缬沙坦160mg-肾内科final

探讨优化剂量RASI对CKD患者应用,DIO140415164,2012 KDIGO指南：无论有无糖尿病，CKD合并微量或大量白蛋白尿患者推荐使用RASI,KDIGO. Kidney Int Suppl 2012;2:337-414.,2012 KDIGO 指南推荐增加RASI剂量可使CKD患者蛋白尿达到治疗目标,为了使蛋白尿达到治疗目标，通常需要增加RAAS的阻滞程度，方法包括严格控制钠盐摄入，增加ACEI/ARB剂量，联合用药，增加利尿剂、醛固酮受体抑制剂或直接肾素抑制剂,KDIGO. Kidney Int Suppl 2012;2:337-414.,大剂量RASI 较常规剂量RASI显著降低蛋白尿，带来肾脏获益,ROAD研究：360例非糖尿病、伴蛋白尿（1.0g/d）和肾功能不全（Scr 1.55.0mg/dl）的病人，随机分4组：贝那普利常规剂量组 (10mg/d)；贝那普利增加剂量组 (中位20mg/d) ；氯沙坦常规剂量组 (50mg/d)；氯沙坦增加剂量组 (中位100mg/d)。主要复合终点：血肌酐倍增、ESRD或死亡。中位随访3.7年。,Hou FF, et al. J Am Soc Nephrol .2007;18: 1889-1898,治疗4、12、24、36个月，P0.05 vs 基线,权威高血压指南推荐增加剂量可使CKD患者血压达标,2013 ESH/ESC 高血压指南推荐：高血压合并危险因素(如CKD)患者可增加降压药物剂量使血压达标美国成人高血压管理指南 JNC8 推荐：高血压合并CKD患者，无论有无糖尿病，均可增加降压药物剂量使血压达标,Mancia G,et al. European Heart Journal .2013;34:21592219James PA,et al.JAMA.2014;311(5):507-520.,“最佳”RAS阻断可定义为最大程度阻断RAS，且未引起低血压、高血钾或肾功能不全,2013年4月Nature子刊发表综述：优化剂量RASI使患者从最佳RAS阻断中更多获益,Nussberger J, et al. Nat Rev Cardiol. 2013 Apr;10(4):183-4.,对于高血压或心衰患者，仍应采用优化剂量RAS抑制剂作为方便的单药RAS阻断治疗在充分控制血压和血钾/肌酐时，即便糖尿病或肾功能不全患者仍有可能继续从最佳RAS阻断中获益,优化剂量RASI对CKD患者有哪些优势？,优化剂量RASI降压的优势,1,优化剂量RASI肾保护的优势,2,优化剂量RASICV保护的优势,3,优化剂量RASI安全性优势,4,RASI对RAS系统的抑制作用呈剂量依赖性,随机、开放、交叉、多剂量给药研究，纳入24名健康男性受试者，交叉给予缬沙坦80、160、320mg治疗8天，洗脱期2周。第1天及第8天在给药前、给药后4h和24h以及第2天、第4天给药前采用体外放射性受体分析法检测Ang II受体(AT1受体)的阻断程度,Maillard MP, et al. Clin Pharmacol Ther 2002;71:68-76,ARB(缬沙坦)对AT1受体的阻断作用随剂量的增强而增加,*P0.01 vs 缬沙坦80mg；#P0.01 vs 缬沙坦160mg,2012 KDIGO 指南指出ARB剂量调整取决于临床疗效，而不是肾功能,如果CKD患者服用经肾排泄的ACEI发生高血钾时，需进行如下干预，包括调整饮食、减少剂量、换为福辛普利或群多普利，或加排钾的利尿剂ARB的剂量调整通常取决于临床疗效而不是肾功能,KDIGO. Kidney Int Suppl 2012;2:337-414.,缬沙坦在中国的批准剂量是80mg、160mg,缬沙坦160mg是JNC8基于循证推荐的靶剂量,James PA,et al.JAMA.2014;311(5):507-520.,缬沙坦在中国的批准剂量是80mg、160mg,122例轻中度原发性高血压(95mmHg舒张压115 mmHg)，治疗4周。,Pool et al. J Hum Hypertens 1999;13(4):275-81,缬沙坦降压疗效呈剂量依赖性,80 mgn=22,平均舒张压,平均收缩压,*P0.001 vs. 基线,10 mgn=25,40 mgn=24,160 mgn=24,-4.9,-6.5,-8.2,-9.1,-3.6,-7.0,-11.1,-11.9,4周时血压较基线平均变化值 (mmHg),0,-4,-10,-12,-8,-6,-2,80 mgn=22,10 mgn=25,40 mgn=24,160 mgn=24,缬沙坦,*,*,*,*,*,*,*,*,缬沙坦在中国的批准剂量是80mg、160mg,在1期原发性高血压患者中，缬沙坦160mg单药治疗达标率可达76%,对9项平行组、安慰剂对照、为期8周的研究进行汇总分析，共803例1期原发性高血压患者，起始采用缬沙坦80或160mg，缬沙坦/氢氯噻嗪80/12.5、160/12.5或160/25mg治疗。,血压140/90mmHg的患者比例(%),Weir MR, et al. J Clin Hypertens 2006;8(5;suppl A):A102 (P-232).,缬沙坦在中国的批准剂量是80mg、160mg,缬沙坦160mg降压疗效显著优于奥美沙坦20mg、厄贝沙坦150mg,PROBE研究：纳入114例轻度至中度原发性高血压患者，随机接受缬沙坦160mg或奥美沙坦20mg，比较治疗2周后的降压疗效1。,&P0.001 vs 奥美沙坦,2周后24h平均血压较基线变化值（mmHg）,&,&,1. Destro M, et al. Adv Ther. 2005;22(1):32-43.2. Nixon RM,et al. Int J Clin Pract. 2009;63(5):766-75.,荟萃分析：31项随机双盲平行对照研究，共纳入13110例原发性高血压患者（舒张压90-115mmHg），对缬沙坦160mg与厄贝沙坦150mg的降压疗效进行比较2。,血压较基线变化值（mmHg）,*平均差异3.56mmHg（95%CI：0.77, 6.38）；#平均差异2.06mmHg（95%CI：0.71, 3.45）,#,优化剂量RASI对CKD患者有哪些优势？,优化剂量RASI降压的优势,1,优化剂量RASI肾保护的优势,2,优化剂量RASICV保护的优势,3,优化剂量RASI安全性优势,4,蛋白尿是ESRD的独立预测因子,a血压和蛋白尿的相互作用通过多变量COX模型校正：因变量选择，年龄、性别、种族、BMI、吸烟、降压治疗、高血压病程、CVD病史、血肌酐、血浆白蛋白、血红蛋素、总胆固醇、甘油三酯、血糖、SBP、DBP和基线蛋白尿(反向优选算法)RENAAL研究事后分析，对1428例高血压合并糖尿病肾病患者进行多元COX比例风险回归分析,Eijkelkamp WBA,et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18: 1540-1546,蛋白尿与CKD患者不良预后密切相关,KDIGO. Kidney International Supplements .2013; 3: 1-163,荟萃分析：ARB降低尿蛋白与ACEI相当，且优于CCB,筛选1990-2006年MEDLINE收录的试验以及Cochrane中心注册库的RCT，RCT比较ARB与安慰剂、ACEI、CCB或ARB+ACEI对合并MAU或蛋白尿、伴或不伴糖尿病患者的疗效。共纳入49项试验中的6181例患者，包括72个随访1-4个月的比较组和38个随访5-12个月的比较组,0.57(0.47-0.68)0.69(0.62-0.77)0.99(0.92-1.05),RR(95% CI),ARB vs 安慰剂ARB vs CCBARB vs ACEI,340341638,1489726429,1505706430,337317634,0.66（0.63-0.69）0.62（0.55-0.70）1.08（0.96-1.22）,0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2,随访1-4个月,随访5-12个月,ARB vs 安慰剂ARB vs CCBARB vs ACEI,RR(95% CI),ARB组(n),对照组(n),利于ARB组,利于对照组,Kunz R, et al. Ann Intern Med 2008;148:30-48.,在中国患者中，缬沙坦160 mg改善蛋白尿的作用优于80 mg剂量,应之和,等.心脑血管病防治.2001;1(2):13-15,纳入46例高血压合并尿微量蛋白异常患者随机分为二组: 缬沙坦80mg 组与160mg 组，疗程4 周,尿白蛋白变化(mg/g. Cr),*P 0.05 vs 缬沙坦80mg,缬沙坦80mg(n=23),缬沙坦160mg(n=23),缬沙坦160mg预防微量白蛋白尿的发生,多国、多中心、随机双盲、安慰剂对照、2x2析因设计研究，9306例IGT合并CV风险的患者，糖尿病终点随访5年,The NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med 2010;362:1477-90.,多中心、随机、双盲、活性药物对照、平行组研究，291例2型糖尿病伴微量白蛋白尿(20-200g/min）患者（伴或不伴高血压，平均58岁)，随机接受缬沙坦80-160mg或氨氯地平5-10mg治疗，随访24周,Viberti G, et al. Circulation. 2002;106(6):672-8.,缬沙坦80-160mg显著降低微量白蛋白尿,缬沙坦80-160mg显著改善中国高血压合并肾病患者白蛋白尿水平,多中心、前瞻性、开放性观察研究，纳入1180例意向治疗、合并白蛋白尿（尿白蛋白排泄率30mg/24h且1000mg/24h，或尿白蛋白肌酐比男性22mg/g Cr或女性31mg/g Cr且50%,大量白蛋白尿转变为微量白蛋白尿,患者比例（%）,与非糖尿病患者相比，*P0.01，*P0.05,Zhang X, et al. Curr Med Res Opin. 2012;28(10):1677-84.,Hollenberg NK, et al. J Hypertens 2007;25:19216.,随机、双盲、平行组研究，纳入391例伴2型糖尿病及蛋白尿的高血压患者（尿蛋白20-700g/min，平均57.6岁），经安慰剂导入3周后，接受缬沙坦160mg治疗4周，第5-30周患者随机接受缬沙坦160mg、320mg或640mg治疗,缬沙坦降低蛋白尿作用与剂量相关,30周时UAER较基线变化率 (%),25%,51%*,缬沙坦160 mg,缬沙坦320 mg,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,n=130,n=130,*p0.001 vs.160 mg(4周时）,优化剂量RASI对CKD患者有哪些优势？,优化剂量RASI降压的优势,1,优化剂量RASI肾保护的优势,2,优化剂量RASI CV保护的优势,3,优化剂量RASI安全性优势,4,2012 KDIGO指南：明确将CV死亡/CV事件列为“极为重要”的预后指标之一,K/DOQI. Am J Kidney Dis. 2004;43(5 Suppl 1):S1-290.KDIGO. Kidney Int Suppl 2012;2:337-414.,2004年K/DOQICKD高血压及降压药物指南,2012年KDIGOCKD血压管理临床实践指南,提出“高血压是CKD的一种常见并发症，增加CKD的两种主要预后终点风险：肾功能下降及可能导致的肾衰竭，CVD（两者均与死亡风险增加相关）”,明确提出“与CKD患者血压控制相关的主要预后终点是肾病进展和心血管事件(包括卒中)”,CKD患者在进展到ESRD阶段前大部分已死于CVD,1268例慢性肾脏病患者（eGFR60ml/min/1.73m2），中位随访9.7年,Dalrymple LS, et al. J Gen Intern Med. 2011 Apr;26(4):379-85.,CVD死亡风险是ESRD风险的6倍,动物实验发现：RASI干预动脉粥样硬化的作用呈剂量依赖性,高胆固醇饮食诱导的雄性小鼠，输注安慰剂或3种剂量的依那普利、氯沙坦治疗12周，评价不同剂量RASI对动脉粥样硬化病变的影响,Lu H, et al. Br J Pharmacol. 2012;165(6):2000-8.,动物实验发现：RASI改善心脏重构作用呈剂量依赖性,97只雌性SD大鼠，经手术诱导急性心梗后，随机分为急性心梗对照组(AMI对照，n=24)、高剂量组(依那普利10mg/kg/d，n=25)、中等剂量组(依那普利1mg/kg/d，n=23)或低剂量组(依那普利0.1mg/kg/d，n=25)，治疗4周,Yang Y, et al. Chin Med J (Engl). 2002;115(3):347-51.,不同剂量RASI均可显著改善心梗后大鼠的左心室重构，高剂量RASI改善左心室重构作用更加显著,左心室容积(ml),*p 0.05 vs AMI对照；#P0.05 vs 低剂量,左心室绝对重量(mg),Konstam MA, et al. Lancet. 2009;374(9704):1840-8.,HEAAL研究：3846例不能耐受ACEI的心衰患者，NYHA IIIV级，LVEF40%，随机分为氯沙坦150mg/d或氯沙坦50mg/d治疗，中位随访4.7年,优化剂量RASI vs 常规剂量RASI：显著降低全因死亡和心衰住院主要复合终点,主要复合终点：全因死亡和心衰住院,缬沙坦160mg显著降低心血管事件,VALUE 研究亚组分析：7080例高危高血压患者随机接受缬沙坦(80-160mg）或氨氯地平（5-10mg）单药治疗，平均随访3.2年,Julius et al. Hypertension 2006;48;385-391,缬沙坦治疗,缬沙坦160mg显著降低高危高血压患者初发心衰风险,在中国患者中，缬沙坦160 mg改善左心室肥厚优于80 mg,研究纳入128例原发性高血压患者分为伴代谢异常高血压病组(EH + MA 组) 和不伴代谢异常高血压组(EH组) 。两组以交叉的方法先后接受缬沙坦80mg和160mg降压治疗1 个月，评估不同剂量缬沙坦对伴代谢异常高血压患者心肾损害的作用,治疗1月后左心室重量指数(mg/m2),P 0.05,治疗1月后左肥厚百分比(%),P 0.01,王红卫,等.黑龙江医学.2008;32(12):898-900,优化剂量RASI对CKD患者有哪些优势？,优化剂量RASI降压的优势,1,优化剂量RASI肾保护的优势,2,优化剂量RASI CV保护的优势,3,优化剂量RASI安全性优势,4,ACEI/ARB不良反应发生率无剂量依赖性，而CCB、利尿剂及阻滞剂呈剂量依赖性,Law MR, et al, BMJ 2003; 326; 1427-doi: 10.1136,对354项随机、双盲、安慰剂对照研究进行荟萃分析，其中ACEI组9350例患者，ARB组12840例患者,FDA&CFDA：缬沙坦不良反应发生率与用药剂量无关,/drugsatfda_docs/label/2012/021283s037lbl.pdf代文产品说明书.,缬沙坦160mg肾功能异常、高血钾发生率与安慰剂相当,缬沙坦组(6个月时91.1%采用160mg)与安慰剂组相比：两组中因不良事件中断治疗率无显著性差异（12.0% vs 11.4%, P=0.33）肾功能不全、高血钾、低血糖或高血糖等发生率亦无显著性差异缬沙坦组低血钾、血管性水肿发生率显著低于安慰剂组（1.0% vs 1.8 % P0.001; 1.9% vs 2.6%, P=0.02）,The NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med 2010;362:1477-90.,多国、多中心、随机双盲、安慰剂对照、2x2析因设计研究，9306例IGT合并CV风险的患者，糖