儿茶酚胺及其代谢

儿茶酚胺及其代谢物在临床中的应用,概 念,去甲肾上腺素 (NE),肾上腺素(Adr),多巴胺(DA),3,1,2,儿茶酚胺是一种含有儿茶酚和胺基的神经类物质，是肾上腺素能神经元合成和分泌的激素。肾上腺髓质嗜铬细胞分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，交感神经末梢分泌去甲肾上腺素和多巴胺。通常，儿茶酚胺是指 ：,生物合成,神经组织中儿茶酚胺的合成原料来自血液中的酪氨酸。 在上述过程中，第一步有酪氨酸羟化酶参加，它位于去甲肾上腺素能神经纤维的胞浆内，含量少，活性低，成为NE生成的限速酶，四氢生物蝶呤是它的辅酶，O2和Fe+也是合成时必不可少的因素；第二步反应是由胞浆中芳香族氨基酸脱羧酶所催化，该酶的特异性不高，和一般氨基酸脱羧酶一样，要求磷酸吡哆醛作为辅酶；第三步是多巴胺羟化酶催化的氧化反应，氧化发生在碳原子上，此酶不存在于胞浆而是附于囊泡内壁，属于含Cu+的蛋白质。 从以上各酶的亚细胞水平分布可,图1 儿茶酚胺的生物代合成,生物合成,以了解，合成NE的最后一步只能在囊泡内进行， NE合成量不仅受酪氨酸羟化酶限速调节，而且当神经末梢胞浆中游离的NE浓度过高时，还可以因反馈性抑制酪氨酸羟化酶的作用而减少NE的合成。 苯乙醇胺-N-甲基转移酶主要见于肾上腺髓质细胞，可使NE甲基化生成肾上腺素。此酶在脑内虽有少量存在，但一般认为正常时哺乳类脑内的肾上腺素含量极少。有人认为，如果苯乙醇胺-N-甲基转移酶活性过高，可以使多巴胺直接变成N-甲基多巴胺等物，造成这些递质的代谢紊乱，这可能是精神分裂症的原因之一。,儿茶酚胺,去甲肾上腺素,去甲肾上腺素(NE) ，学名1-(3,4-二羟苯基)-2-氨基乙醇，是肾上腺素去掉 N-甲基后形成的物质。它既是一,种神经递质，主要由交感节后神经元和脑内肾上腺素能神经末梢合成和分泌，是后者释放的主要递质，也是一种激素，由肾上腺髓质合成和分泌，但含量较少。循环血液中的去甲肾上腺素主要来自肾上腺髓质。,图2 去甲肾上腺素结构式,去甲肾上腺素,去甲肾上腺素是强烈的受体激动药，同时也激动受体。通过受体的激动，可引起血管极度收缩，使血压升高，冠状动脉血流增加；通过受体的激动，使心肌收缩加强，心排出量增加。用量每分钟按体重0.4g/kg时, 受体激动为主； 用较大剂量时，以受体激动为主。受体激动所致的血管收缩的范围很广，以皮肤、沾膜血管、肾小球为最明显，其次为脑、肝、肠系膜、骨骼肌等，继心脏兴奋后心肌代谢产物腺苷增多，腺苷能促使冠状动脉扩张。受体激动的心脏方面表现主要是心肌收缩力增强，心率加快，心排血量增高；升压过高可引起反射性心率减慢，同时外周总阻力增加，因而心排血量反可有所下降。逾量或持久使用，可使毛细血管收缩，体液外漏而致血溶量减少。,药理机制,去甲肾上腺素,用于治疗急性心肌梗塞、体外循环、嗜铬细胞瘤切除等引起的低血压；对血容量不足所致的休克或低血压，本品作为急救时补充血溶量的辅助治疗，以使血压回升暂时维持脑与冠状动脉灌注；直到补足血溶量治疗发挥作用；也可用于治疗椎管内阻滞时的低血压及心跳聚停复苏后血压维持。,图3 去甲肾上腺素注射液,床,应,临,用,NE的代谢,图4 去甲肾上腺素的分解代谢,NE的代谢,NA的代谢过程,图4所示，单胺氧化酶(MAO)和儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)是催化儿茶酚胺分解的两种主要的酶，它们不仅存在于神经组织内，而且广泛地分布于非神经组织，神经元的线粒体膜上也很多。NE受MAO作用，首先氧化脱氨基生成醛，后者再变成醇或酸。3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇(MHPG)是中枢内NE的主要降解产物。在外周则以氧化成香草基扁桃酸(VMA)为主。血液循环中的NE(主要是激素)，则在肝、肾等组织经COMT作用变成甲氧基代谢产物而排泄。现在，临床上常测定尿中VMA含量，作为了解交感神经功能的指标，患嗜铬细胞瘤和神经母细胞瘤时，由于肿瘤组织也产生NE或Adr ，其代谢产物VMA相应增多，故在诊断上颇有意义。,肾上腺素,肾上腺素(Adr)，学名1-(3,4-二羟基苯基)-2-甲氨基乙醇是肾上腺髓质的主要激素，其生物合成主要是在,髓质铬细胞中首先形成去甲肾上腺素，然后进一步经苯乙醇胺N-甲基转移酶(PNMT)的作用，使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素。,图5 肾上腺素结构式,肾上腺素,激动心肌、传导系统和窦房结的受体，使心肌收缩力增强，心输出量增加，传导加速和率增快。激活皮肤粘膜和内脏血管的2受体，尤其是肾动脉明显收缩，骨骼肌和冠状动脉则扩张。激动支气管2受体，使支气管扩张。作用于肝和脂肪2受体，促进肝糖原和脂肪分解，升高血糖。 肾上腺素的一般做用使心脏收缩力上升；心脏、肝、和筋骨的血管扩张和皮肤、粘膜的血管缩小。在药物上，肾上腺素在心脏停止时用来刺激心脏，或是哮喘时扩张气管。 肾上腺素能使心肌收缩力加强、兴奋性增高，传导加速，心输出量增多。对全身各部分血管的作用，不仅有作用强弱的不同，而且还有收缩或舒张的不同。对皮肤、粘膜和内脏（如肾脏）,药理机制,肾上腺素,的血管呈现收缩作用；对冠状动脉和骨骼肌血管呈现扩张作用等。由于它能直接作用于冠状血管引起血管扩张，改善心脏供血，因此是一种作用快而强的强心药。肾上腺素还可松弛支气管平滑肌及解除支气管平滑肌痉挛。利用其兴奋心脏收缩血管及松弛支气管平滑肌等作用，可以缓解心跳微弱、血压下降、呼吸困难等症状。,药理机制,肾上腺素,直接作用于肾上腺素能、受体，产生强烈快速而短暂的兴奋和型效应，对心脏1-受体的兴奋，可使心肌收缩力增强，心率加快，心肌耗氧量增加。同时作用于骨骼肌2-受体，使血管扩张，降低周围血管阻力而减低舒张压。兴奋2-受体可松弛支气管平滑肌，扩张支气管，解除支气管痉挛；对-受体兴奋，可使皮肤、粘膜血管及内脏小血管收缩。临床主要用于心脏骤停、支气管哮喘、过敏性休克，也可治疗荨麻疹、枯草热及鼻粘膜或齿龈出血。与局麻药合用有利局部止血和延长药效。,图6 肾上腺素注射液,床,应,临,用,多巴胺,多巴胺 (C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2)由脑内分泌，可影响一个人的情绪。它正式的化学名称为4-(2-乙胺,基)苯-1,2-二醇，简称(DA)。多巴胺是一种神经传导物质，用来帮助细胞传送脉冲的化学物质。这种脑内分泌主要负责大脑的情欲，感觉，将兴奋及开心的信息传递，也与上瘾有关。,图7 多巴胺结构式,多巴胺,能激动交感神经系统肾上腺素受体和位于肾、肠系膜、冠状动脉、脑动脉的多巴胺受体其效应为剂量依赖性。小剂量时（每分钟按体重0.5-2ug/kg）主要作用于多巴胺受体，使肾及肠系膜血管扩张，肾血流量及肾小球滤过率增加，尿量及钠排泄量增加；小到中等剂量（每分钟按体重2-10ug/kg），能直接激动1受体及间接促使去甲肾上腺素自储藏部位释放，对心肌产生正性应力作用，使心肌收缩力及心搏量增加，最终使心排血量增加、收缩压升高、脉压可能增大，舒张压无变化或有轻度升高，外周总阻力常无改变，冠脉血流及耗氧改善；大剂量时（每分钟按体重大于10ug/kg），激动受体，导致周围血管阻力增加，肾血管收缩，肾血流量及尿量反而减少。由于心排血量,药理机制,多巴胺,及周围血管阻力增加，致使收缩压及舒张压均增高。对心脏1受体激动，增加心肌收缩力作用强的多；由于增加肾和肠系膜的血流量，可防止由这些器官缺血所致的休克恶性发展。在相同的增加心肌收缩力情况下，致心律失常和增加心肌耗氧的作用较弱。总之，多巴胺对于伴有心肌收缩力减弱、尿量减少而血容量已为补足的休克患者尤为适用。,药理机制,多巴胺,能增强心肌收缩力，增加排血量，加快心率作用较轻微；对周围血管有轻度收缩作用，升高动脉压，对内脏血管则使之扩张，增加血流量；使肾血流量及肾小球滤过率均增加，从而促使尿量及钠排泄量增多。适用于心肌梗死、创伤、内毒素败血症、心脏手术、肾功能衰竭、充血性心力衰竭等引起的休克综合征；补充血容量后休克仍不能纠正者，尤其有少尿及周围血管阻力正常或较低的休克。由于本品可增加心排血量，也用于洋地黄和利尿剂无效的心功能不全。,图8 多巴胺注射液,床,应,临,用,DA的代谢,DA的代谢过程, 多巴胺能神经末梢中的囊泡是贮存DA的场所。这种囊泡不同于NE囊泡，前者不含多巴胺-羟化酶，所以不致将DA羟化成NE。此外，在去甲肾上腺素能纤维中，NE囊泡对贮存物的要求是位置上有羟基，而DA结构上没有-羟基。DA的贮存、释放和酶促降解都和NE十分相似，而更新速度则较NE快。多巴胺可经单脑化酶和儿茶酚-O-甲基转移酶的作用进行降解代谢，其最终产物为3-甲氧基-4-羟基苯乙酸(HVA，又名高香草酸）随尿液排出。,图9 高草香酸结构式,嗜铬细胞瘤是发生在肾上腺髓质、交感神经节和体内其他部位嗜铬组织的肿瘤。 8090发生于肾上腺髓质，绝大部分为单侧单发性，偶尔见于双侧，90为良性。肿瘤细胞可分泌去甲肾上腺素和肾上腺素，以去甲肾上腺素为主，偶尔也分泌多巴胺及其他激素，故临床主要有儿茶酚胺过高的症状。本病发生于任何年龄，以20-50岁多见。男性发病略高于女性，有的有家族史。高血压为本症最重要的临床症状，多呈间歇性发作，并伴有头痛、发 汗、末梢血管收缩、脉搏加快、血糖增高、 基础代谢上升等症状。肉眼观，大 小不一，平均100g左右，甚 至可达2000g，有包膜，切 面灰红色、灰褐色，常见出 血、囊性变及坏死灶。,嗜铬细胞瘤,相 关 疾 病 介 绍,VAM简介,VAM,正常值：24.9870.2mol24h 为使结果准确，应在留尿前三天限制饮食，应排除水果、茶、咖啡、可可等含色素或具有香草气味的水果。此外，已知影响儿茶酚胺代谢的药物有：水杨酸盐、吗啡、戊硫代巴比妥、利血平等，并在72小时之前避免摄取这些药物。,主要代谢产物,尿香草基杏仁酸（3-甲氧基-4-羟基苦杏仁酸, VAM）经代谢由尿排出，是肾上腺素与去甲肾上腺素的最终代谢产物。,测定原理,先将尿液样本酸化，用醋酸乙脂抽提VMA，然后再抽回到碳酸钾中，用重氮化对硝基苯胺同VMA偶联，再将此复合物抽提到氯仿中以纯化，最后用氢氧化钠溶液抽提，显樱桃红色。,临床意义,VAM增高见于嗜铬细胞瘤、交感神经母细胞瘤、原发性高血压和甲状腺功能减退;减低见于甲状腺功能亢进、原发性慢性肾上腺皮质功能减退等。,正常值及注意事项,【概述】 儿茶酚胺都是由酪氨酸衍生出来的神经激素。肾上腺髓质的嗜铬细胞外液中的酪氨酸合成肾上腺素和去甲肾上腺素，以肾上腺素为主。肾上腺能神经末梢只释放去甲肾上腺素。中枢神经的一些神经原能产生去甲肾上腺素或多巴胺，起神经递质作用。肾上腺髓质的分泌活动受神经系统的控制，其中以延髓的调节中枢最为重要。创伤、疼痛、寒冷、缺氧、低血糖和肌肉活动等因素可兴奋植物神经，使肾上腺髓质分泌增多。通常将血、尿儿茶酚胺及代 谢产物的测定作为特异性检查。 VMA的测定可用于观察肾上腺 髓质交感神经的机能。定量意义上VMA是 儿茶酚胺代谢产物中最重要的化合物，可用 来估计内源形成的儿茶酚胺，其升高见 于嗜铬细胞瘤及肾上腺髓质增生。,儿茶酚胺及代谢产物的测定,测 定 方 法,【临床意义】 增高：嗜铬细