体外诊断试剂生产实施细则讲稿——岳伟

体外诊断试剂生产实施细则(试行),体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准,编制体外诊断试剂生产实施细则的基本原则,体外诊断试剂管理的变化是一种行政划归；实施细则要适应体外诊断试剂不同种类；实施细则吸取药品生产GMP、中国生物制品规程、医疗器械生产企业质量管理体系规范可用条款；实施细则条款应可选择“不适用”；实施细则应充分考虑我国体外诊断试剂生产的实际情况。,编制体外诊断试剂生产实施细则的基本原则,实施基本的质量体系规范是任何企业的责任；充分认识体外诊断试剂的风险。 直接对人体低风险； 质量控制以防污染、防交叉、稳定性、统一性为目的； 现场核查以真实性、可溯源性、客观表达为主； 生产现场质量体系核查只能是一个概率结果。,目录与YY/T0287条款的比较：第一章 总则第二章 组织机构、人员与质量管理职责（4.1、5、6.2）第三章 设施、设备与生产环境控制（6.1、6.3、6.4、）第四章 文件与记录（4.2.3、4.2.4）第五章 设计控制与验证 （7.3）第六章 采购控制（7.4）第七章 生产过程控制（7.5）第八章 检验与质量控制（7.6、8.2）第九章 产品销售与客户服务控制（8.2.1）第十章 不合格品控制、纠正和预防措施（8.3、8.4、8.5）第十一章 不良事件、质量事故报告制度（）第十二章 附则附录A 体外诊断试剂生产用净化车间环境与控制要求附录B 参考资料附录C 体外诊断试剂产品研制情况现场核查要求,第一章 总则,第一条：为规范体外诊断试剂生产企业的生产管理，促进产品质量控制和质量管理，依据医疗器械生产监督管理办法等相关法规，特制定体外诊断试剂生产实施细则。（目的）,参考依据：体外诊断试剂注册管理办法,第二条：国家法定用于血源筛查的体外诊断试剂、采用放射性核素标记的体外诊断试剂产品不属于本细则的管理范围。其他体外诊断试剂的质量管理体系考核均执行本细则。（管辖范围）,国家法定用于血源筛查的品种：A、B、O血型定型试剂；乙肝表面抗原酶联免疫诊断试剂（HBsAg ELA）；丙肝病毒抗体酶联免疫诊断试剂（抗HCV ELA）；爱滋病毒抗体酶联免疫诊断试剂（抗HIV ELA）；梅毒诊断试剂（RPR及USR）,第三条：本细则为体外诊断试剂生产和质量管理的基本要求，适用于体外诊断试剂的设计开发、生产、销售和服务的全过程。（适用范围）,第四条：体外诊断试剂生产企业(以下简称生产企业)应当按照本细则的要求，建立相应的质量管理体系，形成文件和记录，加以实施并保持有效运行。（实施要求）,第二章 组织机构、人员与质量管理职责,第五条,生产企业应当建立生产管理和质量管理机构，明确相关部门和人员的质量管理职责，并配备一定数量的与产品生产和质量管理相适应的专业管理人员。体外诊断试剂生产企业应至少有二名质量管理体系内部审核员。,本条为重点项。企业可以提供组织机构图和管理职责文件，表述生产管理和质量管理机构的完整性。 特别注意QA和QC的区别。检查QA主要核查职责，核查活动，不强调机构形式。有关管理职责应表述清晰、明确、完整、有效，并经最高管理者批准。企业在研制、生产、质量管理部门都应当有一定的专业管理人员，可以提供专业人员分布一览表。质量管理体系内审员须经过培训，并能出示培训考核合格证书。企业基本配备的内审员不得在其他单位兼职。,第六条,生产企业负责人必须对企业的质量管理负责，应当明确质量管理体系的管理者代表。企业负责人和管理者代表应当熟悉医疗器械相关法规并了解相关质量体系标准。,生产企业负责人即“最高管理者”，应该负责企业质量承诺、质量方针、质量目标、质量策划、内部沟通、管理评审、资源保证；最高管理者的质量活动应当是可见的、有记录的、并为员工所知的。最高管理者要任命管理者代表，明确管理者代表在质量活动中组织、协调、沟通、联络的职责和权限等，任命和职责时有文件可查的。质量体系考核中与最高管理者和管理者代表的现场谈话是有必要的。,管理者代表的基本职责,1、确保质量管理体系所需的过程得到建立、实施并保持；2、向最高管理者报告质量管理体系的运行情况和改进需求3、确保提高企业员工满足法规和顾客要求的意识。,管理者代表应当是企业管理层成员，否则无法进行质量管理沟通。管理者代表是要经过最高管理者正式任命。在体系检查中，管理者代表是联络人，要协助检查组实施各部门的检查。管理者代表对上述三点职责在企业中执行的情况是清楚的，明了各种体系专业术语。,第七条,生产企业生产和质量的负责人应当具有医学、医学检验学、生物学、生物化学、微生物学、免疫学或药学等与所生产产品相关的专业大专以上学历，应当具备相关产品生产和质量管理的实践经验。生产负责人和质量负责人不得互相兼任。,第八条,从事生产操作和检验的人员必须经过岗前专门培训，专职检验员应当具有专业知识背景或相关行业从业经验，符合所从事的岗位要求。,首先应当明确生产操作工人和检验人员的岗位要求。企业可以建立对员工的培训和考核记录。记录包括：培训内容、时间、考核、评价，以及员工的能力、技术、法律意识和质量意识。员工的健康证明也是考核的内容。,第九条,对从事高生物活性、高毒性、强传染性、强致敏性等有特殊要求产品的生产和质量检验人员应当具备相关岗位操作资格或接受相关专业技术培训和防护知识培训，企业应将此类人员进行登记并保存相关记录。,1、要有范围和人员名单；2、要有专业培训记录；3、每次操作或作业都有记录，并予以保存，备查。,第十条,从事体外诊断试剂生产和质量控制人员应当按照本细则进行培训和考核，合格后方可上岗。,按照本细则的培训也是法规要求的培训，与一般的专业技术培训有区别。培训和考核以企业为主。,第三章 设施、设备与生产环境控制,第十一条,厂房、设施与设备应当与体外诊断试剂生产相适应。,本项是重点条款。属于法规的要求。通过对第三章的全部条款的核查，综合性地评判第11条。只要其中一条存在严重不合格，就可能判这条不合格。,基础设施和工作环境是企业生产必备条件，是生产许可的必需条件。生产场所的功能和面积生产的设备、仪器监视和检验设备、仪器和设施产品防护的设施辅助保证设备和装置生产环境符合法定标准，并必须与所生产产品特性相吻合。,生产的厂房（面积、功能、区域、净化）；生产的必要设备；与生产过程一致的水处理设备；原料仓库与必要的中间仓库；检验室、无菌检测室和阳性室、留样室；符合产品出厂标准要求的检测设备；基本资源的有效性。,第十二条,生产企业必须有整洁的生产环境，厂区周边环境不应对生产过程和产品质量造成影响。 生产、行政、生活和辅助区布局应合理。 生产、研发、检验等区域应当相互分开。,防止外部环境对生产和质量造成影响；防止生产过程产生的污染因子对周边环境的影响；防止生产过程中，企业内部因素造成的干扰；防止不同产品同时或共线生产造成的干扰；防止研发过程中的未知因素对生产的影响；防止检验过程中阳性因子对生产的影响。,厂址选择和总平面布置应在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境好的区域；应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体等严重空气污染，水质污染，振动或噪声干扰的区域。如不能远离严重空气污染区时，则应位于其最大频率风向上风侧，或全年最小频率风向下风侧。医药工业洁净厂房与市政交通干道之间距离不宜小于50m.厂区按行政、生产、辅助和生活等划区布局。厂区内环境清洁，人流货流不穿越或少穿越的地方，合理布局，间距恰当。三废话处理，锅炉房等有严重污染的区域应置于厂的最大频率下风侧。原料生产区应转正于制剂生产区的下风侧。危险品库应设于厂区安全位置，并有防冻、降温、消防措施。麻醉药品和剧毒药品应设专用仓库，并有防盗措施。动物房的设置应符合实验动物管理办法有关规定。,第十三条,仓储区要与生产规模相适应，原料、辅料、包装材料、半成品、成品等各个区域必须划分清楚，防止出现差错和交叉污染。 所有物料的名称、批号、有效期和检验状态等标识必须明确。 台帐应当清晰明确，做到帐、卡、物一致。,1对涉及到的物料应进行明确的识别和分类。2应建立货位卡和台帐，记录应于事物相符合，并能反映出物料的基本信息。3本条款中所称的批号应为原厂批号，若无原厂批号时，企业应保存购货凭证并据此编制本厂批号一边追溯。,第十四条,仓储区域应当保持清洁、干燥和通风，并具备防昆虫、其他动物和异物混入的措施。仓储环境及控制应当符合规定的物料储存要求，并定期监控。如需冷藏，应当配备符合产能要求的冷藏设备并定期监测设备运行状况、记录储藏温度。,1应识别不同物料的储存条件并配备相应的硬件条件。如：冷藏、冷冻、干燥等。2物料的储存应符合其储存条件。3应定期监测条件是否达到规定的要求，应保存记录。,第十五条,易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或传染性、具有生物活性或来源于生物体的物料其存放应当符合国家相关规定。应当做到专区存放并有，明显的识别标识。应由专门人员负责保管和发放。,本条为重点项。识别要求和针对性强，不得有错。可以参考国务院化学危险物品安全管理条例；中国生物制品规程总则生物制品生产、检定用菌种、毒种管理规程,第十六条,生产过程中所涉及的化学、生物及其他危险品，企业应当列出清单，并制定相应的防护规程，其环境、设施与设备应当符合国家相关安全规定。,控制危险性的环境，和控制环境的人,第十七条,生产区应当有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、器具、物料，并按照生产工艺流程明确划分各操作区域。,生产区域的划分，以工艺流程为准。一般由工艺流程图和生产区域分布图表述。生产区域的调整、变动，应该按照程序文件批准，必要时要进行验证。工艺方法或工序差别较大时应区域分开；精密操作或环境条件影响大的应专用；多品种生产时划分的区域不可交叉、干扰、影响。,第十八条,厂房应当按照产品及生产工艺流程所要求的空气洁净度级别进行合理布局。厂房与设施不应对原料、半成品和成品造成污染或潜在污染。同一厂房内及相邻厂房间的生产操作不得相互干扰。,企业应该确定生产过程：净化与非净化；无菌加工与灭菌生产；净化生产与无菌检验实验室；净化等级高低的区别。充分考虑相邻的：环境、楼层、品种、风向、排气、废弃物等。充分考虑不同产品生产时的相互影响。,第十九条,部分或全部工艺环节对生产环境有空气净化要求的体外诊断试剂产品的生产应当明确规定空气净化等级，生产厂房和设施应当按照本细则及附录A体外诊断试剂生产用净化车间环境与控制要求进行配备和控制。,空气净化等级由企业依据同类产品和工艺确定，企业应该达到规定的等级。,体外诊断试剂净化生产的要求和特点,要详细了解附录A的规定；可参考YY0033无菌医疗器械洁净室（区）环境要求和监测/ISO14644洁净室及其环境控制。体外诊断试剂生产具有洁净的要求、无菌的加工，但是不进入人体，一般不直接产生对患者的危害。体外诊断试剂生产对防止污染的要求更高。,第二十条,对生产环境没有空气净化要求的体外诊断试剂，应当在清洁环境内进行生产。清洁条件的基本要求：要有防尘、通风、防止昆虫、其他动物以及异物混入等措施；人流物流分开，人员进入生产车间前应当有换鞋、更衣、佩戴口罩和帽子、洗手、手消毒等清洁措施；生产场地的地面应当便于清洁，墙、顶部应平整、光滑，无颗粒物脱落；操作台应当光滑、平整、无缝隙，耐腐蚀、便于清洗、消毒；应当对生产区域进行定期清洁、清洗和消毒；应当根据生产要求对生产车间的温湿度进行控制。,第二十一条,具有污染性和传染性的物料应当在受控条件下进行处理，不应造成传染、污染或泄漏等。高风险的生物活性物料其操作应使用单独的空气净化系统，与相邻区域保持负压，排出的空气不能循环使用。进行危险度二级及以上的病原体操作应当配备生物安全柜，空气应当进行有效的处理后方可排出。使用病原体类检测试剂的阳性血清应当有防护措施。对于特殊的高致病性病原体的采集、制备，应当按照卫生部颁布的行业标准微生物和生物医学实验室生物安全通用准则等相关规定，具备P3级实验室等相应设施。,参考：病原微生物实验室生物安全管理条例人间传染的病原微生物名录,第二十二条,聚合酶链反应（PCR）试剂的生产和检验应当在各自独立的建筑物中，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。其生产和质检的器具不得混用，用后应严格清洗和消毒。,对无菌、微生物、阳性室的基本要求,实验室净化空调系统应与药品生产区分开；阳性对照、无菌检查、微生物限度检查等实验室应分开设置；无菌检查室、微生物限度检查实验室应为无菌洁净室，其空气洁净度等级不应低于10000级，并应设置相应的人员净化和物料净化设施。阳性对照室不应利用回风，室内空气应经过滤后直接排至室外。 GB504572008医药工业洁净厂房设计规范,第二十三条,应当配备符合工艺要求的生产设备，配备符合产品标准要求的检验设备、仪器和器具，建立设备台帐。与试剂直接接触的设备和器具应易于清洁和保养、不与成分发生化学反应或吸附作用，不会对试剂造成污染，并应对设备的有效性进行定期验证。,第二十四条,生产中的废液、废物等应进行无害化处理，应当符合相关的环保要求。,要注意液体污染物、固体污染物、生物污染物无害化处理的不同要求；建议参考环保部门的环境影响报告书。,第二十五条,工艺用水制水设备应当满足水质要求并通过验证，其制备、储存、输送应能防止微生物污染和滋生，并不应对产品质量和性能造成影响。制水设备应定期清洗、消毒、维护。应当配备水质监控的仪器与设备，并定期记录监控结果。,对自制工艺用水，可以参考药品生产GMP的相关规定。工艺用水的质量应当符合相应药典的要求。,第二十六条,配料罐容器与设备连接的主要固定管道应标明内存的物料名称、流向，定期清洗和维护，并标明设备运行状态。,要确定工艺用水的种类和用量；要确定制水的设备和输水的设备；要确定制水的管理，包括清洗和消毒；要确定水质的检测和记录，以及设备的管理。,第二十七条,生产中使用的动物室应当在隔离良好的建筑体内，与生产、质检区分开，不得对生产造成污染。,可参考中国生物制品规程实验动物和动物实验管理规程。实验动物房应经过有关部门认证许可。,第二十八条,对有特殊要求的仪器、仪表，应当安放在专门的仪器室内，并有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。,第二十九条,对空气有干燥要求的操作间内应当配置空气干燥设备，保证物料不会受潮变质。应当定期监测室内空气湿度。 （对应：29*） （适用性条款）,对空气有干燥要求的产品，除了生产过程外，还必须关注包装、运输、储存是对环境条件的要求。,第三十条,由国家批准生产工艺规程的体外诊断试剂，除满足上述相应规定外，应当具有与工艺规程相适应的生产条件。 （适用性条款，但是具有否决意义）,国家批准的工艺系指原按药品注册的体外诊断试剂，具有经批准的工艺。新的注册标准规定要表示生产工艺，应按标准施行。,第四章 文件与记录控制,第三十一条,生产企业应当按照医疗器械生产企业质量管理体系规范的要求和产品特点，阐明企业质量方针、质量目标，建立质量管理体系文件。,质量方针是经过批准的；质量目标是可考核的，并有考核记录；质量管理体系文件可参考YY/T0287质量手册的要求。,关于质量方针和质量目标,质量方针的“五点关注”1、与组织的宗旨相适应；2、包括对满足要求和持续改进的承诺；3、提供制定和评审质量目标的框架；4、在组织内部得到沟通；5、在持续适宜性方面得到评审。,质量目标的要求1、质量目标是管理策划的主要内容；2、质量目标包括满足产品要求所需要的内容；3、质量目标应是可测量的，与质量方针一致；4、质量目标在相关的层面上进行分解、便于实施和考核。,查看质量方针的文件，经过批准和发布。企业职工都能知晓。 企业负责人应当组织制定质量目标，质量目标是可测量评估的。企业的质量目标应当分解到相关职能和层次上，并转换成可实现的方法或程序。 企业负责人应能够提供本企业每一年度质量目标的测量评估的结果。,检查中要与企业负责人交谈。了解企业的质量方针、质量目标、以及对完成质量目标进行评审的相关文件和资料。 质量目标是可测量评估，质量目标可以由定性和定量的指标组成，通过统计和分析可以评估目标完成的情况。评估质量目标的完成，企业应当有一定的文件规定。 质量目标的分解，是围绕企业总体目标，将各过程中的具体目标分解到不同的生产部门，最终可以保证总目标的完成。,第三十二条,生产企业应当至少建立、实施、保持以下程序文件：,1文件控制程序；2记录控制程序；3管理职责；4设计和验证控制程序；5采购控制程序；6生产过程控制程序；7检验控制程序；8产品标识和可追溯性控制程序；9生产作业环境和产品清洁控制程序,10数据统计与分析控制程序；11内部审核控制程序；12管理评审控制程序；13不合格品控制程序；14纠正和预防措施控制程序；15用户反馈与售后服务控制程序；16质量事故与不良事件报告控制程序。,关于形成程序的文件,文件管理的七个要点,形成程序的文件就是建立各种制度，强调的是“程序”，而不是强调“文件”。形成程序的文件是根据过程决定的。程序要考虑过程体系的关联因素。形成程序的文件要可操作，并考虑条件变化的因素。形成程序的文件主要产生各个过程的运作文件和记录。,文件发布前要得到批准；,对文件进行评审和修改，要再批准,确保文件的修订状态得到标识；,确保获得文件的有效版本（受控）,确保文件保持清晰、易于识别,外来文件得到识别、控制,防止作废文件的非预期使用,第三十三条,生产企业应当至少建立、实施保持以下基本规程和记录，并根据产品的具体要求进行补充：,1厂房、设施、设备的验证、使用、维护、保养等管理制度和记录；2环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录；3菌种、细胞株、试验动物、血清等物料的保管、使用、储存等管理制度和记录；4安全防护规定和记录；5仓储与运输管理制度和记录；6采购与供方评估管理制度和记录；7工艺流程图、工艺标准操作规程、8各级物料检验标准操作规程；9批生产、批包装、批检验记录；10试样管理制度及记录；11工艺用水规程和记录；,12批号管理制度及记录；13标识管理制度；14校准品/质控品管理规程及记录；15检测仪器管理及计量器具周期检定制度和记录；16留样管理制度及记录；17内审和管理评审记录；18不合格品评审和处理制度及记录；19物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录；20用户反馈与处理规程及记录；21环境保护及无害化处理制度；22产品退货和召回的管理制度；23人员管理、培训规程与记录。,质量管理体系对文件的要求,文件的种类： 质量手册文件方针、目标、组织、职责 形成程序的文件每个过程的管理制度； 过程（技术）文件设计、生产、检验过程的守则、规程等 记录对过程的记录与验证。文件的关系：相互验证、相互管辖、相互追溯文件的保管：横向保管、纵向保管。分级保管,第三十四条,生产企业应当建立文件的编制、更改、审查、批准、撤销、发放及保管的管理制度。发放、使用的文件应为受控的现行文本。已作废的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。 （对应34.1、34.2）,外来文件在企业管理中十分重要，企业对有效的医疗器械法规文件、引用的（或参考）技术标准、其他外来文件（包括顾客提供的）应当进行识别和控制，能够提供这些文件的目录，并予保存。企业应当有专人负责收集、管理外来文件，各个部门的人员应当熟悉与工作有关的外来文件。 外来文件可以分类汇编成册。采用ERP管理的企业，在有新的外来文件时应当及时告知各个部门。,1、对保留的作废文件进行标识和控制，防止不正确使用。2、作废文件的保留是为了满足产品维修和产品质量责任追溯的需求。3、作废文件的保留期限一般为“长期”。因为要长于产品的市场寿命周期+产品的有效期+使用者的追溯期。,第三十五条,应当按照程序对记录进行控制，制订记录的目录清单或样式，规定记录的标识、贮存、保管、检索、处置的职责和要求，确定记录的保存期限。记录应清晰、完整，不得随意更改内容或涂改，并按规定签字。,注意各种记录的保存地点，和保存期限。一般在产品有效期后二年。,第五章 设计控制与过程验证,第三十六条,生产企业应当建立完整的产品研制控制程序，对设计策划、设计输入、设计输出、设计评审、设计验证、设计确认、设计更改应有明确规定。,设计策划、设计输入、设计输出、设计评审、设计验证、设计确认、设计更改属于设计控制的7个环节内容。这些环节均应有程序文件控制，都应表现为一定的记录形式。因为是为了产品注册进行体系考核，所以设计控制一般是不可豁免的。,第三十七条,设计过程中应当按照YY/T0316-2003（IDT ISO 14971：2000）医疗器械 风险管理对医疗器械的应用标准的要求对产品的风险进行分析和管理，并能提供风险管理报告和相关验证记录。,参考YY/T0316的附录B、E。风险分析主要集中在：1、有关生物安全性；2、有关环境安全；3、有关分析性能变化造成的风险；4、有关稳定性的风险；5、有关包装、存储、运输、使用说明的风险等等。确定产品的风险和可接受程度、降低风险的措施和炎症、采取措施后风险的可接受程度。,风险分析,医疗器械的预期用途和与安全性有关特征的判定危害的判定每一危害处境下风险的估计,风险评价,风险控制,风险控制方案分析风险控制措施的实施剩余风险评价风险/收益分析有风险控制措施引起的风险风险控制完整性,综合剩余风险的可接受评价,风险管理报告,生产和生产后信息,风险评定,风险管理,第三十八条,应当建立和保存产品的全部技术规范和应用技术文件，包括文件清单、引用的技术标准、设计控制和验证文件、工艺文件和检验文件等。 （对应38*）,大部分常用的体外诊断试剂的设计来源于经典资料的引用，所以对上述设计资料引用证明十分重要，验证文件、工艺文件、和检验文件时现场核查的重点内容，必须经设计转换。,第三十九条,应当围绕产品的安全有效要求，对产品主要性能、生产环境、设施设备、主要原辅材料、采购、工艺、检验及质量控制方法进行验证，应当提供相应的验证资料。自行研发设计、生产的产品应着重提供产品的研发和验证记录；分装产品应着重提供原材料的来源和质量控制方式。应能提供产品的注册型式检测报告。 （对应39.1、39.2、39.3*、39.4*）,第十九条：产品研制工作的主要内容。 为申请体外诊断试剂注册而进行的产品研制工作应当包括：主要原材料的选择、制备；产品生产工艺的确定；注册产品标准的拟订；产品稳定性研究、参考值（参考范围）确定、产品性能评估等相关工作。申请人可以参考相关技术指导原则进行产品研制，也可以采用不同的实验方法或技术手段，但应当说明其合理性。,第二十条：关于产品的性能评估。 产品性能评估是指对体外诊断试剂分析性能和临床性能的评估。 分析性能主要包括分析灵敏度、分析特异性、测定范围、测定准确性、批内不精密度、批间不精密度等。 临床性能主要包括临床灵敏度、临床特异性等。,体外诊断试剂的分装生产：一般是指外购体外诊断试剂的母体（浓缩液）成份，经过简单的切割、稀释、涂布、分装、灭菌等生产方式，没有改变成份的结构、性质、特性以及适用的范围、用途、效果等。 由于体外诊断试剂在使用中与仪器相关、与校正试剂相关、与质控品、标准品有关，所以建议在考核报告中把分装生产的原料提供者在报告中固定下来。 必要时，体系可延伸至供应者。,“当产品委托生产时，委托方和受托方必须满足医疗器械生产监督管理有关法规的要求。1、委托方和受托方符合法规规定的资质要求，并经必要的备案手续（或批准）；2、采购物品的合格供方应当由委托方进行选择、评价和重新评价；3、委托方要保持对受托方的生产条件、生产技术水平和质量管理状况进行详细审核，并保持记录；（必要时，检查人员可以延伸对被委托方进行生产质量管理体系的核查）4、委托方和被委托方必须签订符合法规规定的书面合同，规定相关方之间具有法定效应的授权，并明确规定委托方为产品放行人，承担产品的法律责任。5、委托生产产品的说明书、标签和包装标识符合法规的规定。”,第四十条,应当根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应当写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应当包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。,企业建立开展验证的程序性文件。至少应当包含的验证工作：工艺用水、净化空调系统、稳定性、关键生产设备、关键工艺参数等。,第四十一条,生产一定周期后，应当对关键项目进行再验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，质检或用户反馈出现不合格项时，应当进行相关内容的重新验证。,再验证、重新验证或者由第三方进行验证，目的是为了防止系统错误，或为了纠正缺陷。,第四十二条,生产车间停产超过十二个月，重新组织生产前应当对生产环境及设施设备、主要原辅材料、关键工序、检验设备及质量控制方法等进行重新验证。,生产车间的停产，应该按照品种来进行重新验证。重新验证按照程序文件规定进行。不要局限在十二个月。只要停产后恢复生产都必须严格验证控制。,第六章 采购控制,第四十三条,应当建立体外诊断试剂生产所用物料的采购控制程序文件并按照文件要求执行。,由设计来决定采购；由资质评估来选择采购；由信息统计来监督采购；由采购文件来规范采购；由测量监视来控制采购。,第四十四条,应当确定外购、外协物料的清单，明确物料的技术指标和质量要求，对物料的重要程度进行分级管理。严格遵守质量要求进行采购和验收，按照物料的质量要求制定入库验收准则。,关于采购物品的分类管理,根据所采购物品对产品实现过程和最终产品的影响大小采用分类管理，实行不同程度的控制。比如：A、B、C分类。,对医疗器械一般是将植入人体、有生物相容性作用、源自动物组织、会产生化学析出、涉及电器安全性、通常较难检验的、直接影响产品主要性能的材料和元器件划为高类。对直接采购作为产品组分的医疗器械产品，应划为高类。对采购后作为分包装生产或委托生产的产品，应划为高类。,第四十五条,应当建立供方评估制度，所用物料应从合法的，具有资质和有质量保证能力的供方采购。应当建立合格供方名录并定期进行评估，保存其评估结果和评价记录。对已确定的合格供方应与之签订较为固定的供需合同或技术协议以确保物料的质量和稳定性。,关于采购和评价的过程,设计输出,供方调查,供方资质,供方评价,订立合同,实际供应,入库检验,生产加工,信息统计,重新评价,重新采购,关于采购物品的控制要点,采购的重要程度取决于生产的组织方式、产品的风险程度、供方的质量管理能力、法律法规的规定。,采购批准,质量协议,检验规程,供方体系,采购记录,保持追溯,保管环境,账物统一,第四十六条,主要物料的采购资料应能够进行追溯，应当按照采购控制文件的要求保存供方的资质证明、采购合同或加工技术协议、采购发票、供方提供的产品质量证明、批进货检验（验收）报告或试样生产及检验报告。外购的标准品和质控品应能证明来源和溯源性。（对应46.1*、46.2*）,注册管理办法中要求单独销售的标准品、质控品需要注册。,第四十七条,应当按照不同物料的性状和储存要求进行分类存放管理。物料应当按照规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过三年，期满后应复验。应定期盘点清库，储存期内如存储条件发生变化且可能影响产品质量时，应及时复验。 （对应47）,第四十八条,必须能够提供质控血清的来源，应当由企业或医疗机构测定病原微生物及明确定值范围；应当对其来源地、定值范围、灭活状态、数量、保存、使用状态等信息有明确记录，并由专人负责。外购的商品化质控物应有可追溯性。 （对应48*）,第四十九条,有特殊要求的物料应当根据国家相关法规要求进行采购和进货检验。 （对应49）,比如：卫生部血制品管理办法。比如：注册管理办法规定，质控品、标准品由中检所鉴定；比如：血清的控制必须符合国家血制品管理的规定。,第七章 生产过程控制,第五十条,应当按照国家批准的工艺进行生产，应制定生产所需的工序流程、工艺文件和标准操作规程，明确关键工序或特殊工序，确定质量控制点，并规定应当形成的生产记录。应当制定各级生产控制文件的编制、验证、审批、更改等管理制度达到注册管理办法所规定的要求。 （对应50.1*、50.2、50.3）,第五十条（2）,对于生产工艺变更足以影响产品安全性、稳定性时，应重新申报变更生产工艺，并按程序进行工艺修订。 （对应50.1*、50.2、50.3）,1、已有国家批准的工艺则按照批准的制造检定规程执行，没有的则企业自定工艺文件。2、至少应制定工艺流程图、工艺规程文件、如有关键工序或特殊工序、质量控制点时，应注明。并配有相应的操作规程和生产过程记录。,第五十一条,应当明确生产、检验设备的适用范围和技术要求，建立维修、保养、验证管理制度，需要计量的器具应当定期校验并有明显的合格标识。 （对应51）,第五十二条,应当按照生产工艺和空气洁净度级别的要求制定生产环境、设备及器具的清洁规程，明确清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂等要求。对生产环境进行定期检查或检测，确保能够达到规定的要求。 （对应52.1、52.2）,第五十三条,应当对每批产品中关键物料进行物料平衡核查。如有显著差异，必须查明原因，在得出合理解释，确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。 （对应53）,物料平衡是生产管理中防止差错、混淆的一项重要措施,加强物料平衡的管理,有利于及时发现物料的误用和非正常流失,确保药品的质量。物料平衡的计算：产出量/理论量*100%（产出量=产出合格品量+废弃量+取样量） 收率的计算：产出的合格品量/理论量*100%。,第五十四条,批生产和批包装记录应内容真实、数据完整，经操作人及复核人签名。批记录应当能追溯到该批产品的原料批号、所有生产和检验步骤，记录不得任意涂改。记录如需更改，应在更改处签署姓名和日期并注明更改原因，更改后原数据应可辨认。批生产记录应当按照批号归档，保存至产品有效期后一年。 （对应54.1、54.2*、54.3）,第五十五条,不同品种的产品的生产应做到有效隔离，以避免相互混淆和污染。有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其它有效防止混淆的措施。 （对应55.1、55.2）,第五十六条,前一道工艺结束后或前一种产品生产结束后必须进行清场，确认合格后才可以入场进行其他生产，并保存清场记录。相关的配制和分装器具必须专用，使用后进行清洗、干燥等洁净处理。 （对应56.1、56.2）,清场不是大扫除。清场必须按程序文件进行,清场的范围和程序应为： （1）清理剩余的原辅料（包括工艺用水等生产中使用的全部物料），移送备料间; （2）收集该批产品的各种记录，送交管理人员或下一工序；清除与该批产品有关的设备、容器上的标志;（3）需销毁的废品、废标签、废包装材料应按有关规定处理; （4）清理室内环境卫生，清理或清洗设备、容器、工具（必要时进行灭菌）; （5）将清洁剂、消毒剂以及清洁工具收集至清洁工具间; （6）在确认清场工作全部完成以后，应详细填写清场记录并及时通知检查人员进行检查; （7）检查合格后，由检查人员在清场记录上签字并记录检查结果（或签发清场合格证）。如不合格应重新清场，直至合格为止。,第五十七条,企业应制定工艺用水的规程。验证并规定工艺用水的质量标准、检验周期和保存期限。应当配备相应的储水条件和水质监测设备，定期记录并保存监测结果。 （对应57.1*、57.2）,除了用于产品配方的药用注射水以外，其他的工艺用水原则上应当自制。如何确定自制工艺用水的验证和日常检测。,第五十八条,在生产过程中，应当建立产品标识和生产状态标识控制程序，对现场各类物料和生产区域、设备的状态进行识别和管理。 （对应58*）,第五十九条,物料应当按照先进先出的原则运行。应当明确规定中间品的储存条件和期限。已被取样的包装应有取样标记。 （对应59）,第六十条,生产过程应当具有可追溯性，应对物料及产品的追溯程度、追溯范围、追溯途径等进行规定；应当建立批号管理制度，对主要物料、中间品和成品进行批号管理，并保存和提供可追溯的记录。同一试剂盒内各组分批号不同时应尽量将生产日期接近的组分进行组合，应当在每个组分的容器上均标明各自的批号和有效期。整个试剂盒的有效期应以效期最短组分的效期为准。 （对应60.1、60.2*）,第六十一条,生产和检验用的菌毒种应当标明来源，验收、储存、保管、使用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管的规定和病原微生物实验室生物安全管理条例。应当建立生产用菌毒种的原始种子批、主代种子批和工作种子批系统。 （对应61*）,第六十二条,生产用细胞应当建立原始细胞库、主代细胞库、工作细胞库。应当建立细胞库档案资料和细胞操作日志。自行制备抗原或抗体，应对所用原料的来源和性质有详细的记录并可追溯。 （对应62*）,第六十三条,体外诊断试剂的内包装材料不应对试剂质量产生影响，并应进行相应的验证，保留验证记录。 （对应63）,参考药品对包装材料的注册规定。特别要验证包装的有效性、对产品稳定性的影响。,第八章 检验与质量控制,第六十四条,应当单独设立产品质量检验部门，该部门负有以下质量职责：取样、留样、样品保管、物料储存条件评价、物料质量和稳定性评价、洁净室环境监测、检验和检验环境控制、签发和拒绝签发检验报告、成品有效期的确定、合格品评价放行、不合格品评审和处理、协助评估合格供方等与产品质量，应当制定相关操作规程并确保履行质量职责，并负责汇总、统计、分析质量检验数据及质量控制趋势。 （对应64*）,第六十五条,质量检验部门应当设立独立的检验室，应当设置待检、检验、留样、不合格品等标识，区分放置。应当配备专门的检验人员和必需的检验设备。有特殊要求的检验项目应当按照相关规定进行设置。 （对应65.1*、65.2）,第六十六条,应当按照产品标准配备检测仪器，并建立档案和台帐。对计量器具应当制定周期检定计划，定期检定并保存检定报告，仪器上检验状态标示应当清晰明显。 （对应66*）,第六十七条,质量检验部门应当定期或在使用前对检测设备进行校准，制定校准规程，查验检定状态，并加以记录。应当规定在搬运、维护期间对检测设备的防护要求，使用前根据需要进行校准。当发现检测设备不符合要求时，应对以往检测结果的有效性进行评估，并采取适当的纠正措施。 （对应67.1 * 、67.2、67.3）,检验仪器一般要建立操作使用规程，使用前要进行校准。必要时可以安排相互校准或抽取校准，防止检验仪器使用的误差。重要的仪器（电子天平）要建立使用记录，实时记录使用者、使用时间、检验产品或用途、使用状态等。 检验仪器在经过搬运、维护或外力的振动以后应当进行校准，防止误差。 对使用中发现有误差的检验仪器要考虑对以前检验产品造成的差错，要采取措施。一般要从上次记录为良好的时间开始，到发现问题为止，对已经检验的产品进行评价或评估，根据评估结果采取相应的处置措施。 评估和处置要按照程序进行，经过必要的批准，并保持记录。,第六十八条,使用一级标准物质、二级校准物质应能够对量值进行溯源。对检测中使用的校准品和质控品应当建立台帐及使用记录。应记录其来源、批号、效期、溯源途径（或靶值转换方法）、主要技术指标、保存状态等信息。应当定期复验其性能并保存记录。 （对应68.1、68.2）,一级标准物质一般是指直接采自病源并经过规定的部门标定的标准量值物质（比如指控血清）；二级标准物质一般是指校准物质生产单位制造的校准品和质控品，企业购买后作为试剂盒中的校准品和质控品的。 单独销售的校准品和质控品也需要进行产品注册，从而保证二级校准物质的传递。 企业应当建立标准物质和校准物质的台帐，台帐的记录要符合体系的规定。 由于企业采购的标准物质和校准物质使用周期比较长，使用量比较少，所以文件规定在一定的时间间隔内必须进行性能的复验，并保持记录。,第六十九条,应当建立留样复验制度，规定留样比例、留样检验项目、检验周期和判断准则。留样品应在适宜条件下储存，以保证复验要求。应当建立留样品台帐，及时记录留样检验信息，留样检验报告应当注明留样品批号、效期、检验日期、检验人、检验结果等信息。留样期满后应对留样检验报告进行汇总、分析并归档。 （对应69.1*、69.2、69.3）,第七十条,如委托检验，受托方应当具备相应的资质条件，企业应有委托检验协议，并保存检验报告和验收记录。 （对应70.2*）,委托检验的数量、周期、项目必须查阅产品标准规定。委托检验必须有委托协议，协议书的规定要符合法规的规定。受托方应当具有相应的资质证明。被委托检验方不具有产品放行的权利。,第七十一条,应当保存注册检测报告和符合产品标准要求的出厂检验报告及记录，应有检验人员和产品放行批准人的签字。检验报告及记录应真实、字迹清晰、不得随意涂改和伪造。产品的检验记录应当具有可追溯性。 （对应71.1*、71.2）,第七十二条,企业应当定期实施内部质量审核和管理评审，按照本细则要求对企业内部质量管理体系的运行状况进行审核并出具审核报告。企业按照纠正和预防措施控制程序实行自查、自纠，保存审核报告和纠正、预防措施记录。 （对应72.1、72.2）,评审输出： 关于体系的改进； 关于产品的改进； 关于资源的需求； ,关于管理评审,评审输入： 审核结果 顾客反馈 产品质量符合性 预防与纠正措施 以往评审的跟踪 可能影响的变更,管理评审计划 对象质量管理体系； 目的适宜性、充分性、有效性； 时间定时、或重要时机； 评审输入； 评审输出; 文件记录再评审。,管理评审记录和报告 评审会议记录； 评审输入； 评审输出; 有关的决议和措施； ,第七十三条,包装标识、标签、使用说明书须经企业质量管理部门校对后印制、发放、使用，应当与注册批准的内容、样式、文字相一致。并应当符合医疗器械说明书、标签、包装标识管理规定的要求。应当建立包装标识、标签、使用说明书控制程序，严格印制、领用、回收、销毁。 （对应73.1、73.2）,第九章 产品销售与客户服务,第七十四条,企业应当建立销售记录。根据销售记录能追查每批产品的销售情况，必要时应能及时全部召回。销售记录内容至少应当包括：品名、批号、效期、数量、收货单位和地址、联系人、发货日期、运输方式。销售记录应当保存至产品有效期后一年。 （对应74.1、74.2）,第七十五条,应当指定部门负责调查、接收、评价和处理顾客反馈意见，保持记录并定期汇总和分析用户反馈信息，及时通报质量管理部门，采取必要的纠正和预防措施。 （对应75）,第七十六条,生产企业应当建立产品退货和召回的程序，并保存记录。退货和召回记录内容应包括：品名、批号、规格、效期、数量、退货和召回单位及地址、退货和召回原因及日期、处理意见。因质量原因退货和召回的产品，应当在质量管理部门监督下销毁。 （对应76.1、76.2）,参见卫生部和国家局发布的医疗器械召回管理办法,第十章 不合格品控制、纠正和预防措施,第七十七条,应当制定对不合格品控制的有关职责、权限的规定。 （对应77*）,第七十八条,对不合格品进行标识、隔离、专区存放，防止不合格品非预期使用，并按照不合格品控制程序进行及时处理并保存记录。 （对应78.1、78.2*）,第七十九条,质量管理部门应当会同相关部门对不合格品进行评审，确认产品不合格原因，并采取相应的纠正和预防措施。应当保存评审、纠正和预防措施的记录，并在采取纠正或预防措施后验证其有效性。 （对应79）,第十一章 不良事件、质量事故报告,第八十条,企业应当建立产品不良事件、质量事故监察报告制度，指定专门机构或人员负责管理。 （对应80*）,第八十一条,企业对用户的产品质量投诉应当进行详细记录和调查处理。对所发生的不良事件、质量事故还应当按照规定报告相关监管部门，并对不良事件或质量事故进行及时的评估，必要时将评估结果通知用户和报告监督管理部门。 （对应81）,第十二章 附则,第八十二条,本细则中下列用语的含义是:物料：原料、辅料、包装材料、中间品等。主要物料：试剂产品组成中在性能上起到主要作用的成分。验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。批：同一工艺条件下连续生产出的具有同一性质和质量的某种产品。批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。据此可追溯和审查该批产品的生产历史。,第八十二条,待验：物料在允许投料或出厂前所处的搁置、等待检验结果的状态。批生产记录：一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。,第八十二条,工艺用水：生产工艺中使用的水。溯源性：指一个测量结果或测量标准的值，都能通过一条具有规定不确定度的连续比较链，与测量基准联系起来。洁净室(区)：需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。顾客反馈：用户对所购买使用的产品向生产厂家以书面、口头、电讯等形式告知的关于该产品在性能等方面的意见和建议。,附录A 体外诊断试剂生产用净化车间环境与控制要求,附录A 体外诊断试剂生产用净化车间环境与控制要求,对生产环境有净化要求的产品除应当满足体外诊断试剂生产实施细则的通用要求外，其生产环境还应当满足本附录的