而HE-OPA对所有传统醛类消毒耐药菌都高度敏感，能迅速完全杀灭： 0.55% HE-OPA 对抗酸性的分枝杆菌具有较快的杀灭作用，特别是对耐 戊二醛的龟枝杆菌，在25作用5min可杀灭5log以上，而2%戊二醛则无 法将其杀灭。-中国消毒学杂志2007年第24卷第5期,医院感染致病菌消毒剂耐药普遍存在！,耐消毒剂基因qacE1-sull、 qacA/B检出率,医院感染致病菌消毒剂耐药普遍存在！,医院与社区获得性感染金黄色葡萄球菌耐消毒剂基因研究,医院感染致病菌消毒剂耐药普遍存在！,耐药菌,抗生素,消毒剂,医院感染最大风险,消毒剂耐药与抗生素耐药相辅相成、相互传递。,消毒剂耐药问题普遍存在！, 各类消毒剂的常见耐药菌株：,季铵盐类消毒剂,铜绿假单胞菌产碱杆菌属肺炎克雷伯菌白色念珠菌葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌, 各类消毒剂的常见耐药菌株：,洗必泰（胍）类消毒剂,铜绿假单胞菌 奇异变形杆菌恶臭杆菌肠杆菌属产碱杆菌属灵杆菌及白色念珠菌肺炎克雷伯杆菌粪链球菌等80以上绿脓杆菌, 各类消毒剂的常见耐药菌株：,醛（戊二醛）类消毒剂,分枝杆菌(包括龟型分枝杆菌、人结核杆菌、牛结核杆菌等),铜绿假单胞菌、绿脓杆菌，恶臭杆菌、荧光假单胞菌和肠杆菌属。大肠埃希、绿假单胞菌 恶臭杆菌荧光假单胞菌, 各类消毒剂的常见耐药菌株：,含氯类消毒剂,金黄色葡萄球菌、腐生葡萄球菌、表皮葡萄球菌、产碱假单胞菌,肠球菌、克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌(4%-13%)、分枝杆菌, 各类消毒剂的常见耐药菌株：,碘类消毒剂,铜绿假单胞菌、洋葱假单胞菌、大肠埃希菌MRSA菌株(感染而导致菌血症)。, 各类消毒剂的常见耐药菌株：酚类消毒剂：革兰氏阴性菌全面耐药 (成为皮肤感染的潜在原因)。金属离子消毒剂：绿脓杆菌、肠球菌、金葡菌、假单胞菌。,一、形成消毒剂杀菌因子络合物； 二、建立消毒剂活性成分聚合物； 三、凝结消毒剂活性成分表面活性胶团； 四、建立消毒剂复合溶剂体系； 五、建立多种消毒成分的复合处方； 六、开发新的化学或生物消毒成分；,健之素对抗消毒剂耐药的新技术：,HE-OPA 全面对抗消毒耐药！, 传统甲醛、戊二醛的长期广泛应用，在医院临床上产生了大量耐药菌， 如：分枝杆菌(包括龟型分枝杆菌、人结核杆菌、牛结核杆菌等), 铜绿假单胞菌、 绿脓杆菌，恶臭杆菌、肠杆菌属，大肠埃希、绿假单胞菌 、恶臭杆菌、 荧光假单胞菌等，尤其是分枝杆菌，已成为医院感染的主要致病菌。 而HE-OPA对所有传统醛类消毒耐药菌都高度敏感，能迅速完全杀灭： 0.55% HE-OPA 对抗酸性的分枝杆菌具有较快的杀灭作用，特别是对耐 戊二醛的龟枝杆菌，在25作用5min可杀灭5log以上，而2%戊二醛则无 法将其杀灭。-中国消毒学杂志2007年第24卷第5期,健之素牌邻苯二甲醛消毒液 (HE-OPA ),分枝杆菌对邻苯二甲醛耐药吗？ -分枝杆菌对邻苯二甲醛高度敏感！,浙江大学医学院附属第一医院内镜中心关于健之素牌邻苯二甲醛消毒液对龟分枝杆菌 的杀灭试验,结论：经10个内镜样本实验证明，健之素牌邻苯二甲醛消毒液作用5min,对10个内镜样本上的龟分枝杆菌（实验菌株：龟分枝杆菌脓肿亚种 ATCC 93326）的杀灭率99.99%。,戍二醛、邻苯二甲醛消毒机理相同：醛类消毒剂的杀菌机理： 依靠其自由醛基（-CHO）与微生物蛋白质及胞壁的肽聚糖、酶、胞浆等成分的氨基酸基团发生交联反应，使蛋白质变性或烷基化，而使其灭活。,自由醛基数决定其消毒效果！,CH2-CH2-CH2,CHO CHO,戊二醛在溶液中，多以分子间醛基聚合形式存在，聚合反应使其本应发挥杀灭作用的裸露的自由醛基数量大大减少，使戊二醛不能发挥更大的杀灭菌作用，因此临床应用戊二醛需较高的浓（2%-3%）。,在溶液中的存在形式决定其消毒效果！,邻苯二甲醛在溶液中绝大部分以分子单体存在, 故其分子上所有的自由醛基全部裸露，并充分表现出生物活性，因而邻苯二甲醛比戊二醛表现出更高效的消毒灭菌作用，且只需用到0.55%的低浓度。,北京健之素医药科技有限公司,CH2,H2C,CH2,CHO,CHO,CH2,H2C,CH2,HOC,COH,O,CH2,H2C,CH2,CHO,(HO)2,CH2,H2C,CH2,(HO)2,(HO)2,CH2,H2C,CH2, OC,C ,O,n,戊二醛在酸性条件下的聚合反应：,（环状半乙缩醛）,（类似乙缩醛多聚体）,（一水化物）,（二水化物）,聚合度越大，裸露的自由醛基数越少，生物活性即消毒效果越弱。由于酸性条件下的聚合为可逆性反应，故能保持相对较好的稳定性。,CH2CH2 CH2 CH2CH2 CH2 C CH2CH2 CH = CCH2 CH2,CHO,CHO,CHO,CHO,CHO,CHO,戊二醛在碱性条件下的聚合反应：,（多聚物）,n,虽然聚合集增大，但仍然能保持1/2以上的裸露的自由醛基，因而在碱性条件下，戊二醛的消毒效果比酸性条件下要强。由于碱性条件下的聚合是不可逆反应，故其稳定性较差。,邻苯二甲醛能杀灭细菌芽胞吗？国际学术界一直认为邻苯二甲醛不能杀灭芽胞，在一般情况下邻苯二甲醛的确不能杀灭芽胞，戊二醛在杀灭细菌芽胞过程中常出现假阴性。,健之素邻苯二甲醛消毒剂实验结论 北京市疾病预防控制中心,健之素邻苯二甲醛消毒剂5969mg/L(原液)作用120min对枯草杆菌黑色变种芽胞的杀灭率达100%,健之素邻苯二甲醛消毒剂实验结论 北京市疾病预防控制中心,健之素邻苯二甲醛消毒剂5969mg/L(原液)现场模拟试验结论：作用120min可完全杀灭止血钳上枯草杆菌黑色变种芽胞，达到灭率要求,健之素邻苯二甲醛消毒剂复审实验结论 中国疾病预防控制中心,健之素邻苯二甲醛消毒剂原液(6030mg/L) 现场模拟试验:作用90min可完全杀灭人工污染于止血钳齿部上的枯芽杆菌黑色变种芽胞，达到灭菌要求。,浙江大学医学院附属第一医院内镜中心关于健之素牌邻苯二甲醛消毒液对枯草杆菌黑色变种芽孢 的杀灭试验,结论：经7个内镜样本实验证明，健之素牌邻苯二甲醛消毒液作用5min,对7个内镜样本上的枯草杆菌黑色变种芽孢（枯草杆菌黑色变种芽孢ATCC 9372）的杀灭率99.9%。,为什么健之素邻苯二甲醛能杀灭芽胞！一系列的药剂学创新： 复合溶剂体系的建立：增强微生物细胞通透性而增效； 鳌合抗氧体系的建立：避免OPA自由醛基被氧化而增效； 表面活性体系的建立：降低微生物表面张力而增效； 酸碱缓冲体系的建立：稳定提高pH值至8.5而增效；,建立与OPA介电常数完全相等的复合溶剂体系； 极大的增强了OPA的溶解、分散缸稳定性能； 催化HE-OPA与微生物蛋白质、酶及细胞壁、细胞 浆成分的生化反应，发挥高效协同增效作用。 提高微生物细胞壁及细胞膜的通透性，强化OPA对 微生物的组织浸入能力 ； 抑制醛类消毒剂耐药菌的耐药功能，发挥抗耐药功能。,健之素邻苯二甲醛（HE-OPA）复合溶剂体系：,建立OPA溶液的两性表面活性体系： 增强OPA稳定性，强化HE-OPA溶液体系的稳定性； 降低微生物表面张力，强化OPA渗透杀菌功效； 溶解剥离细菌生物膜EPS，有效清除细菌生物膜； 形成表面活性胶团，强化HE-OPA抗有机物干扰功能；,HE-OPA两性表面活性体系：,建立HE-OPA 溶液长效螯合抗氧体系 HE-OPA选用复合抗氧化剂，建立竞争性抗氧化机制，避免OPA结构上活性基团“自由醛基”被氧化，确保OPA生物活性的稳性有效。 HE-OPA建立了金属离子及化学药物的鳌合机制，避免消毒过程中带入的金属离子及化学药物对OPA的化学作用, 增强OPA及其溶剂体系的稳定性；,HE-OPA 长效螯合抗氧体系：,建立HE-OPA 酸碱缓冲体系：一般醛类消毒剂的消毒效果极易受到溶液pH值的影响。 pH值6.0-9.0时OPA消毒效果随pH值提高而增强；pH值8.0-9.0时OPA消毒效果最佳； pH值10.0时OPA消毒效果随pH值提高而降低。一般情况下OPA的稳定性在pH值7时其稳定性念急剧下降。故国外OPA溶液的pH值一般设在7.0-7.5之间而 HE-OPA的酸碱缓冲体系可将其溶液pH值调整至8.5-9.0，而稳定性不受影响，因HE-OPA具有稳定的溶剂体系和抗氧化体系。pH值的提高大大增强了OPA的杀灭微生物效果。同时，HE-OPA酸碱缓冲剂同时发挥消毒过程中抗酸碱干扰作用。,HE-OPA 酸碱缓冲体系：,HE-OPA药剂创新处方研究过程枯草杆菌黑色变种芽孢杀灭试验结果,处方： OPA复合溶剂体系 处方：处方 + 两性表面活性体系处方：处方 +鳖合抗氧化体系 处方：处方 + 酸碱缓冲体系, 超低浓度： 本品邻苯二甲醛浓度仅为0 .55%， 仅为传统戊二醛消毒剂1/4的浓度； 高效消毒： 5分钟高效消毒，90-120分钟杀灭芽胞，暂无耐药菌， 对分枝杆菌等各种耐药菌均能高效杀灭； 使用安全：实际无毒级产品、无致癌致畸等毒性作用、无刺激性、 无呼吸系统及神经系统毒性、 对金属器械无腐蚀； 抗干扰：抗有机物干扰，25%-50%有机物不影响消毒效果； 抗酸碱干扰，pH值适应范围为3-9 ； 性能稳定：理化性质稳定，不挥发，不分解，原液使用， 不需活化可连续使用7-14天或60-80次；,能杀灭细菌芽胞的健之素牌邻苯二甲醛消毒液,内镜消毒之国际性换代产品,淘汰戊二醛的理由之一： 戊二醛的毒性：化学消毒剂中毒性最强的种类！羰基化合物最强的基因突变剂！,残留在内窍镜内外-导致直肠炎等胃肠道炎症，甚者可致胃肠道出血；残留在眼科器械上-引起角膜炎及过敏反应；残留在手术器械上-影响伤口愈合及过敏反应；残留在口腔科器械上-导致口腔炎症及过敏反应；残留在透析器材上-导致消化道和呼吸道致敏反应,戊二醛毒性作用,悬浮于空气中戌二醛： 皮肤粘膜刺激：过敏性皮炎、皮疹、眼结膜鼻粘膜硬纪； 呼吸系统毒性：改变呼吸节律，使呼吸困难，导致职业哮喘； 神经系统毒性：头痛头晕或昏倒、胸闷心悸、视物膜糊、僵直或抽搐；,Ellett等报道，接触戊二醛5年以上 医务人员，60%有皮肤、鼻黏膜或眼结膜刺激或过敏症状。Stefano等研究发现，该医院内镜室、手术室、放射科、病理室工作环境空气中戊二醛浓度平均为0.208mg/m3，接触戊二醛的24位工作人员中10人(41.6%)出现职业性哮喘症状，从暴露到出现哮喘先兆（鼻部症状、喷嚏、胸闷等）平均为5.3年（0.5年10年），发展成哮喘病平均为6.7年。Ater等对76位护士（暴露与非暴露各半）的调查表明，暴露组中出现皮肤症状的人数是对照组的3.6倍。Brian等报道了18例结肠镜检查引起的化学性结肠直肠炎爆发，其原因为结肠镜经戊二醛消毒后未用水充分冲洗以及含有戊二醛的吸引瓶中的水反流。Stein等进行了戊二醛诱导直肠炎的研究，结果8位病人在内镜检查之后48小时内均出现腹痛、腹泻、直肠出血，诊断为化学性直肠炎（细菌培养阴性）。,戊二醛毒性作用,致突变反应(基因毒性)毒物学杂志 1992年第22卷Critical review in toxicology戊二醛是含羰基化合物最强的基因突变剂，对小鼠淋巴细胞是强有力的致突变剂 戊二醛引起细胞DNA的氧化损伤。戊二醛也有细胞毒性。,戊二醛毒性作用,致胚胎毒性毒物学杂志 1992年第22卷Critical review in toxicology有一些研究报道了戊二醛的潜在致胚胎毒性高剂量（5ml/kg/day）时, 一半以上的胎盘屏障被破坏,在这个剂量下，平均胎儿体重显著降低，11.7%的胎儿畸形。高剂量组有显著母体毒性，能引起着床率显著下降，及存活胎儿的平均体重显著降低。,戊二醛毒性作用,戊二醛急性中毒 中国工业医学杂志1996年第9卷第2期例1：女，24岁，在某心血管病研究所每周从事接触戊二醛工作四天： 1993.4.8 10：30：开始咳嗽，继而头晕头痛、视物色黄、胸闷、心悸，随后大汗淋漓、昏倒、全身僵直、牙关紧闭、四肢痉挛性抽搐、口吐白沫、二眼上翻、大小便失禁、伴有呼吸浅速（40-6次/分）。经检查治疗20天后抽搐减少，120天后出院。住院期间反复出现抽搐发作。二年后随访检查时又有二次发作，植物神经功能检查示交感神经功能占优势；脑血管多普勒（TCD）示早期动脉硬化。,戊二醛毒性作用,慢性戊二醛中毒职业卫生与防病杂志1998年第13卷第4期 例1：女，37岁，在某医院从事接触戊二醛工作。1990年7月接触戊二醛后逐渐出现：神衰、眼账、眼花、视物膜糊、胸闷蹩气、手指及面部皮肤发痒、以至不能工作。治疗20天后症状好转。一年后上述症状加重，胸透：两肺门增重，纹理增多，波动在之间，治疗好转出院，但仍有神衰、胸闷、蹩气、并出现色素沉着斑，月经失调，后仍反复发作。例2：女，37岁，在某医院从事接触戊二醛工作。91年1月接触戊二醛后逐渐出现：神衰、双手抖、下肢肌肉灼痛感、胸闷、蹩气等，以至不能工作，首次入院治疗20天好转出院，再次发作住院六个月症状缓解出院。,临床免疫变态反应杂志 97卷第5期Clinical aspects of allergic disease 接触戊二醛的技术人员的职业性哮喘问题我们将报道一例因接触戊二醛而导致的职业性哮喘。4年前，她开始在当地一家医院的呼吸科工作。除了协助医生使用气管窥镜，负责用戊二醛清洁气管窥镜。引起眼睛及上呼吸道的刺激与皮疹，每日都有症状而且必须每天使用三到四次药物控制。此外，还有在急性恶化时使用激素类药物。在1990年10月，她使用了高达1000g/天的氯地米松仍未控制症状。她再一次使用强的松直至休假。然后她的哮喘逐步改善。表1表明在接触气管镜的那一天患者的1秒钟被迫呼吸量工作后比基线下降了23%，同时伴随咳嗽、呼吸困难等症状。而没有接触气管镜的那一天其工作后的肺活量没有改变。,职业医学杂志 1989年10月31卷第10期 Epistaris duo to glutaraldehyde exposure接触戊二醛导致的鼻衄戊二醛对眼睛、鼻通道、呼吸道以及皮肤有潜在刺激作用。碱性条件加强了这一特点。高浓度接触时戊二醛具有肝毒性。动物试验显示其具有潜在的胎儿毒性。职业性戊二醛皮炎已在多个职业群体中证实。报道的病例为胃内窥镜技术人员因接触灭菌剂中的戊二醛导致上呼吸道刺激并包括反复鼻衄。患者为一位38岁妇女，主诉为反复发作的鼻衄，容易控制，大约一周出现两次。同时伴有头痛，眼、喉刺激症状，胸部憋闷，手套上方前臂的皮疹。症状发生于4个月前，患者开始作为一名技术人员在医院胃镜室工作。患者认为症状与使用含有戊二醛的灭菌剂有关。症状在周末或离开工作时缓解，开始工作后又会出现。她否认有鼻出血史、鼻窦疾病或肺部疾病。,柳叶刀杂志 1992年12月340卷Occupational exposure to glutaraldehyde in tropical climates 炎热气候下职业性暴露于戊二醛戊二醛可以引起眼部瘙痒、水肿，喷嚏，头痛，恶心，咳嗽，鼻炎，支气管炎等，这些与甲醛引起的症状相似，认为这些症状是戊二醛烟雾引起的不良反应。在内窥镜工作者中，使用2%活化的戊二醛液体作为杀菌剂，这种职业性暴露能引起眼鼻症状和偶发气喘，,毒物学杂志 1992年第22卷 Critical review in toxicology 关于戊二醛毒性的一篇重要综述该篇综述对戊二醛的毒性进行了深入地探讨，包括分子的分布、代谢、反应，对动物及人体体内、体外的毒性，致畸性，致癌性，进行性毒性和环境效应。 人体通过吸入或皮肤接触低浓度戊二醛后也可引起皮肤或鼻粘膜的刺激。职业性接触通常会导致接触性皮炎、眼刺激、皮肤脱色等现象。提高戊二醛的浓度或延长暴露时间也可导致呼吸困难或严重刺激引起的继发感染。鼻粘膜的炎症与硬化也曾有过报道。 戊二醛暴露可导致呼吸道和皮肤刺激，并有诱导DNA损伤或细胞增值的潜在危害，因此应采用防护衣、防护口罩及足够的通风设施减少人体对戊二醛的接触。除了戊二醛的刺激效应外，过敏反应也有报道。 最近的研究也发现，小于1%的戊二醛使用浓度可穿透包括鼠，猪，兔子，人的表皮。,毒物学杂志 1992年第22卷 Critical review in toxicology 关于戊二醛毒性的一篇重要综述 目前戊二醛被认为是一种原发的皮肤刺激剂，在兔皮肤上使用戊二醛能引起中度刺激反应，一些研究表明接触戊二醛能引起刺激或变态反应，戊二醛能引起小鼠耳致敏反应强阳性。雄性大鼠以125mg/kg/day的量皮下注射戊二醛35天，能引起其白细胞升高，血红蛋白及淋巴细胞降低，胸腺白髓肥大，胸腺萎缩，肾小管退化 戊二醛引起眼刺激反应： 浓度大于0.1引起结膜炎，浓度小于0.5角膜损伤。,英国工业医学杂志 1998年50卷评价医院戊二醛暴露：典型暴露水平和推荐控制措施戊二醛是一种挥发性物质，在一定环境中，室温时也能产生有损害作用浓度，戊二醛蒸汽刺激皮肤、眼、鼻和肺，当戊二醛被添加剂活化时刺激效应加剧。Corrado等报道了四个内窥镜护士由于戊二醛患有呼吸症状，其中两人激发试验阳性。Norback调查了暴露于戊二醛的医务工作者皮肤与肺脏症状的流行情况，并与非暴露对照组作了比较。在暴露组中皮肤呼吸症状与头痛的率显著提高。 Jachak等报道了八例暴露戊二醛内窥镜工作者的不适症状，包括眼水肿，鼻炎，呼吸困难，皮炎。 Wiggins等描述了一例鼻出血患者，同时也有别的上呼吸道刺激症状和皮肤红斑，该患者是一名医院内窥镜灭菌者。,GAO Bin, M.D.,消毒剂的细胞毒性作用比较,Iwasawa A, et al. Biocontrol Science, 2011, 16(4): 165-70,NOHSC国家职业卫生与安全委员会; FIOSH为联邦职业安全与卫生研究所；OSHA为职业安全与卫生署； ACGIH美国政府工业卫生专家委员会。TWA时间-重量平均值; MAK为最高允许浓度 MEL最大暴露限值 STEL短时间暴露限值; REL推荐暴露限值TLV阀值我国目前尚无工作环境戊二醛职业暴露限值。,世界主要发达国家戌二醛最大暴露限值,通风不良区域空气中戊二醛浓度一般为0.20.5ppm，极端情况可达2.6ppm。自动清洗消毒机比人工方法更易导致戊二醛溢出危险，研究结果表明：当2%戊二醛在溢出面积为0.125 m2时空气中戊二醛浓度0.020.04ppm，当溢出面积超过0.25m2时，空气中戊二醛浓度大于0.5ppm；在进行不同倾倒方法对戊二醛暴露浓度影响的研究中，研究发现使用戊二醛直接倾倒时，工作环境空气中戊二醛浓度可达到0.24ppm；,皮肤粘膜刺激：过敏性皮炎、皮