糖尿病肾脏疾病早期诊断标准

糖尿病肾脏疾病早期诊断,威海,内容提要,糖尿病及糖尿病肾脏疾病流行情况NKF/KDOQI 糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南2007糖尿病肾脏疾病早期诊断指标,透析患者的病因,糖尿病,50.1%,高血压,27%,肾小球肾炎,13%,其他,10%,United States Renal Data System. Annual data report. 2000.,糖尿病是ESRD的主要原因,糖尿病是ESRD的主要原因,40%,25%,ADA Diabetes Care 27:S79-S83,2004,糖尿病的流行病学概况,据2000年资料估计全球约有13500万糖尿病患者，预计2025年糖尿病患者将翻一倍，总数将达到3亿多 其中发展中国家将呈暴发性增加，预计增加200%国内2001年资料糖尿病发病率为8.19%（其中DM3.29%、IGT4.9%），2006年资料糖尿病发病率接近10% 提示糖尿病发病率正在增加，其中2型糖尿病占90%糖尿病发病率增加与饮食结构发生改变，运动量逐渐减少，肥胖人群迅猛增加，以及社会老龄化进程等因素相关,中国不同社区的糖代谢异常检出率,向红丁等，中华糖尿病杂志，2004，12（3）；169-172冯波等,中华糖尿病杂志,2004,12(3)；187-190青岛市糖尿病流行病学调查组,中华糖尿病杂志,2004,12(3)；177-181,Kidney International (2006) 69，2057-2063,糖尿病患者肾损害的发生率 DEMAND,糖尿病肾脏疾病早期诊断？如何诊断？是临床和基础研究共同关注的问题,既往诊断标准,diabetic nephropathy，DN诊断标准: 糖尿病病史，在610 年以上出现持续UAER20200ug/min或30300mg/d，应拟诊早期 DN如果病史更长，尿蛋白阳性或出现大量蛋白尿及肾病综合征，即应考虑临床DN诊断,中华医学会糖尿病分会,存在的问题,DM合并肾损害不一定都是DN多项研究表明，DM合并的肾损害约有10%53%为非糖尿病性肾脏疾病（NDRD），在2型DM患者中所占的比例更高DM出现肾损害有三种情况： DN；DM+NDRD；DN+NDRD,NKF/DOQI指南,NKF2007年制定了DM及CKD临床实践指南（CPG)和临床实践建议（CPR)，旨在统一认识CPG有循证医学支持的11条指南，包括DM及CKD的筛查和诊断、血糖控制、血压控制、血脂调节及营养调控等五个方面CPR含无确切循证医学证据支持的12条建议，包括白蛋白尿的治疗、多途径干预治疗、特殊人群建议和患者的自我控制行为等四个方面,NKF/DOQI指南,CPG建议使用“糖尿病肾脏疾病” (diabetic kidney disease，DKD）取代 “糖尿病肾病” （diabetic nephropathy，DN） DKD是指临床上考虑由糖尿病引起的肾脏病变如果肾穿刺病理证实则称为“糖尿病肾小球病变”（diabetic glomerulopathy）,CPG1：DKD的筛查和诊断,DKD诊断不明确时，对DM伴CKD的评估应包括肾脏病病因诊断 1、DM患者应该每年进行DKD的筛查1型DM确诊5年开始进行筛查（A） 大量纵向队列研究发现，新诊1型DM发病5年后UAER急剧增加，所以发病5年后开始每年筛查2型DM确诊后立即开始筛查（B） UKPDS研究发现新诊2型DM，6.5%患者UAER超过 50mg/L，患者确诊前平均血糖增高时间为8年，所以对2型DM确诊后立即筛查十分必要筛查内容：尿白蛋白/肌酐（ACR），血肌酐并估算eGFR,CPG1：DKD的筛查和诊断,2、ACR增高应排除尿路感染，并在36个月内至少重复检测2次，三次结果两次阳性可以确诊微量白蛋白尿：ACR 30300mg/gCr大量白蛋白尿：ACR300mg/gCr工作组推荐晨尿为最佳检测标本尿白蛋白的影响因素很多，代谢紊乱（酮症、高血糖）和血流动力学（体育运动、蛋白摄入、利尿剂使用、尿路感染）等，因此多数学者推荐以 3次阳性结果作为确诊依据,微量白蛋白尿检测,微量白蛋白阳性？,是否存在可能增加白蛋白排泄的情况？,治疗和/或等待诱因解除后，重复检测蛋白阳性？,36 个月内两次复查微量白蛋白尿,2/3 结果阳性？,确诊微量白蛋白尿，开始治疗,一年后复查,体育运动 饮食蛋白摄入 利尿 尿路感染 酮症 高血糖,否,否,否,是,是,是,是,是,否,CPG1：DKD的筛查和诊断,3、糖尿病肾脏疾病的诊断大量或微量白蛋白尿合并DM视网膜病变，符合DKD1型DM超过 10 年出现微量白蛋白尿，多数为DKD 出现以下情况应考虑合并其他慢性肾脏病（1）无DM视网膜病变； （2）GFR很低或迅速下降；（3）蛋白尿急剧增多或发生肾病综合征； （4）伴顽固性高血压；（5）尿沉渣检查有活动表现；（6）伴有其它系统性疾病的症状或体征；（7）使用ACEI或ARB治疗23个月内GFR下降大于30,CPG2：DM合并CKD血糖控制及一般治疗,高血糖是肾脏损害的根本原因，强化治疗可预防DKD的发生和延缓基础肾脏疾病的进展无论是否合并CKD，DM的HbAIc目标值应7.0（A）CKD12期患者HbAIc7.0可延缓微量白蛋白尿（A）和大量白蛋白尿（B）进展以及延缓GFR下降CKD35 期DM患者，肾脏对胰岛素和口服降糖药清除率下降和肾脏糖异生功能受损，容易发生低血糖，应加强血糖监测，调整药物剂量，并尽量避免使用完全依赖肾脏排泄的降糖药，如第一代磺脲类、糖苷酶抑制剂和双胍类等药物,CPG3：DM合并CKD的血压控制,1、伴有高血压的DM和CKD14 期患者应使用ACEI或 ARB治疗，同时联合利尿剂可增强其疗效（A）大量研究提示 ACEI或 ARB 能延缓微量白蛋白尿患者的肾脏病进程，其效果优于其它降压药物CSG卡托普利试验证实 ACEI对1型DM患者可有效降低白蛋白尿，延缓GFR下降速度和肾衰竭的发生IDNT和RENAAL等试验证实ARB可延缓2型DM患者GFR 下降速度和肾衰竭的发生以上研究6090合用利尿剂，结果提示利尿剂可增强ACEI或ARB降压作用，有助于血压达标,CPG3：DM合并CKD的血压控制,2、DM和 CKD14 期患者血压目标值应低于 130/80mmHg（B）要达到目标血压通常需要联合使用多种降压药物从血压达标和减少心血管疾病风险方面考虑，推荐RASI联合使用-受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子拮抗剂,CPG4：DM合并CKD血脂调节,血脂紊乱（HDL-C降低、TG和LDL-C）升高）在DM合并CKD患者十分常见，它增加了患者CVD的风险，应根据针对高危人群进行治疗 1、DM合并CKD14 期患者LDL-C目标值应低于 100mg/dl，治疗目标是降到70mg/dl 以下 2、CKD14期患者LDL-C100mg/dl时开始使用他汀类药物治疗研究证实他汀类药物可有效降低LDL-C，从而降低DM合并CKD14期患者心血管病风险,CPG4：DM合并CKD血脂调节,3、无CVD的2型DM-MHD患者不推荐常规使用他汀类药物治疗大型临床对照试验证实他汀类药物不能改善2型DM-MHD患者的CVD预后，因此对无CVD的 DM-MHD患者不推荐常规降脂治疗在副作用监测方面，大量关于他汀类药物和安慰剂对照研究证实不需要常规监测肝功能和肌酶，除非患者出现临床症状、本身有肌病、基础肝功能异常，或同时服用其它增加他汀类药物副作用的药物,CPG5：DM合并CKD的营养疗法,DM合并CKD的治疗应该包括营养干预，饮食结构改变能延缓CKD的进程指南推荐DM合并CKD14期蛋白摄入量为0.8g/kg/d传统观念只注重血糖控制，限制蛋白摄入对合并CKD14期DM患者同样重要，体重是指理想体重饮食的蛋白质应以高生物价优质蛋白为主，如瘦肉、鱼、豆类和蔬菜蛋白等在限制蛋白质同时应适量增加碳水化合物和/或不饱和脂肪酸的摄入，以保证热量,CPR1：血压正常DM患者蛋白尿的治疗,在无高血压的患者，降低尿白蛋白排泄率同样能减缓DKD的进展，改善临床预后 1、血压正常的DM患者出现大量白蛋白尿时应使用ACEI或ARB治疗 2、血压正常的DM患者出现微量白蛋白尿时可考虑使用 ACEI或ARB治疗3、减少白蛋白尿应被设定为DKD的治疗目标,CPR2：DM和CKD的多途径干预治疗,对DM和CKD患者的多种危险因素进行干预，各危险因素治疗效果可叠加而使患者最大程度受益 1、DM和CKD是多途径的综合治疗，包括生活方式健康指导和降低危险因素的治疗，如血糖强化治疗、血压控制达标、血脂调节、阿司匹林预防心血管疾病、补充维生素和矿物质等2、DM和CKD患者的目标体重指数（BMI）应控制在正常范围(18.5-24.9kg/m2),CPR3：特定群体的DM和CKD,特定群体儿童、青年、老年人、贫穷群体和孕妇 1、DM和CKD的筛查和干预应关注特定群体2、特定群体治疗与普通人群相同，但有特别注意事项3、特定群体宜采用群体干预，但需要考虑其特殊性4、DM和CKD女性患者怀孕后应接受髙危妊娠专科和肾脏病专科医生的共同治疗5、孕前使用RAS抑制药物可改善胎儿和母亲的预后，但确定怀孕后必须立即停药6、孕期血糖控制使用胰岛素，降压推荐甲基多巴和拉贝洛尔，不推荐使用降脂药物，孕期不应限制蛋白摄入,CPR4：DM和CKD患者生活方式改变,DM生活方式的严格性使DM和CKD患者的自我控制行为极具挑战性，仅靠教育不足以促进和维持患者向健康生活方式转变针对多种行为的自我控制是多途径治疗方案的关键组成部分，包括监测和控制血糖、血压，营养，戒烟，运动和坚持服药由于DM和CKD自我管理方案复杂，患者依从性往往较差，医生可给患者设定目标，逐步纠正不良生活方式,DKD早期诊断实验室指标,1.微量白蛋白尿（MA）微量白蛋白尿是临床诊断早期DKD的主要依据CPG建议对于发病时间确定的1型DM患者，起病 5 年后要进行MA的筛查；2型DM则在确诊时就要进行筛查6个月内有 23 次阳性结果，排除其他因素如发热、感染、心衰、运动、高血压、血糖控制不佳等因素使MA暂时增加后，即可诊断早期DKD,DKD早期诊断实验室指标,2.尿视黄醇结合蛋白（retinol binding protein，RBP）DM患者在出现持续性MA之前RBP排泄量已明显增加肾小管病变甚至早于肾小球病变，所以尿RBP是DKD的早期诊断指标之一,DKD早期诊断实验室指标,3.尿胱蛋白酶抑制剂 C（Cys-C） Mojiminiyi 等报道在DKD早期，Cys-C反映肾小球滤过功能较2-MG、Scr等更为敏感，可作为早期诊断指标,DKD早期诊断实验室指标,4.尿免疫球蛋白G4（IgG4） IgG4是血浆大分子免疫球蛋白的亚类之一IgG4在尿液中出现提示肾小球滤过膜孔径改变有研究报道，DM伴MA患者尿IgG4明显升高，并且IgG4/IgG明显增高，而总IgG尚处正常范围，提示尿IgG4增高是诊断早期DKD的敏感指标,DKD早期诊断实验室指标,5.尿转铁蛋白（transferrin，TRF） TRF为单链糖蛋白，相对分子量为 8 万左右TRF等电点较白蛋白高，带有的负电荷较少，肾小球滤过膜带有负电荷，TRF比白蛋白受负电荷的相斥作用少，所以更容易漏出，并且出现比白蛋白早，能更敏感反映电荷屏障受损尿TRF是DM微血管病变较好的预报指标，对DKD早期诊断比尿白蛋白敏感,DKD早期诊断实验室指标,6.细胞外基质（ECM） 高血糖可引起肾小球系膜细胞增殖、肥大、ECM分泌增加，最终导致肾纤维化ECM反映了肾小球基底膜的代谢状态在UREA正常的DM患者，型胶原、层粘蛋白已经高于健康人，而此时肾功能、血压尚在正常范围，提示在DM出现UREA之前，肾小球细胞的基质合成和分泌已经增多，肾小球结构已经出现变化因此血清ECM可以作为DKD的预报指标，对早期诊断有着积极意义,DKD早期诊断实验室指标,7.其它指标近年来许多学者对DKD患者血或尿中的其它蛋白质或细胞因子做了大量的研究，如血清可溶性细胞粘附分子-1（SiCAM-1）、血小板活化因子（PAF）、尿转化生长因子-1（TGF-1）、血清脂联素、超敏C反应蛋白（HS-CRP）等都是DKD的早期诊断比较敏感的指标，有些具有非常重要的临床意义，但需要进一步研究,DM肾活检指征,（1）明显畸形的红细胞尿、红细胞管型、棘形细胞尿（2）DM病史较短，出现大量蛋白尿（3）1型DM有明显蛋白尿而无视网膜病变（4）肾功能下降而无蛋白尿患者（5）肾功能快速下降而无可解释的原因,小结,DM发病率呈逐年增多趋势DKD的发生率较高，在亚洲和中国接近60%NKF/KDOQI建议使用DKD替代DN1型DM患者确诊5年，2型DM患者确诊同时即应每年进行筛选检查，项目是ACR和eGFRDM应强化治疗，HbAIc目标值7.0DM和CKD14 期推荐ACEI或ARB治疗，联合利尿剂可增强疗效，降压目标值130/80mmHg,小结,DM出现白蛋白尿，无论血压高低均推荐使用ACEI或ARB治疗DM合并CKD14期患者 LDL-C100mg/dl,推荐使用他汀类药物治疗，治疗目标值70mg/dl。透析患者无CVD时不推荐使用他汀类药物