解热镇痛抗炎药付彩云

药理学,解热镇痛抗炎药,付彩云浙江理工大学生命科学学院,之,之,2017/11/21,2,2017/11/21,3,一、概念二、药物的分类按化学结构的不同，可将NSAIDs分为四类：,解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛、较强抗炎和抗风湿作用的药物。此类药物也称为非甾体抗炎药(NSAIDs )。由于阿司匹林是本类药物的典型代表药，故也成为“阿司匹林类药物”。,水杨酸类苯胺类吡唑酮类其它有机酸类,解热镇痛抗炎药,2017/11/21,4,人类使用非甾体抗炎药（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs）已有100多年的历史；全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有710亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25。预防NSAIDs 的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！,2017/11/21,5,植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。,NSAIDs发展简史,2017/11/21,6,1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由德国拜耳公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs 产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛 芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类 （吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。 1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两 种同工酶,2017/11/21,7,常用的解热镇痛抗炎药：,解热镇痛抗炎药又称为非甾体抗炎药 nonsteroidal anti-inflammatory drugs NSAID,本类药物抑制环氧合酶的活性，从而抑制了体内前列腺素 (prostaglandin，PG) 的生物合成,2017/11/21,9,PG的生物活性及其代谢的调节,膜磷脂,共同作用机制,通过抑制环氧合酶(cyclo-oxygenase, COX) 而抑制PG的合成,COX-1,COX-2,2017/11/21,11,美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮,COX-1和COX-2的特性,2017/11/21,12,NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用如下图所示,2017/11/21,13,前列腺素（prostaglandin， PG）,前列腺素是一族含有一个五碳和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中。参与多种体内功能的调节。1.合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，体温升高。2.PG具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。3.PG参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。,PGE2,PGF2a,2017/11/21,14,非甾体类抗炎药的共同作用：,1.解热作用： 降低发热病人的体温，但对正常人的体温无影响 2. 镇痛作用 ： 特点： 中等程度镇痛 镇痛不产生欣快感，无成瘾性 镇痛作用的部位在外周 3.抗炎作用： 抑制炎症介质PG的合成，缓解症状，减轻炎症时的红肿热痛（除苯胺类外）。,2017/11/21,15,战栗肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类,蒸发出汗皮肤血流换衣着环境条件传导辐射,36,37,38,39,35,产热,散热,下丘脑的体温调节中枢（有冷敏神经原和热敏神经原）感受温度的刺激，调节产热过程和散热过程，维持体温的恒定。,正常情况下,2017/11/21,16,发热情况下,2017/11/21,17,体温调节中枢（体温调定点升高）,前列腺素（PG）,中性粒细胞或其它细胞,病原体,内毒素及其它,内热原,中枢神经系统（下丘脑）,发热（产热增加）,产生和释放,进入,（可能是白介素1）,解热镇痛抗炎药可以抑制中枢神经系统内PG合成酶，减少PG合成，使体温调定点降至正常，而发挥解热作用（散热增加）。,合成,发热过程及解热作用的机制 （作用部位在中枢）,2017/11/21,18,解热,2017/11/21,19,发热是机体的防御反应，热型是诊断疾病的重要依据。 应用解热药应注意： 1.对热度过高和持久发热者可使用解热药。 2.不可用量过大，尤其是对老人和小儿 。 3.解热药的应用是对症治疗，应结合病因进行治疗。,注 意,2017/11/21,20,Aspirin和Morphine在镇痛作用方面的比较,2017/11/21,21,解热镇痛药,协同作用,（）,组织胺、缓激肽、5-HT等释放,PG合成增加,非特异性致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加 痛觉增敏,炎症 （红斑、水肿、疼痛 ）,2017/11/21,22,An anti-inflammatory action,血管扩张、通透性增加局部充血、水肿、疼痛增强缓激肽的致炎作用,炎症介质PG:,抗炎抗风湿作用机制:解热镇痛抗炎药通过抑制PG的合成,可减轻炎症反应的红、肿、热、痛，产生抗炎抗风湿作用,控制症状。(但不能根治，也不能防止病情的发展),2017/11/21,23,起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等 不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等 不是病因性治疗药NSAIDs引发的药物不良反应约占所有药物不良反应的1/3,解热镇痛抗炎药临床药理学特点,非选择性的环氧合酶抑制药,水杨酸类阿司匹林(aspirin),第一节,2017/11/21,25,代谢: 水杨酸主要在肝脏代谢,自肾排泄； Aspirin 1g t1/2= 2-3 h (恒比消除) Aspirin 1g t1/2=15-30 h (恒量消除) 易中毒 大剂量治疗风湿、类风湿时应根据患者的反应 及血药浓度监测确定给药的剂量及间隔时间,一、体内过程,2017/11/21,26,排泄: 尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨酸为弱酸性,尿液碱化时药物解离多,肾小管重吸收少。 如药物过量中毒时，可用NaHCO3碱化尿液，使排泄加速，降低血药浓度。,体内过程,2017/11/21,27,解热镇痛抗炎抗风湿影响血小板的功能,二、作用与应用,1 发热、慢性钝痛 2 风湿性和类风湿性关节炎 3 预防血栓、栓塞性疾病,作用,应用,2017/11/21,28,24-48h可缓解急性风湿患者的症状,是抗炎、抗风湿的首选药物；可用于风湿、类风湿关节炎的治疗。（用于抗风湿时,剂量较大,应防止中毒）,可降低发热患者的体温;迅速解除各种慢性钝痛；缓解因炎症引起的红、肿、热、痛等症状,1. 解热镇痛抗炎抗风湿,作用较强,2017/11/21,29,血栓素(TXA2)为血小板释放和聚集的诱导物,PGI2 与 TXA2 有生理拮抗作用,血小板中的cox对阿司匹林的敏感性比血管中的高,抑制血小板中的COX-1,小剂量 血小板中TXA2,抑制血小板聚集和血栓形成,抑制血管壁细胞中COX-1,大剂量,促进血栓形成,前列环素(PGI2),小剂量aspirin用于防止血栓形成,2. 影响血小板的功能,2017/11/21,30,预防血栓栓塞性疾病 用于预防心肌梗塞、脑血栓形成等。机制：血小板膜磷脂 AA（花生四稀酸） 环加氧酶 （PG合成酶） 环内过氧化物 此作用亦是通过抑制 PG合成酶实现的。,（血管壁内，是TXA2的生理对抗物）,（血小板内，促进血小板的聚集）,高浓度阿司匹林 抑制合成,小剂量阿司匹林 抑制合成,TXA2：血栓素A2,PGI2：前列环素,2017/11/21,31,1. 胃肠道反应2. 凝血障碍3. 水杨酸反应4. 过敏反应5. 瑞夷综合征6. 对肾脏的影响,三、不良反应,2017/11/21,32,发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹不适; 较大剂量或长期服用易诱发胃炎、胃溃疡及胃出血。,对胃粘膜的直接刺激作用 浓度高时兴奋延髓催吐化 学感受区(CTZ)引起呕吐 抑制了PG(如PGE2)对胃粘 膜的保护作用,机制可能的,1.胃肠道反应,2017/11/21,33,2.凝血障碍,一般剂量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延长出血时间较大剂量或长期应用还可造成出血倾向,严重肝损害 低凝血酶原血症 维生素K缺乏及血友病患者禁用 临产前不宜应用；术前一周应停用,抑制凝血酶原形成（ 5g）,血管内皮可合成COX,2017/11/21,34,3.水杨酸反应,用量过大时 可引起头痛,恶心、呕吐、视听功能减退等反应, 称为水杨酸反应严重时可因过度换气及酸碱失衡引起精神错乱及昏迷,治疗： 促进排泄:静滴碳酸氢钠 碱化尿液可加速其排泄 对症支持治疗,2017/11/21,35,抑制环氧酶 PG 合成受阻,4. 过敏反应, 荨麻疹,血管神经性水肿,过敏性休克(少数) 某些可诱发阿司匹林哮喘发生机理：,经脂氧酶的代谢产物 LT 相对增多诱发哮喘,哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用,2017/11/21,36,5.瑞夷综合征(Reyes syndrome）,病毒感染伴发热的儿童或青年服用该药后，偶可发生严重的肝衰合并脑病的表现表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应死亡率较高少见但预后恶劣故儿童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用,2017/11/21,37,6.对肾脏的影响,对正常人群影响较小对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害者)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现发生机制：抑制PGs合成，取消前列腺素的代偿机制，病人原本体内存在阴性肾脏损害和肾小球灌注不足,一生为您扬名,其它解热镇痛抗炎药,苯胺类有机酸类吡唑酮类,2017/11/21,39,苯胺类（对乙酰氨基酚、扑热息痛）,一、作用特点1. 对中枢 PG合成酶的抑制作用强，对外周PG 合成酶的抑制作用较弱2. 无明显抗炎抗风湿作用3. 解热镇痛作用缓慢而持久，强度类似aspirin,镇痛作用部位可能在中枢,用于解热、镇痛及对阿司匹林过敏或不能耐受者,2017/11/21,40,治疗量对胃肠道无刺激性代谢后的羟化物可使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，引起组织缺氧、紫绀，还可引起溶血性贫血大剂量或长期用可发生严重的肝、肾功能损害,二、不良反应,2017/11/21,41,有机酸类,解热镇痛抗炎作用强大主要用于急性风湿性和类风湿性关节炎和癌性发热等,不良反应较多,胃肠道反应CNS作用,造血障碍过敏反应,消炎痛（吲哚美辛）,2017/11/21,42,布洛芬（芬必得）,作用：抗炎抗风湿及解热镇痛作用较强，同aspirin，抗炎作用更突出。用途：可进入滑膜腔，主要用于治疗风湿和类风湿性关节炎，也可用于镇痛。主要特点：胃肠道反应轻，病人较易耐受。但长期应用仍可引起胃出血及溃疡,偶见视力障碍。,2017/11/21,43,吡唑酮类,抗炎抗风湿作用强 解热镇痛作用较弱 毒性较大，现以少用,保泰松、羟基保泰松,烷酮类 萘丁美酮,前体药物，代谢产物为强效环氧酶抑制药 不良反应较轻。,2017/11/21,44,第二节 选择性的cox-2 抑制药,2017/11/21,45,吡罗昔康(Piroxicam ),舒多昔康(Sudoxicam),伊索昔康（Isoxicam）,美洛昔康（Meloxicam）,噻吩昔康（Tenoxicam）,2017/11/21,46,1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制 剂相继诞生了 塞来昔布辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布默克公司的万络 2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心 血管疾病，默克公司宣布在全球范围内撤 回万络,2017/11/21,47,2004年9月30日，美国默克公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”（罗非昔布）实施全球召回。,2017/11/21,48,塞来昔布 ( celecoxib ),1. 选择性抑制COX-22. 解热,镇痛,抗炎药理作用3. 胃肠道不良反应轻4.治疗骨关节炎,类风湿性关节炎5. 不影响TXA2的合成，但可抑制PGI2合成。不良反应腹泻，消化不良，肝，肾不良反应，有心脏病史，高血压，糖尿病患者慎用，有血栓形成倾向的病人需慎用。,选择性COX-2抑制剂对胃肠道的安全性只是相对的！,注意事项,2017/11/21,50,非甾体类抗炎药（NSAIDs）在心血管方面安全性的评价也越来越引起重视，现在研究发现NSAIDs特别是特异性环氧合酶COX-2抑制剂能显著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠心病)的发病率。,选择性COX-2抑制剂和心血管事件的相关性,2017/11/21,51,可能的作用机制：,COX-2特异性抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出现促凝现象；相反，由于减少了具有扩张作用的PGI2的产生，COX-