解热镇痛抗炎药-药理学-16

第十六章 解热镇痛抗炎药 Antipyretic-analgesic and Anti-inflammatory Drugs,一类具有解热镇痛、其中大多数具有抗炎、抗风湿作用的药物 非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs ）,解热镇痛抗炎药：,发展简史,1829年从柳树皮中提取出一种有效的糖苷类物质，水解生后生成水杨醇，通过体内代谢或化学处理转化为水杨酸。 1860年用化学方法合成了水杨酸（salicylic acid） 1899年合成aspirin，开创了NSAIDs发展的先河 20世纪50年代合成了吡唑酮类 20世纪60年代合成了吲哚乙酸类 20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等,基本药理作用,解热作用,镇痛作用,抗炎作用,NSAIDs,高浓度,低浓度,一、解热作用：可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。对正常人的体温无影响。,感染原和细菌内毒素等外源性致热源,氯丙嗪,效应,抑制体温调节,解热,作用机制,抑制体温调节中枢,特点,1环境温度低降温环境温度越低，降温越显著可降发热、正常体温2高温环境升温,只降发热体温不降正常体温,用途,人工冬眠疗法（降温）,治疗发热,解热镇痛药与氯丙嗪降温作用比较？,NSAID,二、镇痛作用 ：中等强度的镇痛作用，无成瘾性 。主要作用部位在外周。,组织损伤、炎症或过敏,化学物质的生成和释放,PG,组织胺、缓激肽,致痛,感觉神经末梢,致痛,致痛,（PGE1、PGE2、PGF2）,痛觉增敏,解热镇痛药,（）,镇痛作用特点,1.适用于中等程度的疼痛如牙痛、头痛、肌肉痛、神经痛、关节痛以及痛经等慢性钝痛 2.无欣快现象，无呼吸抑制作用3.长期应用一般不产生耐受性和依赖性,解热镇痛药与镇痛药镇痛作用比较？,三、抗炎作用：具有消炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状疗效确切。,组织胺、缓激肽、5-HT等释放,PG合成增加,非特异性致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性增加致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加痛觉增敏,炎症 （红斑、水肿、疼痛 ）,PG合成减少,按药物对环氧酶作用的选择性分类： 非选择性COX抑制药 选择性COX-2抑制药按化学结构分类： 水杨酸类 苯胺类 呲唑酮类 其他有机酸类,第一节,非选择性环氧酶抑制药,主要有： 水杨酸钠、乙酰水杨酸等。水杨酸钠因刺激性太大，仅供外用。,阿司匹林（aspirin）（乙酰水杨酸 acetylsalicylic acid）,口服吸收迅速。弱有机酸血浆蛋白结合率为90%肝脏代谢以代谢产物的形式经肾脏排出 小剂量一级动力学消除 大剂量零级动力学消除 pH影响排泄,体内过程,1.解热、镇痛、抗炎、抗风湿 2.抑制血小板聚集 3.其他作用：老年痴呆；先兆子痫,作用和应用,环氧酶,磷脂酶A2,花生四烯酸,环内过氧化物 （PGG2、PGH2）,血小板聚集,血小板释放ADP,TXA2,血小板膜磷脂,1. TXA2和PGI2是生理性对抗物，TXA2/ PGI2平衡失调，可导致血栓的形成。 2. 前列环素（PGI2），血管扩张剂，最强的血小板聚集抑制剂。 3. 阿司匹林小剂量（3075mg/d）抑制血小板COX，使TXA2的合成减少，但对PGI2的生成无影响。大剂量阿司匹林抑制血管壁COX， 使PGI2的生成减少，反促进血栓的形成。 阿司匹林用于抗血栓时，用量不宜过大。,作用机制和作用特点：,胃肠道反应,水杨酸反应,凝血障碍,过敏反应,不良反应,瑞夷综合征,一、胃肠道反应1.直接刺激恶心、呕吐、上腹不适2.长期使用胃黏膜损伤 （糜烂性胃炎、胃溃疡、上消化道出血）,二、凝血障碍 1.出血倾向多见 2.有凝血障碍或出血倾向的病人；术前；产前等不宜,三、水杨酸反应 1. 剂量过大导致 2. 中毒反应 3. 停药；碱化尿液，加速排出,头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退等，总称为水杨酸反应,四、过敏反应 1.皮疹 2.阿司匹林哮喘 3.禁用于哮喘、荨麻疹、鼻息肉患者,何药治疗？,五、瑞夷综合征(Reyes syndrome) 1.少见，但后果严重 2.儿童，青年伴病毒性感染和发热 3.慎用 水痘，流行性感冒等病毒感染者,肝衰竭合并脑病儿童病毒感染发热禁用水杨酸类,1.香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、糖皮质激素 2.甲氨蝶呤、呋塞米 3.氨茶碱、碳酸氢钠碱性药物,药物相互作用,对乙酰氨基酚又名醋氨酚、扑热息痛，是非那西丁在体内的代谢产物，但作用较非那西丁强、毒副作用少。非那西丁大剂量下导致高铁血红蛋白血症及严重的肾损害，故已少用。,对乙酰氨基酚 （acetaminophen）,作用和应用 解热镇痛作用与阿司匹林相似。 抗炎作用很弱，无临床使用价值。不良反应 较少。,最强的COX抑制药之一。具有显著的抗炎、解热作用，仅对炎症的疼痛有明显的镇痛作用。不良反应严重，一般不作为常用的解热镇痛药使用。,吲哚美辛 （indomethacin）,抑制COX-2,抑制COX-1,解热、镇痛、抗炎,胃黏膜损害、出血损害肾脏,选择性环氧酶-2抑制药,新型NSAID，较高的选择性抑制COX-2 抗炎作用强、解热镇痛作用弱、不良反应小,尼美舒利 （nimesulide),布洛芬（brufen，异丁苯丙酸 ） 具有较强的解热镇痛抗炎作用，近似阿司匹林。 用于风湿性和类风湿性关节炎。,大纲要求,掌握解热镇痛抗炎药分类及代表药掌握解热镇痛抗炎药作用机制掌握水杨酸类药物药理作用及临床应用掌握苯胺类、吲哚类、茚乙酸类、灭酸类、杂环芳基乙酸类、芳基丙酸类、吡罗昔康及其衍生物作用特点了解肿瘤坏死因子抑制剂的发展,A型题,1.解热镇痛抗炎药共同的作用机制是A抑制白三烯的生成 B抑制阿片受体 C抑制PG的生物合成 D抑制体温调节中枢 E抑制中枢镇痛系统,2.阿司匹林预防血栓形成的机制是A.抑制环氧酶，减少TXA2的形成B.直接抑制血小板的聚集C.抑制凝血酶的形成D.激活血浆中抗凝血酶E抑制PG的合成,答案,答案,3有关阿司匹林的解热作用描述错误的是 A直接作用于体温调节中枢 B通过抑制PG的合成而发挥解热作用 C只降低发热者的体温D对直接注射PG引起的发热无效 E对正常体温无影响,4. 阿司匹林的下述哪一个不良反应最常见的是A. 胃肠道反应 B. 凝血障碍 C. 诱发哮喘D. 水杨酸反应 E. 视力障碍,答案,答案,5解热镇痛抗炎药镇痛的作用特点正确的是 A对心绞痛有效 B镇痛部位在中枢 C可抑制P物质的释放 D抑制PG的合成，可用于锐痛 E减轻PG的致痛作用和痛觉增敏作用,6. 下列哪种药物不属于解热镇痛抗炎药：A.扑热息痛 B.保泰松 C.布洛芬 D. 扑米酮 E.美洛昔康,答案,答案,7 解热镇痛药的降温特点是A.仅降低发热者体温，不影响正常体温B.既降低发热者体温，也降低正常体温C.抑制体温调节中枢D.对体温的影响随外界环境温度而变化E.可抑制P物质的释放,8伴有胃溃疡的类风湿性关节炎患者最好选用A消炎痛 B双氯芬酸 C阿司匹林D保泰松 E扑热息痛,答案,答案,9阿司匹林预防血栓形成的机制是 A抑制TXA2合成 B促进PGI2合成 C加强维生素K的作用D降低凝血酶活性 E抑制凝血酶原,10小剂量阿司匹林使出血时间A 略缩短B 明显缩短C 不变D 延长 E以上都不是,答案,答案,11阿司匹林的不良反应不包括A水杨酸反应 B过敏反应 C水钠潴留D凝血障碍 E . 胃肠道反应,12抗炎作用极弱的药物是 A保泰松 B布洛芬 C阿司匹林D扑热息痛 E萘普生,答案,答案,13引起溶血的药物是 A那可丁 B对乙酰氨基酚 C保泰松D布洛芬 E消炎痛,14支气管哮喘患者禁用 A阿司匹林 B布洛芬 C吡罗昔康D茶碱 E尼美舒利,答案,答案,15布洛芬临床主要用于 A解热 B心源性哮喘 C类风湿性关节炎D冠心病 E镇静、催眠,答案,B型题,A阿司匹林 B消炎痛 C布洛芬 D保泰松 E扑热息痛,16引起急性胰腺炎的是17导致视力模糊、中毒性弱视的是18胃肠道反应严重的药物是19导致过敏性休克的是,答案,答案,X型题,20引起哮喘的药物是A吲哚美辛 B布洛芬 C扑热息痛D阿司匹林 E保泰松,21阿司匹林的叙述正确的是A对胃肠道痉挛引起的疼痛无效 B小剂量抑制血栓形成C少数患者可出现荨麻疹 D解热作用部位在中枢E镇痛作用部位在外周,答案,答案,22解热镇痛抗炎药的特点是A属于非甾体类抗炎药 B降温时必须配以物理降温 C对锐痛无效，对炎性所致钝痛有效 D共同机制是抑制PG的合成和释放 E以上都不是,23吲哚美辛的不良反应有A阿司匹林哮喘 B急性胰腺炎 C头痛、眩晕D溶血性贫血 E过敏反应：皮疹等,答案,答案,24如何避免阿司匹林诱发的胃溃疡A饭后服用 B将药片嚼碎 C同服碳酸氢钠 D服用肠溶片 E与酸奶同服,25阿司匹林引起凝血障碍 A抑制血小板聚集 B延长出血时间 C抑制凝血酶原形成 D维生素K可预防 E肝损伤者避免用阿司匹林,答案,答案,26主要用于风湿、类风湿性关节炎的是A对乙酰氨基酚 B阿司匹林 C保泰松D布洛芬 E甲芬那酸,27治疗急性痛风的药物有A阿司匹林 B别嘌醇 C秋水仙碱D保泰松 E水杨酸钠,答案,答案,28治疗慢性痛风的药物是A丙黄舒 B别嘌醇 C秋水仙碱D阿司匹林 E苯溴马隆,29水杨酸类对代谢的影响描述正确的是 A中毒剂量的水杨酸类药物造成负氮平衡 B水杨酸类抑制脂肪酸合成C大剂量使用水杨酸类时，肝糖元和肌糖元耗竭，造成高血糖或糖尿 D超大剂量的水杨酸类药物影响激素水平E耗氧，CO2生成,答案,答案,问答题,1. 解热镇痛抗炎药的分类及代表药2. 试述解热镇痛抗炎药的作用机制3. 简述阿司匹林的临床应用及不良反应,选择题答案：,1C,6D,7A,8B,9A,10C,2A,3A,4A,5E,11C,16B,17C,18D,19A,20AD,12D,13B,14A,15C,21ABCDE,22ACD,23ABCDE,24ABCD,25ABCDE,26BCDE,27CD,28ABE,29ABCD,1. 解热镇痛抗炎药的分类及代表药,（1） 水杨酸类：阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸 acetylsalicylic acid）（2 ）苯胺类：对乙酰氨基酚（acetaminophen）（3）吲哚类和茚乙酸类：吲哚美辛（indomethacin）（4）杂环芳基乙酸类：托美汀（tolmetin）（5）芳基丙酸类：布洛芬（ibuprofen）（6）灭酸类：甲灭酸（mefenamicacid）（7）烯醇酸和其他类（enolicacids）：氧昔康（oxicams）,2. 试述解热镇痛抗炎药的作用机制,解热镇痛抗炎药的共同作用机制是抑制前列腺素合成。（1）解热 正常体温由丘脑下部控制，产热和散热为一动态平衡。当感染时，IL-1、IL-6、干扰素、干扰素以及TNF等多种细胞因子增加，使下丘脑视前区附近细胞的PGE2合成与释放增加，激动细胞表面受体，细胞内cAMP升高，促使下丘脑体温调定点升高，机体产热增加，散热减少，体温升高。NSAIDs抑制前列腺素合成， 减少中枢PG的生成，从而影响下丘脑体温调节中枢，使散热增多，产热减少。达到解热的作用。,（2）镇痛.炎症或损伤造成的疼痛是由致痛物质刺激神经末梢以及机体对痛觉的敏感性增加所致所致痛觉敏感性的增加与脊髓神经元激动性增加（中枢致敏）有关。体内与疼痛产生有关的物质有缓激肽、组织胺、五羟色胺、PGs、钾离子等。镇痛作用：抑制PG合成酶，减少外周PG的合成，从而减弱痛觉感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性，也减弱了PG本身的致痛作用。,（3）抗炎 炎症的产生需要致炎介质细胞因子参与，致炎介质有组织胺、五羟色胺、白三烯、缓激肽、PGs等。在PGs 和缓激肽间有协同作用。缓激肽的某些作用似乎是通过刺激PG的生成而实现的。可见，PGs 对炎症的产生至关重要。大量研究证明，NSAIDs对参与炎症的血管内皮细胞的状态、白细胞粘附因子的表达、白细胞趋化因子（如补体因子C5a、血小板激活因子、白三烯B4等）、白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF）等，都有不同方式和程度的影响，因此抗炎作用可能是上述各种作用的综合。抗炎抗风湿作用：（除苯胺类外）抑制PG合成酶，外周PG合成减少，使参与炎性反应的活性物质PG减少，同时也抑制缓激肽合成，从而稳定溶酶体膜，抑制白细胞游走、吞噬等，减轻炎性反应。,3. 简述阿司匹林的临床应用及不良反应,临床应用：（1）发热：临床常用于感冒发热（2）疼痛：临床常用于感冒发热头痛、偏头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛和痛经等均可使用。（3）风湿及类风湿性关节炎物。（4）防止血栓形成：由于阿司匹林能抑制血小板聚集而起到抗凝作用，使用小剂量长期服用可预防冠心病，血栓形成，脑血栓。（5）防止妊娠高血压：有妊娠高血压倾向的孕妇每日口服60100mg阿司匹林，可以减少TXA2的生成，