2013ASCO+研究进展+晚期NSCLC

2013 ASCO 研究进展晚期非小细胞肺癌,晚期NSCLC主要研究概览,一线治疗LUX-LUNG 665 PlusCAPPA-2FASTACT-2维持治疗PROUNANCEPOINTBREAKPARAMOUNT老年亚组AVAPERLERACLELOGIK 0904TFINE(CTONG 0904) #8038,二线治疗DELTAPROSECTONG 0806新药研发GALAXY-1#8008BRF113928 #8010#LBA 8011#8034驱动基因检测及分子标志物探索#8000#8001GECP-BREC,晚期NSCLC主要研究概览,一线治疗LUX-LUNG 665 PlusCAPPA-2FASTACT-2维持治疗PROUNANCEPOINTBREAKPARAMOUNT老年亚组AVAPERLERACLELOGIK 0904TFINE(CTONG 0904) #8038,二线治疗DELTAPROSECTONG 0806新药研发GALAXY-1#8008BRF113928 #8010#LBA 8011#8034驱动基因检测及分子标志物探索#8000#8001GECP-BREC,LUX-Lung 6：比较阿法替尼与健择/顺铂一线治疗EGFR突变阳性的亚裔晚期肺腺癌III期研究,Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016.,研究设计,一项仅在亚洲地区开展的多中心随机开放III期临床研究,Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016.,研究结果：PFS(独立评估),Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016.,研究结果：PFS(研究者评估),Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016.,PFS亚组分析独立评估(所有随机患者),Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016.,ORR & DCR,Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016.,P0.0001,P0.0001,不良事件,Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016.,最常见的不良事件,Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016.,总结与结论,在亚裔EGFR突变患者中，阿法替尼较健择/顺铂显著延长PFSPFS获益见于所有预设亚组阿法替尼较化疗显著改善ORR、DCR，症状控制和生活质量更好两组安全性如预期，但阿法替尼的安全性更有优势阿法替尼组EGFR调节的相关事件如皮肤不良事件、腹泻更高化疗组恶心/呕吐、骨髓抑制和乏力的发生率更高LUX-Lung 6是迄今为止一线治疗EGFR突变肺癌规模最大的前瞻性研究，验证了LUX-Lung 3研究结果并支持阿法替尼用于既往未经治疗EGFR突变阳性NSCLC的治疗策略总之，LUX-Lung 6证明阿法替尼治疗有效且安全性可管理，临床获益多于标准化疗,Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016.,65+：比较力比泰/贝伐单抗卡铂一线治疗老年晚期非鳞癌NSCLC的随机III期研究,Schuette W, et al. 2013 ASCO Abstract 8013.,Schuette W, et al. 2013 ASCO Abstract 8013.,研究设计,德国27个中心、随机、开放、III期研究主要终点：PFS次要终点：OS、1年OS、ORR、耐受性可评估患者251例，70岁的事后分析显示贝伐单抗用于老年患者，OS未有获益，毒性增加2PARAMOUNT研究显示力比泰/顺铂继以力比泰继续维持治疗，与安慰剂相比，可显著延长晚期NSCLC非鳞癌患者的OS和PFS3在一项单臂II期中，力比泰/卡铂/贝伐单抗继以力比泰/贝伐单抗维持治疗，可获得14.1m的OS和7.8m的PFS4PointBreak最终OS数据已在之前的会议中进行报道5除了OS数据，不同年龄亚组的分层分析(70岁作为截断)和事后分析(75岁作为截断)将在本次会议中报道,Patel et al. IASLC 2012;Patel JD et al. J Clin Oncol 2009;,Sandler et al. N Engl J Med 2006;Ramalingam SS et al. J Clin Oncol 2008;Paz-Ares et al. Lancet Oncol 2012;,Socinski MA., et al. 2013 ASCO Abstract 8004,研究设计,在美国进行的随机、开放、III期优效性研究力比泰 500 mg/m2; 卡铂 AUC 6; 贝伐单抗 15 mg/kg紫杉醇 200 mg/m2; 卡铂 AUC 6; 贝伐单抗 15 mg/kg,分层因素: PS (0 vs. 1); 性别 (M vs. F); 疾病分期 (IIIB vs. IV); 可评估 vs. 不可评估疾病,Socinski MA., et al. 2013 ASCO Abstract 8004,研究目的与统计学考量,主要终点：OS假设HR为0.80；有80%的效力证明力比泰/卡铂/贝伐单抗后续力比泰/贝伐单抗组较紫杉醇/卡铂/贝伐单抗后续贝伐单抗组的优效性；双侧1类错误概率为0.05次要终点PFS、 TTPD (至疾病进展时间)、ORR、安全性与患者自述结果 (FACT-L/Ntx)预设探索性分析维持治疗人群的OS与PFS不同年龄亚组(70和70年龄亚组；75亚组未提前预设)的OS、PFS和安全性,Socinski MA., et al. 2013 ASCO Abstract 8004,最终患者分布,随机939例患者,Pem+Bev n = 292,Bevn = 298,Pem+Cb+Bev组N = 472,Pac+Cb+Bev组N = 467,治疗中止 (460) 疾病进展 276 任何不良事件 61 患者决定 33 医师决定 40 其他 19 死因 -研究疾病 12 -研究药物相关 8 -其他不良事件/毒性 11,治疗中止 (454) 疾病进展251 任何不良事件 67 患者决定 49 医师决定 40 其他 15 死因 -研究疾病 11 -研究药物相关 6 -其他不良事件/毒性 15,入组1259例患者,320例患者筛选失败,24例患者未接受治疗,30例患者未接受治疗,Socinski MA., et al. 2013 ASCO Abstract 8004,患者特征a (ITT),a部分患者缺乏这些特征的数值；计算了相应的比例bAJCC TNM肺癌分期系统，第6版,Socinski MA., et al. 2013 ASCO Abstract 8004,患者特征 (ITT),Socinski MA., et al. 2013 ASCO Abstract 8004,*这一分析未曾预设,基线特征 (不同年龄亚组),相对于老年亚组和ITT人群，年轻亚组的患者特征相似*对不同种族年龄75 P=0.03; 对不同分期年龄75 P0.01,Socinski MA., et al. 2013 ASCO Abstract 8004,自随机起的PFS Kaplan-Meier (KM)曲线 (ITT)力比泰组显著优于贝伐单抗组,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,自诱导时间 (月),生存率,Socinski MA., et al. 2013 ASCO Abstract 8004,自随机起的OS KM (ITT),Socinski MA., et al. 2013 ASCO Abstract 8004,研究结果-不同年龄亚组的OS(ITT),Socinski MA., et al. 2013 ASCO Abstract 8004,研究结果-不同年龄亚组的OS KM曲线,Socinski MA., et al. 2013 ASCO Abstract 8004,研究结果-不同年龄亚组的PFS(ITT),Socinski MA., et al. 2013 ASCO Abstract 8004,研究结果-不同年龄亚组的PFS KM曲线,Socinski MA., et al. 2013 ASCO Abstract 8004,aCTCAE第3版; b3/4度毒性组间有显著性差异; c最大毒性为2度,与治疗药物相关的不良反应(安全性人群),Socinski MA., et al. 2013 ASCO Abstract 8004,与治疗药物相关的3/4级不良反应(不同年龄亚组),*两组间有显著差异,Socinski MA., et al. 2013 ASCO Abstract 8004,终止后的后续治疗(ITT),Socinski MA., et al. 2013 ASCO Abstract 8004,研究结论,本研究主要终点-优效性OS未达到(ITT人群HR=1.0 P=0.949); 各年龄亚组OS无显著差异次要研究终点Pem+Cb+Bev组和Pac+Cb+Bev组的PFS分别为6.0月和5.6月，HR=0.83，P=0.012,Socinski MA., et al. 2013 ASCO Abstract 8004,ASCO关于POINTBREAK的点评,整体生存数据受到诱导阶段的影响，稀释了维持治疗的获益,Luis Paz-Ares,. 2013 ASCO Discussion 8004-8006.,ASCO关于POINTBREAK的点评,Pem+Bev的维持治疗,Luis Paz-Ares,. 2013 ASCO Discussion 8004-8006.,ASCO关于POINTBREAK的点评,Luis Paz-Ares,. 2013 ASCO Discussion 8004-8006.,POINTBREAK：比较贝伐单抗力比泰维持治疗IIIB/IV期非鳞NSCLC的疗效与安全性的探索性分析,Patel JD, et al. 2013 ASCO Abstract 8012.,Patel JD, et al. 2013 ASCO Abstract 8012.,研究设计,Pem=力比泰；Cb=卡铂；Bev=贝伐单抗；Pac=紫杉醇NS-NSCLC=非鳞非小细胞肺癌；力比泰：补充叶酸+维生素B12,评价终点：OS、PFS、安全性在ITT*和安全性人群中同时评价以上终点ITT和维持治疗(MP)人群基线特征相似,Patel JD, et al. 2013 ASCO Abstract 8012.,研究结果：PFS(ITT)-力比泰组显著优于贝伐单抗组,Patel JD, et al. 2013 ASCO Abstract 8012.,研究结果：PFS(维持)-力比泰组显著优于贝伐单抗组,Patel JD, et al. 2013 ASCO Abstract 8012.,研究结果：OS(ITT),Patel JD, et al. 2013 ASCO Abstract 8012.,研究结果：OS(维持)-力比泰组长于贝伐单抗组,Patel JD, et al. 2013 ASCO Abstract 8012.,研究结果,自诱导阶段，安全性人群和维持治疗人群中，力比泰组的3/4级血小板减少、贫血、乏力发生率更高；紫杉醇组中性粒细胞减少和感觉神经病变发生率更高 (P0.001)仅维持治疗阶段，两组3/4级中性粒细胞减少发生率不再有显著性差异,Patel JD, et al. 2013 ASCO Abstract 8012.,研究结论,维持治疗作为一种新的治疗模式应该成为晚期NSCLC非鳞癌患者的标准治疗这些探索性研究结果支持力比泰/贝伐单抗是晚期NSCLC维持治疗有效且安全的方案无人口学或基线特征可预测维持治疗的获益人群双药维持治疗与单药相比可能进一步延长生存,Patel JD, et al. 2013 ASCO Abstract 8012.,POINTBREAK研究转化学研究结果,Garon EB, et al. 2013 ASCO Abstract 8086.,研究设计,POINTBREAK：一项比较力比泰+卡铂+贝伐单抗后力比泰+贝伐单抗维持与紫杉醇+卡铂+贝伐单抗后贝伐单抗维持治疗IIIB/IV期非鳞NSCLC的随机、开放、III期研究 (N=939)211例患者同意接受转化学(TR)分析,Garon EB, et al. 2013 ASCO Abstract 8086.,研究结果,POINTBREAK研究ITT人群中位OS和PFS与TR人群相似11例患者(8.3%)EGFR突变TS与FR-：OS PFS RR组间无显著差异TTF-1阳性139例(67.8%)，mOS、mPFS、RR显著优于阴性患者,Garon EB, et al. 2013 ASCO Abstract 8086.,研究结果及结论,Garon EB, et al. 2013 ASCO Abstract 8086.,结论：EGFR突变患者太少无法得出结论对于TS和FR-，两个治疗组之间无显着差异TTF-1+亚组更长的生存期提示TTF-1表达是生存期预后因素需要更多研究以了解力比泰有利于TTF-1阳性患者生存期的趋势以及这些生物标志物其他预后和/或预测关系,PARAMOUNT：力比泰持续维持治疗 III期临床研究老年亚组的最终疗效和安全性结果,Gridelli C, et al. 2013 ASCO Abstract 8068.,Gridelli C, et al. 2013 ASCO Abstract 8068.,研究设计及基线特征,主要终点：PFS (已报道)关键次要终点：OS等,Gridelli C, et al. 2013 ASCO Abstract 8068.,A=力比泰；P=安慰剂,老年亚组的最终疗效结果,Gridelli C, et al. 2013 ASCO Abstract 8068.,A=力比泰；P=安慰剂,老年亚组的安全性结果及研究结论,研究结论：70岁和70岁患者力比泰持续维持治疗的生存期及毒性相似70岁患者中，3/4级贫血和中性粒细胞减少发生率较高70岁和70岁患者力比泰持续维持治疗与安慰剂相比都延长了生存,Gridelli C, et al. 2013 ASCO Abstract 8068.,A=力比泰；P=安慰剂*肌酐，肾小球滤过率，肾功能衰竭，泌尿生殖系统其他,AVAPERL：力比泰/顺铂/贝伐单抗一线治疗后力比泰/贝伐单抗维持治疗晚期非鳞NSCLC的随机III期研究的OS*,Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.,Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.,*独立评估,研究设计,Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.,基线特征,Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.,进展后治疗,Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.,自随机起的PFS-Pem+Bev维持治疗组显著优于Bev维持治疗组,Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.,自诱导治疗起的PFS-Pem+Bev维持治疗组显著优于Bev维持治疗组,Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.,自随机起的OS,Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.,自诱导治疗起的OS-Pem+Bev维持治疗组OS可达19.8月,Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.,自随机起的PFS与OS分层分析,Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.,研究结论,对于既往未经治疗的晚期非鳞NSCLC患者，力比泰/顺铂/贝伐单抗诱导治疗可使得绝大部分患者的疾病得到控制AVAPERL研究扩大分析验证了我们较早的发现，即力比泰联合贝伐单抗维持治疗较贝伐单抗单药维持显著延长PFS，PFS几乎翻倍并且与人口学和疾病特征无关由于AVAPERL研究的效力不足以检测到维持治疗组的OS差异，所以尽管数值上延长近4个月，但力比泰联合贝伐单抗组无论从随机开始还是从诱导治疗开始的OS都没有显著性差异在诱导治疗后获得疾病控制的未经选择非鳞NSCLC患者中，力比泰联合贝伐单抗维持治疗的安全性良好，具有显著的PFS获益，能延长OS,Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.,ERACLE：比较力比泰/顺铂后力比泰维持与卡铂/紫杉醇/贝伐单抗后贝伐单抗维持治疗晚期非鳞NSCLC的以生活质量为主导的多中心随机III期研究,Galetta D, et al. 2013 ASCO Abstract 8071.,研究设计,协同主要终点：维持期间第12周EQ5D指数(EQ5D-I)和EQ5D-VAS次要终点：QoL、疗效、安全性基线特征：男性：74%；ECOG PS 0：79%；IV期：94%,Galetta D, et al. 2013 ASCO Abstract 8071.,研究结果及结论,力比泰维持组EQ5D指数优于贝伐单抗维持组， EQ5D-VAS两组无差异EQ5D-VAS：1.82 (95%CI -8.60 12.24; P=0.73)EQ5D指数=0.15 (95%CI 0.01 0.29),Galetta D, et al. 2013 ASCO Abstract 8071.,结论：第12周时，CP-mP组较CbBe-mBe组EQ5D指数更高，更健康;两组EQ5D-VAS无显著差异,LOGIK 0904：比较力比泰/卡铂后力比泰维持与紫杉醇/卡铂后力比泰治疗晚期非鳞NSCLC的随机II期研究,Takayama K, et al. 2013 ASCO Abstract 8111.,Takayama K, et al. 2013 ASCO Abstract 8111.,研究设计,Takayama K, et al. 2013 ASCO Abstract 8111.,两组诱导化疗结束后均有50%的患者进入维持治疗阶段,PFS,Takayama K, et al. 2013 ASCO Abstract 8111.,OS (维持治疗阶段),Takayama K, et al. 2013 ASCO Abstract 8111.,OS (自随机起),Takayama K, et al. 2013 ASCO Abstract 8111.,3级不良事件,Takayama K, et al. 2013 ASCO Abstract 8111.,生活质量及研究结论,Takayama K, et al. 2013 ASCO Abstract 8111.,结论：力比泰联合卡铂与紫杉醇联合卡铂治疗后以力比泰维持治疗的PFS无显著性差异；进入维持治疗的患者，力比泰联合卡铂组的中位生存期更长，然而还需进一步随访,TFINE(CTONG 0904)：不同剂量多西他赛联合顺铂治疗晚期NSCLC后以多西他赛单药维持治疗的研究,Zhang L, et al. 2013 ASCO Abstract 8015.,研究设计,中国15家中心、378例(R1)、184例(R2)患者参与主要终点：第二次随机后PFS次要终点：ORR、OS、毒性,Zhang L, et al. 2013 ASCO Abstract 8015.,基线特征 (一线),Zhang L, et al. 2013 ASCO Abstract 8015.,剂量强度 (一线),Zhang L, et al. 2013 ASCO Abstract 8015.,疗效 (一线),Zhang L, et al. 2013 ASCO Abstract 8015.,患者 (%),安全性 (一线),Zhang L, et al. 2013 ASCO Abstract 8015.,基线特征 (维持),Zhang L, et al. 2013 ASCO Abstract 8015.,TFINE： 剂量强度 (维持),Zhang L, et al. 2013 ASCO Abstract 8015.,PFS (维持),Zhang L, et al. 2013 ASCO Abstract 8015.,P=0.002,安全性 (维持),Zhang L, et al. 2013 ASCO Abstract 8015.,基因多态性与PFS,Zhang L, et al. 2013 ASCO Abstract 8015.,研究结论,多西他赛维持治疗较最佳支持治疗延长晚期NSCLC无进展生存多西他赛60mg/m2与75mg/m2相比，疗效相似但耐受性更好，更适合亚洲患者初步药物遗传学分析证实CYP3A5*3C(6986 AG/GG)与更差的PFS相关，ABCB1:2677 GG基因型与更少的中性粒细胞减少相关,Zhang L, et al. 2013 ASCO Abstract 8015.,一线力比泰联合卡铂治疗非鳞癌晚期NSCLC后继续力比泰或换用多西他赛维持治疗的II期随机研究,Karayama M, et al. 2013 ASCO Abstract 8038.,研究设计,Karayama M, et al. 2013 ASCO Abstract 8038.,结论：力比泰联合卡铂一线治疗后继续予力比泰治疗有效且毒性轻微多西他赛维持治疗显示更好的疗效但伴随更明显血液学毒性需进一步临床研究验证这两种维持治疗风险和获益,Karayama M, et al. 2013 ASCO Abstract 8038.,研究结果及结论,晚期NSCLC主要研究概览,一线治疗LUX-LUNG 665 PlusCAPPA-2FASTACT-2维持治疗PROUNANCEPOINTBREAKPARAMOUNT老年亚组AVAPERLERACLELOGIK 0904TFINE(CTONG 0904) #8038,二线治疗DELTAPROSECTONG 0806新药研发GALAXY-1#8008BRF113928 #8010#LBA 8011#8034驱动基因检测及分子标志物探索#8000#8001GECP-BREC,DELTA：比较厄洛替尼与多西他赛二、三线治疗EGFR野生型或突变型晚期NSCLC的随机III期研究,Okano Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.,Okano Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.,DELTA：研究设计,开放，多中心III期临床研究，41家中心、301例患者参与主要终点：PFS 计划目标样本量280例，基于以下假设厄洛替尼PFS优于多西他赛( 中位PFS：3.5m vs. 2.5m; =0.05双侧 ; =0.80)次要终点：OS、ORR、安全性、EGFR野生型分析两组全组和EGFR野生型亚组的基线分布均衡可比,DELTA=Docetaxel and Erlotinib Lung Cancer Trial,两组均用至进展,* UICC第6版,Okano Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.,患者特征(EGFR未经选择人群),Okano Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.,EGFR突变状况,Y. Okano, et al 2013 ASCO Abstr 8006,Okano Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.,Okano Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.,PFS (EGFR未选择人群)-化疗有优于EGFR-TKI的趋势,Okano Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.,OS (EGFR未选择人群),两组后续治疗分布均衡,肿瘤缓解情况 (EGFR未选择人群)化疗DCR显著优于EGFR-TKI,Okano Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.,PFS (EGFR未选择人群)-不同亚组,Okano Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.,终止后的后续治疗,厄洛替尼 150例,多西他赛 151例,研究治疗终止,*没有显著统计学差异(P=0.220),Okano Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.,3/4级不良反应*,*在3例患者中发生5级不良事件；厄洛替尼组2例肺炎，多西他赛组1例感染,Okano Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.,EGFR野生型患者基线特征,Okano Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.,Okano Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.,PFS (EGFR野生型)-化疗显著优于EGFR-TKI,OS (EGFR野生型),Okano Y, et al. 2013 ASCO Abstra