早产新进展-杨华光

先兆早产、早产的研究进展,第四军医大学唐都医院妇产科 杨华光,美国：2001年有28,000例新生儿死于出生后的一年内，其中2/3是早产；早产儿能否存活主要取决于胎龄；从死亡或严重的病率来看，并发症多发生于26周前的早产儿，24周前的全部都有并发症；,一、流行病学资料,二、早产的发病率,美国为12.1，法国：5.3（单胎），47.8（双胎），中国：515，先兆早产为20%-28新生儿死亡75%发生于早产儿，其中2/3以上发生于孕龄32周的早产儿。在发达国家，孕龄32周的早产儿几乎100%可存活。,三、先兆早产、早产的定义,孕28周至不足37周间分娩者。先兆早产：孕28周至不足37周，宫缩每次间隔10分钟，伴有宫颈管缩短，但宫口扩张2cm，颈管消退3cm是排除早产发生的较可靠指标；对有先兆早产症状者应动态监测宫颈长度；漏斗状宫颈内口可能是暂时的，伴宫颈长度缩短才有意义。,七、早产的预测胎儿纤维结合素,糖蛋白，由不同类型细胞及羊膜所产生，在母血及羊水中浓度高，在种植及维持胎盘连粘方面起作用；fFn酶联免疫法测定，50ng/ml为阳性。避免标本被母血或羊水污染，在妊娠2035周时测出，是发生早产的有力指标。,正常妊娠20周前，阴道后穹隆分泌物中可呈阳性改变，2235周间，应呈阴性，36周后，可呈阳性。在正常妊娠的22-35周之间，宫颈阴道分泌物中的fFN的含量30mm或fFN阴性，早产的概率不大，从临床的角度看，医生也能利用上述检查避免不必要的处理，或以更慎重的方式应用皮质激素。,孕32周之前发生早产的相对危险度,八、早产的诊断,确定孕周：根据既往月经周期、末次月经、前末次月经、早孕子宫大小、宫高腹围、早孕反应及胎动时间等判断。B超检查：根据B超尤其是早孕期第一次B超推算孕周与胎儿大小。一般来说，BPD85mm，股骨长度68mm，胎儿体重2500g。确定是否有胎膜早破。,九、早产的治疗,1.治疗目的和原则,目的：延长孕期，促胎肺成熟，改善新生儿预后作用；原则：抑制宫缩、卧床休息、促胎肺成熟、抗生素应用、病因治疗和支持疗法，必要时宫内转运。,2.继续妊娠的条件,胎儿存活、无宫内窘迫、无畸形；估计出生后生活能力低；宫颈口扩张4cm；伴有内外科合并症或产科并发症但不加重，病情也不影响胎儿存活。有或无早破膜,3.先兆早产的治疗,一般治疗,左侧卧位，以提高子宫胎盘血流量，降低子宫活性，使子宫肌松弛，从而减少自发性宫缩。也有研究显示，仅仅卧床休息并不能减少早产发生，反而增加患者心理压力；静脉滴注平衡液5001000ml，以扩张子宫胎盘血流灌注量，减少子宫活动，按100ml/h的速度进行。在进行上述处理的同时，作肛查或阴道检查，以了解子宫颈容受及扩张情况。如宫缩变稀、消失，尽量避免肛查或馁真，以免刺激、激发前列腺素及缩宫素的分泌。通过以上处理，40%70%的患者不需其他治疗即愈。若情况不见改善，应再次肛查或阴道检查，以明确是否进展至难免早产而给予相应处理 。,目的：控制先兆早产症状，阻断早产进程。抑制宫缩的同时，判断早产发生的可能性。抑制宫缩的药物：16周前：孕激素；16周后：2受体激动剂或2受体激动剂孕激素。,药物治疗,早产处理中黄体酮的作用,黄体酮维持子宫静止状态，阻断分娩的发动；异常的P/E比值可以解释早产的发生，且足月时予以黄体酮拮抗剂可以增加自然临产的几率；孕中晚期应用黄体酮可预防早产的发生。,宫缩抑制剂的选择,2肾上腺素能受体激动剂硫酸镁：1.5-2.0g/h，钙离子通道阻滞剂：心痛定，前列腺素合成酶抑制剂：催产素受体拮抗剂,2受体激动剂,硫酸舒喘灵（沙丁胺醇）FDA批准的适应症是平喘FDA安全等级分类属于C类说明书上有“孕妇禁用”安宝（盐酸利托君）1979年FDA批准FDA唯一批准用于早产的宫缩抑制剂FDA安全等级分类属于B类ACOG和Guideline推荐的宫缩抑制剂国家基本用药，进入医保目录,宫缩抑制剂抗生素治疗促胎肺成熟促进胎儿生长宫内转运分娩方式,4.早产临产的治疗原则,5.早产胎膜早破(PPROM)荟萃分析,围产儿死亡率高于未破膜者；在34周前破膜者，环扎对比未环扎者，妊娠后果相当；抗微生物治疗可能有利，发生绒毛膜羊膜炎、新生儿败血症、坏死性小肠结肠炎等明显减少；,临床表现的绒毛膜羊膜炎的处理,绒毛膜羊膜炎胎儿及新生儿的病率升高；有恶臭的阴道分泌物是绒毛膜羊膜炎的证据，WBC升高并不是可靠指标，发热是可靠诊断指标，38意味感染；应及早分娩。,胎膜的修复,OBrien(2002)在研究用galatin在孕早中期破膜的病例中修复胎膜。,早产胎膜早破推荐的处理方案,无菌窥具检查宫颈扩张及消失情况；妊娠34周，无母儿分娩的指征，观察母儿情况，应用广谱抗生素，监护胎心及临产表现；若妊娠34周，未临产，开始催产素点滴引产；妊娠32w，地塞米松im，5mg/次，2次/日共4次；临产或引产时，静脉抗生素，预防链球菌的感染。,胎膜完整的早产,关键是如何能避免在34周前分娩，推荐：当有规律宫缩伴有宫口开及宫颈消失，应使用宫缩抑制剂。糖皮质激素增进胎肺成熟；产前苯巴比妥及Vk的应用：可减少新生儿颅内出血（不推荐二药合用）,胎肺成熟度决定早产儿预后,24周前，胎肺解剖发育不健全，表面活性物质很少，存活率极低；25-28周，胎肺解剖发育健全，但肺表面活性物质少，存活率很低；28-32周，肺表面活性物质生成增多，需高水平新生儿科支持；32-34周，肺表面活性物质急剧增加，胎肺接近成熟，存活率增加；大于34周，胎肺基本成熟。,不同孕周早产儿预后,不同孕周早产相关疾病和严重程度不同；28-32周：占远期神经系统发病率的50，新生儿死亡率的60；34-37周：近足月早产与足月产儿患病率、死亡率几乎没有差异；30周前，胎儿在母体内增加1天，生存率提高3。,不同孕周活产后经复苏的婴儿的生存情况,存活婴儿孕周与病率关系,宫缩抑制剂选择的相关因素,安宝（盐酸利托君）,荷兰solvay药厂研制，1972年欧洲上市1979年经美国FDA批准用于抗早产的药物目前仍是FDA唯一认可的抗早产药物FDA安全等级分级属于B类ACOG和国内抗早产Guideline的推荐用药,安宝作用机理,选择性与子宫平滑肌细胞膜2受体结合，抑制钙的释放，降低细胞内钙离子浓度；降低钙离子浓度，直接抑制肌球蛋白-肌动蛋白收缩单位的结合；高选择性的子宫2受体激动剂。,安宝药代动力学,注射剂(50mg/支)：0.15mg/分（15滴/分），1小时达最高血药浓度32-55ng/ml，分布半衰期69分钟，消除半衰期1.7-2.6h，90在24h内经尿排出。片剂(10mg/片)：单次口服10mg，30-60分钟血药浓度达到最高5-15ng/ml，初始半衰期为1.3小时，终末半衰期为12小时。90在24h内经尿排出。生物利用度约30%。,安宝的适应证,预防妊娠20周以后的早产、先兆早产,应用方法,发现宫缩症状立刻开始静点：100-200mg + 500ml液体，起始剂量5滴/min，每10min增加5滴直至宫缩被抑制，最大量35滴/min，维持到宫缩完全停止后继续维持12-18小时以上；结束输注前半小时，口服片剂10mg, 最初24h内，1次/2h，即12片/日，此后1020mg，1次/4-6h，维持7-10天。24小时后，即第二天2片/4小时（12片/天）；第三天2片/6小时（8片/天）；共4盒出院带药，第四天至第十天2片/6小时（8片/天）；共6盒。,“梯形”规范应用方法,盐酸利托君（安宝）用法,静脉点滴最大剂量35滴/分钟心率控制在140次/分钟以下控制输液量不超过2500ml/日口服片剂最大剂量不超过12片/日,孕妇和胎儿心率加快,沟通、知情；从低剂量开始静点，给患者适应的时间；心血管反应与宫缩抑制可通过调整给药剂量和速度得到平衡控制，宫缩抑制后可适当减小滴速至维持宫缩抑制的最小剂量，超过120次/分钟可适当减小滴速；受体衰减效应使孕妇胎儿心率可趋于平稳；,安宝临床应用优势,FDA唯一批准和ACOG推荐的预防早产的药物，可以选择性作用于子宫2受体，抑制子宫平滑肌收缩频率与强度；显效时间快，有效提高分娩孕周，延长妊娠天数，改善新生儿结局；安全阈值宽，较硫酸镁安全有效；宫缩抑制与心血管反应可平衡调节；远期随诊至7-9岁，儿童体格、智力发育等与未用药组无差异。,应用安宝的监护,加强监测：前4h每30min监测1次，4h后定期监测；静点安宝后的前4个小时做心电监护，4小时后可定期监测各项生命体征：血压、脉搏、心率； 监测宫缩情况；应用安宝前需做糖尿病筛查，应用安宝则密切观察，必要时联合应用胰岛素； 血钾：静点安宝1周以上，需要监测血钾，必要时补钾。,硫酸镁,足够浓度的镁离子可改变肌层的收缩力，为钙离子的拮抗剂。临床观察药理剂量的硫酸镁可抑制临产；Cotton(1984)在54例用硫酸镁、羟苄羟麻黄碱为对照，结果几乎无差异；用硫酸镁需密切监测高镁血症，注意其毒性。,硫酸镁使用方法,首量4-6g，20分钟内滴注完；维持剂量20.3g/h宫缩抑制后，以此剂量维持滴注4-6h最大剂量6g/h，30g/日，液量100ml/h.,硫酸镁注意事项,禁忌症：重症肌无力，肾捐害，心肌梗塞发作史；监测镁中毒，定时监测呼吸、尿量、膝反射，备钙剂；副反应：出汗、发热、面色潮红、恶心、呕吐、头痛、心悸、肺水肿胎心基线变异减低，有循证医学数据显示硫酸镁较盐酸利托君显著增加新生儿死亡率,其他,心痛定：钙离子通道阻断剂，硫酸镁结合心痛定使用有潜在的风险宫缩抑制剂：Atosiban（阿托西班），催产素受体拮抗剂。美国临床实验表明:未能改善新生儿预后，却与明显的新生儿病率有关。FDA及威廉姆斯产科学否定“阿托西班”的临床有效性。,宫缩抑制剂用于早产的总结,对多数孕妇只能暂时抑制宫缩而不能预防早产；荟萃分析Gyetvai(1999)虽然妊娠可以延长足以使用皮质激素促胎肺成熟，但不改进围产预后；Berkman(2003)复习60分报道，宫缩抑制剂可延长孕期，但受体激动剂并不优于其它宫缩抑制剂，且有潜在的母危险，不推荐持续宫缩抑制治疗。,推荐的早产的思维方法,肯定是早产还是临产？小于34周的妊娠如无母儿分娩的指征，密切观察监护宫缩几胎心情况。系列检查评估宫颈的变化。小于34周的妊娠予以糖皮质激素，以促胎肺成熟；妊娠小于34周，产程未进展，应试图抑制宫缩，延迟分娩以促胎肺成及预防感染；妊娠大于34周，监测产程进展及胎儿的状况进入活跃分娩，用抗生素预防B链感染,推荐的早产的处理方法,黄体酮20mg，肌注，1次/天，共57天。安宝应用。促胎肺成熟：孕周小于34周者（合并糖尿病者为36周）应用地塞米松5mg，肌注，每日2次，连续23日。合并宫颈机能不全者：可以考虑行宫颈环扎术。合并胎膜早破者：检查宫颈扩张情况；妊娠34周者，地塞米松促胎肺成熟，34周者引产；临产或引产时，静脉应用抗生素。胎膜完整者：尽可能避免在34周前分娩。产前VitK1应用：每日10mg肌注，共35天。,产间处理,尽量在三级医院分娩；临产时注意异常的胎心率及子宫收缩，可行胎心-宫缩连续监护；预防新生儿B链感染：推荐用青霉素或氨苄青霉素，每6时一次，直至分娩。胎头到达会阴部时，行会阴侧切（不支持常规产钳），并