抗菌药物的不良反应及不合理应用现状

抗菌药物的不良反应及不合理应用现状,药剂科 于龙胜 主任,一、概述与定义,l 抗菌药物的不合理使用现状l 抗菌药物的常见不良反应l 合理使用抗菌药物,一、概述与定义,抗菌药物：抗菌药物系指具有杀灭或抑制各种病原微生物的作用，可全身应用的各种抗生素类、磺胺类、氟喹诺酮类、抗结核类、硝基呋喃类以及其他抗感染的化学合成药物。抗生素药物：抗生素药物系指在高稀释度下对一些病原微生物如细菌、真菌、立克次体、支原体、衣原体和病毒等具有杀灭或抑制作用的微生物产物（次级代谢物）。用化学合成的“仿制品”，具有抗肿瘤作用的微生物产物、抗生素母核加入不同侧链（半合成抗生素）等均称为抗生素药物。,一、概述与定义,抗生素和合成的抗菌药物的发明和应用是20世纪医药领域最伟大的成就之一。人类应用抗生素和合成的抗菌药物有效地治愈了各类严重的细菌感染性疾病，卓有成效地降低了各种严格细菌感染性传染病的死亡率。在制药工业发达的今天，人类在抗菌药物的开发应用所获巨大成就面前，已有明显藐视感染性疾病的危险，对抗生素及合成抗菌素药物的应用也变得为所欲为了。,一、概述与定义,回顾历史，人类曾经历与结核病的长期艰苦斗争。凭籍链霉素，异烟肼和利福平、对氨基水扬酸等有效抗结核药的突出疗效，人类一度有效控制了结核病的发展，并曾预期20世纪末可在发达国家消灭结核病。但在上世纪80年代末，我们看到了一个严酷的事实，许多结核病患者，用现有的抗菌药物治疗，病情得不到控制，不少患者感染的结核菌出现了多重耐药性，全球结核病疫情迅速回升，以致WHO不得不在1993年世界卫生大会上宣布结核病全球紧急状态，并呼吁迅速行动与结核病危机进行斗争。,一、概述与定义,事实证明，临床所用有效的抗菌药物都有可能出现耐药菌株，而且不少致病菌还会对多种抗菌药物出现耐药性，即“多重耐药性”。致病菌耐药性的发生和蔓延已构成对人类健康的严重威胁。为此，WHO发出警告：“新生的能抵抗所有药物的超级细菌，将把人类带回感染性疾病肆意横行的年代”。,一、概述与定义,美国哈佛大学的研究人员针对46477份儿童病的一项调查表明，当前抗生素使用的频繁度极高，平均每个儿童一年间接受3次抗生素处方，其中有一半的抗生素是用于处理中耳炎等细菌感染的疾病的正常使用，而有12%是用在感冒等并不需要使用抗生素的感染治疗。法国每年大约有900万一1000万人次患咽炎，其中90%的人在患病期间服用抗生素，而实际上只有约22.2%的咽炎属于细菌感染，其他均为病毒感染，此外，医生常对鼻炎、支气管炎等多为病毒感染的疾病错用抗生素药物治疗。,一、概述与定义,我国是世界据WHO调查显示上滥用抗生素最为严重的国家之一。在发达国家，住院患者抗菌药物使用约30%，而我国住院患者中使用抗菌药物的约占80%一90%，其中使用广谱抗生素或联合使用两种以上抗生素的占58%，就连门诊感冒患者都有75%应用了抗生素，大大超过了已经很不正常的国际水平。卫生部组织有关专家对全国14家综合性医院的专项调查显示，在最常用的15种药物中，。就有10种是抗生素，住院患者50%左右的费用是用在抗生素，在相当一部分医生处方上，患者的疾病不论是细菌性感染还是病毒性感染或是发热，都一律使用抗生素，使耐药性群体大为增加。而且使用抗生素也越来越高级，形成一个恶性循环。,一、概述与定义,抗生素的滥用已造成我国的细菌耐药性问题尤为突出：我国临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位。除了耐青霉素的肺炎链球菌，耐甲氧西林的金葡萄，肠球菌真菌等多种耐药菌外，喹诺酮类抗生素进入我国仅20多年，其耐药率已达60%一70%。据调查，上海人群感染的金葡萄中，80%已经产生了对青霉素G的耐药性。并且，头孢三嗪等第三代的头孢类抗生素的应用已日趋普遍，其品种选用明显超前。,一、概述与定义,据有关资料显示，20世纪因抗生素及合成抗菌药物的滥用而引发了许多严重的药物不良反应，如氨基糖苷类抗生素造成儿童听神经受损，成为引发后天性耳聋的主要原因；儿童使用四环素，造成牙釉质发育障碍，骨生长受抑；严重疾病应用广谱抗生素及抗菌药物的治疗过程中，可能导致人体菌群失调，甚至引发二重感染，一些耐药菌群在体内的迅速繁殖，成为导致许多重病患者死亡的直接原因。,二、抗菌药物常见不良反应,（一）、不良反应发生的原因：抗菌药物不良反应的发生与血药浓度过高有密切关系，主要原因有四个方面：1、超剂量或增加给药次数，均可导致血药浓度增高，药物蓄积而产生不良反应。2、联合用药：同类药物联合应用，除抗菌作用相加外，毒性也是相加的。如氨基糖苷类同类药物联合应用，常导致耳、肾和神经肌肉阻滞等毒性增加。氨基糖苷类和头孢菌素类联合应用可导致肾毒性增强。,二、抗菌药物常见不良反应,3、不合理的给药方法常可导致不良反应的产生。如氨基糖苷类药物若进入血流过快，可产生严重的副作用，由于神经肌肉阻滞而导致呼吸抑制。因此，这类药物不可直接静推或滴速过快，以免产生不良后果。4、许多抗菌药物可致过敏反应，甚至发生严重的剥脱性皮炎，过敏性休克等。因此，在给药前，应了解既往药物过敏史。必要时可以进行皮肤敏感试验。,二、抗菌药物常见不良反应,。,（二）、变态反应几乎所有的抗菌药物都能引起变态反应，其临床表现包括皮疹、过敏性休克、血清病样反应、药物热、血管神经性水肿、溶血性贫血、嗜酸性粒细胞增多症，再生障碍性贫血、剥脱性皮炎等反应。,二、抗菌药物常见不良反应,（二）、变态反应,1、过敏性休克：临床上以青霉素引起过敏性休克最为常见，其发生率为4/10万一15/10万，死亡率约为5%一10%。链霉素、磺胺类、四环素、大环内酯类、氯霉素、林可霉素、利福平等偶尔可见过敏性休克。变态反应可发生在任何给药途径甚至在皮试时也可发生。有变态反应家族或病史者容易发生过敏性休克，多数患者可于注射后5一30分钟内发生，迟化反应可在几小时几天后发生。主要临床表现为呼吸道阻塞，循环衰竭、中枢神经系统症状及皮肤过敏反应等。重症患者可在短时间内死亡，故临床发现应必须分秒必争就地抢救。方法：立即皮下注射0.5%肾上腺素0.5一1.0ml。必要时可重复应用，及时给氧，还可选用血管活性药物如间羟胺、多巴胺、甲氧明等扩容剂、肾上腺皮质激素类药物等急救措施。,二、抗菌药物常见不良反应,（二）、变态反应,2、 药物热:多数药物热发生在用药后7一12天，亦有在用药3一7天，热型为驰或稽留热，并同时伴有皮疹。常见易发生药物热的药品有一内酯胺类(含生物制药、化学成分)，氨基糖苷类、两性霉素B、克林霉素等药。药物热的诊断依据为：（1）、用药后感染得到控制，但体温反而上升，应用退热药物无明显作用。（2）、体温虽高，但查体一般情况良好。（3）、常伴有皮疹或嗜酸性粒细胞增多。（4）、停用抗菌药物后体温可于1一2日内迅速下降。,二、抗菌药物常见不良反应,（二）、变态反应,3、 皮疹：几乎所有抗菌药物都可引起皮疹，但以青霉素、链霉素、磺胺类、氨苄西林、头孢类、喹诺酮类引起者多见。皮疹可为荨麻疹、斑丘疹、猩红热样或湿疹样皮疹，严重可表现为出血性紫癜、剥脱性皮炎、大疱表皮松解萎缩性皮炎等。初次用药者可在用药后710天出现，再次接触者则可于用药后数小时至12天内发生。停药后多于13天内消退，若静脉快速滴注万古霉素可引起大量组胺释放，产生“红人综合征”。四环素、部分喹诺酮类药如司帕沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等可引起光过敏性皮炎。 4、 其他：血清病样反应及血管神经性水肿多见于应用青霉素类药物后，。一般并不严重，但血管神经性水肿如发生在脑部或呼吸道，则可能危及生命，必须及早诊断和救治。,二、抗菌药物常见不良反应,（三）、肾毒性 肾脏是多数抗菌药物的主要排泄器官。多数药物要通过肾小球虑过或经肾小管分泌，有些药物在肾小管再吸收或在肾小管中浓缩，容易损伤肾脏或因在肾脏蓄积而产生肾毒性。临床常见的磺胺类、氨基糖苷类、多粘菌素类、糖肽类（万古、去甲万古、多粘菌素）、头孢类、利尿剂，近年发现的部分中药成份如马兜铃酸等，均能引起肾功能损害，临检发现引起蛋白质、管型尿、血尿、尿量改变，尿液PH值改变。并可引起肾功能减退，氮质血病，尿钾排出增多等。肾功能损害程度与剂量及疗程密切相关。肾损害一般于用药后3一6天发生。中药一般在3个月后发生，大多具有可逆性，停药后或短期治疗可渐恢复。但少数病人可出现急性肾功能衰竭或尿毒症。,二、抗菌药物常见不良反应,（四）、神经精神系统不良反应1、 中枢神经系统毒性反应青霉素在全身用药剂量过大或静注速度过快时，可对大脑皮质产生直接的刺激作用，引起口周围，面部及四肢皮肤麻木。严重者引起肌痉挛，惊厥，昏迷等症状，临床称为“青霉素脑病”，多见于婴儿、老人及肾功能不全等病人。一般在用药24一72小时内出现。若脑脊液中青霉素浓度超过8u/ml时，即可因大脑皮质兴奋性增高而诱发癫痫。异烟肼、环丝氨酸等剂量过大，疗程过长时，亦可造成脑内谷氨酸脱羟酶活性下降，引起维生素B6缺乏和脑内一氨基丁酸水平降低而诱发癫痫。氨基糖苷类、糖肽类等药物如注射速度过快或疗程过长，可引起头痛，颈项强直，呕吐，背及下肢疼痛，严重者可引起高热、惊厥、昏迷、呼吸和循环衰竭、甚至死亡。,二、抗菌药物常见不良反应,（四）、神经精神系统不良反应,1、 2、耳毒性：耳毒性是氨基糖苷类药物的重要毒性反应之一。造成第八对脑神经损害（影响内耳柯蒂氏器或前庭功能或两者兼之）。临床表现为耳鸣、耳饱满感、听力减退、耳聋或眩晕、平衡失调等症状。在应用过程中，剂量过大，疗程过长或者联合应用了其他耳毒性药物或者处于某些生理病理情况（老年人、婴幼儿、失水、缺氧、肾功能减退者）时，其耳毒性更易发生。98年卫生部调查提示：我国1700万聋人中，因药物致聋约占85.3%。此数字远远高于发达国家，因此，应引起足够重视。,、二、抗菌药物常见不良反应,（四）、神经精神系统不良反应,1、 3、 神经肌肉接头组滞作用：临床常用的氨基糖苷类、糖肽类、林 可霉素及四环素类偶可引起神经肌肉接头阻滞作用，大剂量快速静注或胸、腹腔内局部应用可引起四肢软弱、呼吸抑制、严重者可危及生命。2 4、 其他：长期应用氯霉素，乙胺丁醇可引起视神经炎的可能，氨基糖苷类、糖肽类、呋喃类、磺胺类及异烟肼可引起周围神经炎，氯霉素、环丝氨酸、异烟肼可引起精神症状。偶见间质性肾炎，注射局部可有疼痛，硬结等。,二、抗菌药物常见不良反应,（五）、血液系统不良反应 氯霉素对血液系统的毒性最为常见，临床表现为贫血、白细胞减少，再生障碍性贫血。一内酰胺类、磺胺类、氯霉素类、四环素类、氨基糖苷类、两性酶素B，抗肿瘤类奎诺酮类等药物，可引起粒细胞缺乏或血小板减少。头孢菌素类及青霉素、羧苄西林等可引起出血，大多与用量过大有关。,二、抗菌药物常见不良反应,（六）、消化系统不良反应1、 消化道不良反应：抗菌药物通过直接刺激作用或诱发肠道菌群失调，引起二重感染，产生恶心、呕吐、食欲减退、舌炎、腹泻等胃肠道反应。2、 肝脏损害：临床常见许多抗菌药物及其代谢产物的直接毒性作用或因过敏反应而并发肝脏损害。红霉素酯化物、四环素类、异烟肼、利福平、两性酶素B、磺胺类、抗肿瘤类等均可引发肝脏损害。四环素可引起急性或亚急性肝细胞脂肪变性，临床表现酷似病毒性肝炎。青霉素类、头孢菌素类、奎诺酮类、林可霉素类，大环内酯类，部分氨基糖苷类，糖肽类等药物均可引起短暂血清转氨酶升高。,二、抗菌药物常见不良反应,（七）、赫氏反应和治疗矛盾 用青霉素类治疗梅毒、钓端螺旋体病或其他感染时，可有症状加剧现象，称赫氏反应,系大量病原体被杀灭引起的全身反应。治疗矛盾也见于梅毒病人，系由于治疗后梅毒病灶消失过快，而组织修补较慢，或纤维组织收缩，妨碍器官功能所致。,二、抗菌药物常见不良反应,（八）、其他不良反应1、 二重感染：应用抗菌药物，尤其是广谱抗菌药后，敏感菌被抑制，而未被抑制的耐药菌则可乘机大量繁殖，出现菌群失调，造成二重感染。老年人、婴幼儿、原有恶性病变、大手术、器官移植、长期应用糖皮质激素或免疫功能低下者较易发生。病原菌多为耐药程度较高的金葡萄、某些G-杆菌、真菌等。2、 新生儿应用大剂量氯霉素可引起“灰婴综合症”。四环素类可在牙齿及骨骼沉积。3、 局部刺激作用：肌肉注射青霉素钾盐引起局部激烈疼痛，许多抗菌药物静脉注射或静滴后可引起血栓静脉炎。,三、抗菌药物不合理应用现状,1、 抗菌药物使用选择错误药物选择必须根据疾病的原因与患者全身情况来综合考虑，临床医师错误选用药物的比例虽然不高，但后果却非常严重，必须加以重视。如治疗细菌性感染时选择抗生素，必须根据卫生部关于“抗菌药物临床应用指导原则”，合理的选择适当药物。 大多数第一代头孢菌素抗革兰阳性菌活性较强，第三代头孢菌素抗革兰阴性菌活性突出，但临床上对各种感染都不加选择的使用第三代头孢菌素的情况却非常普遍，这必须加以纠正。对患细菌性感染疾病的儿童，无顾忌地使用氨基糖苷类或氟喹诺酮类等抗生素；对青霉素过敏患者使用一内酰胺类药物等也是非常危险的。,三、抗菌药物不合理应用现状,2、 用药剂量不正确适当的用药剂量是保证药物有效与安全的基础，用药剂量不足难于发挥治疗效果，用药剂量过大又易招致药物的不良反应。因此，要求临床医师要根据病人和疾病的状况，合理的适当的使用药物。,三、抗菌药物不合理应用现状,3、 给药途径错误药物性质决定药物需采用不同的给药途径，口服难以吸收的抗生素治疗全身感染，一般采用注射给药方式。抗心绞痛的口服药，一般采用舌下含化，药物的吸收快而完全，效果明显等。如氨基糖苷类抗生素口服不吸收，口服用药只适于清洁肠道为目的的；万古霉素静脉滴注治疗全身性感染，但用于治疗抗生素相关腹泻则需要口服给药。部分患者与医师认为静脉给药起效快，治疗效果优于口服给药。即是普通感冒发热也要求使用静脉输液，这既增加了医疗费用，加重医院工作负担，还有可 能产生相关的不良反应或输液反应。因此，应严格掌握静脉滴注的给药只征。,三、抗菌药物不合理应用现状,4、 忽略药物相互作用，违反药物配伍禁忌随着人口老龄化与医疗技术进步，患者疾病复杂程度越来越高，一人多病越来越多，出现了同时使用多种药物治疗不同疾病，这应引起临床医药人员的注意，药物相互作用与配伍禁忌，尽可能避免给患者带来危害。如部分奎诺酮类药物与氨茶碱合用，可抑制氨茶碱的代谢；致使其血药浓度增加而产生不良反应；常见的有氟哌酸、环丙沙星、依诺沙星、洛美沙星；另外，制酸剂、含钙、镁、铝、铁、锌等药物可减少奎诺酮类药物的吸收，（产生结构鳌合）不宜同用；头孢菌素不宜与氨基糖苷类药物配伍输液（因可相互灭活）。本类与氨基糖苷类，强力尿剂合用，可增加肾毒性。,三、抗菌药物不合理应用现状,5、 抗菌药物用药时间不足或过长手术病人应用抗生素预防感染，一般术前给药一次，术后用药24小时至48小时即可。但多数医院的手术科室，自患者入院开始手术后出院连续应用抗生素的情况并不鲜见。另如，结核病是慢性感染性疾病，抗痨治疗需要多种药物联合且治疗时间不应短于6个月，由于多种原因，患者用药时用时停，由此导致治疗失败并成为多重耐药结核。有时，临床应用抗生素还存在急于求成和其他的思想指导，抗菌药物频繁更换，一个病人循环使用多种抗生素的现象较多见，特别是在严重感染者更是如此，成为细菌耐药的重要原因。,三、抗菌药物不合理应用现状,6、 大处方大处方是我国临床不合理用药较为突出的表现形式，无论是门诊还是住院病人，经常见到一张处方同时用几种抗生素，即无论处方药品种类还是金额都高的惊人。如普通感冒上呼吸道感染患者处方常常含有抗生素、感冒中成药和解热镇痛药。7、 无适应症使用抗菌药物抗生素是治疗细菌感染有效的治疗药物，对非感染性疾病以及非细菌性感染治疗无效。据国家卫生部统计，我国抗生素使用量占所有药品的30%一50%，住院患者使用率不低于60%，但实际感染性疾病的患者比例远低于此，部分病人使用抗生素完全缺乏指征。,三、抗菌药物不合理应用现状,8、 不必要的多种药物联合或重复使用抗生素种类繁多，各自有不同适应症与目标病原体，临床用药应尽量选择单药使用为主，联合用药主要适用于多重细菌感染，严重感染以及避免细菌耐药为目的。据有关部门调查显示，住院患者联合使用抗生素的比例大约为30%，儿童患者高达50%。另外，不同商品名的同一种药物重复使用也时有发生，不合理的抗生素联合使用可能降低治疗效果，增加不良反应发生，促进耐药细菌的产生。,三、抗菌药物不合理应用现状,9、 无原则地使用新药从广义讲，新药的药理学特征多优于同类药品的老品种，由于新药开发成本高昂，新药价格均高，但由于在临床应用时间短，医师对其了解也不够充分，再加些药物本身可能存在的不良反应没有完全显现出来，临床应用应严加注意，不应随意扩大其使用人群和适应症。,三、抗菌药物不合理应用现状,10、 患者不适当自我用药由于药品流通环节管理问题以及患者对自我用药的危害性认识不足，我国人群中自我用药比例相当高，国家虽然早已将抗菌药纳入处方药管理，但病人很容易在药店或药房买到各种抗生素，特别是我们基层，自今年7月1日，国家再度加强对药店抗菌药物销售的管理，这必将对规范抗菌药物的使用与管理发挥积极作用。,临床抗菌药物不合理使用的原因,处方者：主观重视不够，不认真学习，缺乏用药信息，经济利益驱动。调剂者：只重视药品供应，忽视药品合理使用，给医师患者提供用药信息太少，职责不清。国家职能部门：虚高定价，合理用药监督和惩治力度不够。社会因素：受市场药品促销大环境影响，监管机制不足，缺乏临床药师职责和任务。食品、农牧业及其他环境因素：抗生素添加剂太滥，致使抗生素的耐药性增加。,四、合理使用抗菌药物,中华医学会，中华医院管理学会药事管理专业委员会，中国药学会医院药学专业委员会在其联合制定，发布了“抗菌药物临床应用指导原则”。前言中指出，抗菌药物的不合理应用表现在诸多方面：无指征的预防用药，无指征的治疗用药，抗菌药物品种、剂量的选择错误、给药途径、给药次数及疗程不合理等。,五、抗菌药物治疗性应用的基本原则：,（一）、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物（二）、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果，选用适当的抗菌药物。（三）、抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药。 （四）、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点来制订。根据病原菌、感染部位、感染程度和患者的生理、病理情况制定抗菌药物治疗方案，包括抗菌药物的选用品种、剂量、给药次数，给药途径，疗程及联合用药