抗震颤麻痹药物

第17章 治疗CNS退行性疾病药 -抗帕金森病药,CNS退行性疾病,帕金森病（parkinsons disease，PD）阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD） 老年性原发性痴呆症亨廷顿舞蹈病（huntington disease, HD） 遗传性进行性舞蹈病肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）,肌萎缩侧索硬化症 （ALS）,Stephen Hawking,Muhammad Ali, the greatest boxer,帕金森病（Parkinsons disease, PD） 又称震颤麻痹（paralysis agitants） 原因不明，进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。 典型症状：静止震颤（resting tremor）、肌肉强直（rigidity）、运动迟缓（bradykinesia）、共济失调。伴有记忆障碍、痴呆。,发病率：60岁以上，1%,按原因分类： 原发性、 动脉硬化性、 脑炎后遗症性、 化学药物中毒性。 (氯丙嗪),帕金森综合症Parkinsonian syndrome，PS,发病机制： 多巴胺学说: 基底神经节黑质多巴胺神经元变性、丢失，多巴胺减少或缺乏，黑质-纹状体通路多巴胺神经功能减弱，胆碱能神经功能占优势.,氧化应激自由基学说：,细胞膜脂质过氧化,细胞凋亡学说:,PD发病机制,纹状体,黑质,壳核,尾状核,杏仁核,治疗药物： 拟多巴胺药物：补充递质 左旋多巴、卡比多巴、 金刚烷胺（促DP释放药） 溴隐亭（DP受体激动剂）. 抗胆碱药物：苯海索、苯扎托品,第一节 拟多巴胺药物,左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、司来吉兰、硝替卡朋、溴隐亭、罗匹尼罗、金刚烷胺。,一. 左旋多巴（L-dopa, levodopa）,体内过程： 口服吸收快，只有1%进入CNS。 t1/2：1-3h,药理作用： 在脑内转变为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足。,1988年,纹状体,黑质,血-脑屏障,1%,多巴胺,临床应用： 各型PD： 对PD均有效， 使 80% PD 病人症状明显改善, 起效较慢（2-3周显效）， 用药早期有效， 长期用药疗效减弱（与受体下调有关）。 对氯丙嗪引起的PS无效。, 肝昏迷。 肝脏功能受损苯乙胺、酪胺 脑内假性神经递质苯乙醇胺、羟苯乙胺 CNS功能紊乱-肝昏迷。 L-dopa转化为NA，对抗伪递质的作用。,左旋多巴,不良反应： 早期反应： 左旋多巴在外周转变为多巴胺所致。 胃肠道反应 ：厌食、恶心、呕吐（D2R） 心血管反应：体位性低血压 。,长期用药反应：,多巴胺受体过度兴奋 不自主异常运动 ， 舞蹈症。（治疗2年后，90%） 症状波动：开-关反应（on-off response） 开时：多动，不安， 关时：肌肉强直，运动不能。 精神障碍：梦幻、幻想、幻视等。,二. 卡比多巴（carbidopa） -甲基多巴肼,氨基酸脱羧酶（ADCC）抑制剂。抑制外周L-dopa转化为多巴胺，减少L-dopa副作用和增强疗效。（增效剂） 单独应用无作用，L-dopa的辅助药物。苄丝肼（benserazide）效应相同。,L-DOPA,氨基酸脱羧酶（ADCC）,多巴胺,副作用,卡比多巴,抑制,（ 4 ：1）,多巴胺,三. 金刚烷胺（amantadine）,药理作用： 促进多巴胺释放，抗病毒，退热。 缓解肌肉强直、震颤、运动障碍， 见效快、48h明显改善，维持时间短， 与L-dopa合用有协同作用。,美金刚胺（memantine）,四. 溴隐亭（bromocriptine） 多巴胺受体激动剂,激动黑质-纹状体通路的多巴胺D2受体，对D1受体部分拮抗。 与L-DOPA合用，可提高疗效。 口服10-15mg/d，起效快，1h显效， 作用持久。 可治疗型精神分裂症、抑郁症。,新型选择性D2受体激动剂,罗匹尼罗（ropinirole）：1996年，普拉克索（pramipexole）：1996年，培高利特（pergolide）：他利可索（talipexole）：1996年,五. 司来吉兰（selegiline) 选择性单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂， 抑制CNS多巴胺的降解 多巴胺增多， 与L-dopa合用，减少用量和副作用。,脑内：,多巴胺,MAO-B,COMT,3-O-甲基多巴,降解灭活,L-DOPA,竞争抑制,第二节 胆碱受体阻断药,阻断中枢胆碱受体 减弱黑质纹状体通路中Ach的作用。应用： 早期PD患者有效； 不能耐受或禁用L-dopa者； 与L-dopa合用，增强疗效。,常用药物： 苯海索（安坦）：1949年开始治疗PS 阻断中枢M受体，改善运动障碍和肌肉强直 抗震颤疗效较好， 抗精神病药引起的锥体外系症状。 阿托品、东莨菪碱外周副作用大。,丙环定（procylidine）： 抗PD，解痉，镇痛， 吡哌立登（biperiden） 苯扎托品（benztropine）,其它中枢抗胆碱药：,目前尚无预防或根治PD的治疗， 药物治疗使病人症状在一定时间内获得一定程度的好转，但不能阻止发展。 长期应用左旋多巴类药，疗效渐减， 选择 药物， 掌握剂量、疗效与不良反应之间的关系。,1. 简述L-dopa的作用特点。2. 说明目前临床治疗帕金森病