9MRSA感染2008年抗菌药物学习班讲义

MRSA感染的传播、诊断、治疗与控制,吴 安 华中南大学湘雅医院感染控制中心卫生部医院感染监控管理培训基地湖南省医院感染管理质控中心,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,2,基本知识和耐药机制,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,3,MRSA-耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,Multiple-resistant Staphylococcus aureusOxacillin-resistant Staphylococcus aureusCommunity-acquired MRSA (CA-MRSA)Hospital-acquired MRSA (HA-MRSA),MRSA是一种对甲氧西林和苯唑西林、青霉素和阿莫西林等-内酰胺类（到目前为止）抗生素耐药的金黄色葡萄球菌,其他名称包括:,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,4,最常见的多重耐药微生物（MDROs）,MRSA，VISA，VRSA。VRE耐万古霉素肠球菌: Vancomycin-resistant EnterococcusMDRTB多重耐药结核杆菌: Multi-drug resistant tuberculosisQRGC: Quinolone-resistant gonococcusESBL超广谱 -内酰胺酶(extended-spectrum beta-lactamases) resistance seen in E. coli and KlebsiellaPRP青霉素耐药肺炎链球菌、PISP青霉素中敏肺炎链球菌AmpC 非发酵菌（铜、不动）金属酶 嗜麦芽窄食单胞菌,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,5,金葡菌耐药性的出现时间（年）,Chambers, EID 7:178-182, 2001,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,6,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,7,MRSA- mechanism,MSSA,MRSA,New peptidoglycan,Cross-linked wall,PBPs 1,2,3,New peptidoglycan,Cross-linked wall,PBPs 1,2,3,PBP 2青霉素结合蛋白2,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,8,金葡菌 为什么如此让我们担心?,致病性PathogenicityCommunity infectionsFuruncles (boils), carbuncles, endocarditis, toxic shock传播性TransmissibilityColonized (in addition to infected) persons sources of transmission耐药性ResistanceDecreasing treatment options,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,9,金葡菌感染的病理生理,定植Colonization局部感染Local infection全身播散.脓毒症Systemic dissemination and/or sepsis转移病灶Metastatic infection毒血症Toxinosis,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,10,毒力因子Virulence Factors,MRSA, VRSA, and VISA share all of the same virulence factors with antibiotic susceptible S. aureus.Additionally, VISA strains show longer doubling times and reduced autolytic activitiesVRSA and MRSA produce penicillin binding proteins 2 and 2Reduced cross linking in cell walls through glutamine amidation.,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,11,CA-MRSA 携带PVL基因,117 CA-MRSA 株 33 美国67 欧洲 (61 法国 6 瑞士)17 太平洋 (Australia, New Zealand, Western Samoa)多分离自皮肤和软组织感染所有菌株携带Panton-Valentine leukocidin位点不同地区携带其他不同的毒素基因,Vandenesch et al. Emerging Infectious Diseases Vol. 9, No. 8 August 2003,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,12,PVL与 原发性皮肤感染和肺炎,172 SA检测 PVL 基因93% 疖(furunculosis)、 85% 重症坏死性出血性肺炎（ severe necrotic hemorrhagic pneumonia）55% 蜂窝组织炎（cellulitis）, 50% 皮肤脓肿（cutaneous abscess）, 23% 骨髓炎（osteomyelitis）, 13% 指节感染（finger-pulp infection）Not detected：infective endocarditis, mediastinitis, hospital-acquired pneumonia, urinary tract infection, enterocolitis, toxic-shock syndrome,Lina et al. Clin Infect Dis November 1999,既往健康的14 例CA-MRSA11 皮肤或软组织感染2 死于坏死性肺炎(necrotizing pneumonia)均检测出PVL(Panton-Valentine leukocidin) 基因 Dufour et al. Clin Infect Dis 2002; 35:000000,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,13,MRSA传播,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,14,金葡菌定植Staphylococcus aureus Colonization,人自然携带Humans natural reservoirAnterior nares30-50% healthy adults colonized at any one time60% colonized intermittently20% persistently colonized20% never colonizedAxillae, vagina, pharynx, damaged skin, rectumHands, intact skin colonized transientlyClearance of nasal colonization eliminates hand, skin carriage,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,15,From: Kluytmans et al. Clin Microbiol Rev, July 1997,不同人群鼻部金葡菌定植率Rates of S. aureus nasal carriage in various populations,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,16,大多数的革兰阳性菌：如肠球菌（包括耐V万古霉素肠球菌VRE）、金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林葡萄球菌MRSA）、化脓性链球菌等，都能在干燥环境中存活数月之久。,环境中细菌存活时间,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,17,葡萄球菌和肠球菌在织物和其他表面存活时间,J Clin Microbiol. 2000 February; 38(2): 724726,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,18,表 与临床相关的细菌在干燥环境中的保存时间,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,19,MRSA 可见于任何地方,The 5 csCrowdingFrequent skin-to-skin ContactCompromised skin (i.e. cuts or abrasions)Contaminated items and surfacesLack of Cleanliness,Common locationsSchoolsDormitories宿舍Military barracksHouseholdsCorrectional facilitiesDaycare centers,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,20,比一比，看一看,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,21,MRSA 在医务人员中定植,6.2% of HCWs were found to be nasal carriers of MRSA in a 600-bed hospital 4 of 10 MRSA-positive HCWs studied had transmitted to family membersEveillard et al, Carriage of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Among Hospital Employees: Prevalence, Duration, and Transmission to Households, Infect Control Hosp Epidemiol. 2004 Feb;25 (2):114-20,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,22,MDROs的传播,直接接触与间接接触人-人传播尤其是手接触污染的环境呼吸道飞沫 直接.间接：环境被呼吸道飞沫污染,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,23,与金黄色葡萄球菌感染或定植者皮肤-皮肤接触接触有黄色葡萄球菌的物品或物体表面皮肤开放性病变居住（住院）环境拥挤卫生条件差尤其是手卫生,Incubation period from exposure to infection depends on many factors,传播方式,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,24,医院内获得性MRSA,85% MRSA感染发生在医疗机构医院外2/3发生在福利院、家庭护理、透析中心和诊所在医院内20%的血流感染由金黄色葡萄球菌引起,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,25,金葡菌医院内传播Transmission/Pathogenesis Nosocomial MRSA,抗生素,阴性病人,定植,感染,皮肤破损侵入性设施，免疫抑制,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,26,社区获得性MRSA,Community Associated MRSA (CA-MRSA): MRSA 感染是指过去一年内没有住院或者没有如透析、手术、留置导管等医疗操作的人员感染MRSA。CDC发生在基于社区的环境社区分离株更敏感,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,27,CA-MRSA监测定义,入院48小时内培养分离到MRSA (如果住院)一年内无住院史No history of hospitalization in past year一年内无手术史No history of surgery in past year一年内无住福利院史No history of long-term care in past year一年内无透析史No history of dialysis in past year 无持久的留置导管史或侵入性医疗设施操作No permanent indwelling catheters or percutaneous medical devices 以前未感染或定植MRSA No prior history of MRSA infection or colonization,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,28,CA-MRSA,与医院MRSA的差异Clinical Skin and soft tissue infectionsEpidemiology Children and young adults, summertime Prisons, IVDU, sports teams, aboriginal populationsPhenotype Mono-resistant/non-MDR, rapid growthGenotype Type IV SCCmec gene, PVL and other virulence factors, PFGE patterns,EpidemiologyNo national surveillanceEmerged in 1980s, increasing, epidemic levels?PathogenicityMore pathogenic, transmissible than HA-MRSADifferent from CA-MSSA?Risk factorsLimited studies suggest few identifiable risk factorsAntibiotic use usually not a risk factor,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,29,CA-MRSA的医院内传播,Hospital Transmission of CA-MRSA among Postpartum WomenDepartments of Pediatrics, Columbia University, New York8 women skin and soft-tissue MRSA infections mean time of 23 days (range, 4-73 days) after delivery4 cases of mastitis (3 progressed to breast abscess), a postoperative wound infection, cellulitis, pustulosisIdentical by PFGE to CA-MRSA strain MW2Route of transmission not discovered: cultures from employees of the hospital, the hospital environment, and newborns negativeSaiman et al. Clin Infect Dis. 2003 Nov 15;37(10):1313-9,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,30,CA-MRSA 监测 Minnesota 1996-98,Cases from 10 hospitals354 patients (median age, 16 years)299 (84%) skin infections103 (29%) hospitalizedMore than 90% of isolates susceptible to all agents tested, with exception of -lactams and erythromycin334 treated, 282 (84%) initially treated with agents to which their isolates were nonsusceptible174 tested, 150 (86%) 1 PFGE clonal groupNaimi et al. Clin Infect Dis October 2001,4,612 patients with S. aureus identified at 10 sentinel sites (total number S. aureus unavailable at two sites)1164 (25%) were MRSA (range 10-50%)994 (85%) were HA-MRSA133 (11%) were CO-MRSA (range 4-50%) after patient interview*37 (3%) not enough information to classify*13% of presumptive CO-MRSA cases were reclassified as HA-MRSA after interviewCourtesy Kathy Ledell, Minnesota Department of Health,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,31,CA-MRSA 严重性,4例儿童死于CA-MRSA,Minnesota and North Dakota, 1997-1999 MMWR August 20, 1999 / 48(32);707-710开始均用头胞菌素治疗 对beta-lactams 外抗菌药物菌敏感,社区暴发已经发生于 Injection-drug users Aboriginals in Canada, New Zealand, and Australia Native Americans/Alaska Natives in United States ：Players of close-contact sports (scrum pox)MSM?Institutional outbreaksPrisons, jails, developmentally disabledMore than S. aureus in past?,CA-MRSA暴发,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,32,MRSA传播的预防和阻断,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,33,预防和控制 CA-MRSA,卫生Hand hygieneShowering with soap清洁和消毒Laundering personal items such as towels after each useCleaning or laundering shared materials伤口护理Covering cuts and abrasions until healedConsulting a health-care provider for wounds that do not heal or appear infected, diagnosis and treatment复发时再去除污染的作用?,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,34,1、人携带金黄色葡萄球菌2、人散布金黄色葡萄球菌3、金黄色葡萄球菌污染医院环境4、金黄色葡萄球菌在环境存活5、人将金黄色葡萄球菌传播给其他人6、金黄色葡萄球菌在人与环境之间传播7、少量的金黄色葡萄球菌即可以引起感染8、各种清洁措施减少环境中的MRSA9、清洁降低金黄色葡萄球菌感染率10、清洁在控制其他病原体传播中具有重要意义,关于金黄色葡萄球菌传播与清洁的作用,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,35,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,36,我的时刻：手卫生,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,37,我的时刻：手卫生,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,38,手消毒剂擦手,肥皂和水洗手,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,39,手卫生观测表,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,40,早期发现(筛选)病人和携带者隔离病人和携带者治疗病人和携带者标准预防医院环境清洁与消毒医疗器械清洁与消毒手卫生加强监测,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,41,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,42,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,43,MRSA的识别和诊断,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,44,如何识别和诊断MRSA携带？如何识别和诊断MRSA感染？,MRSA可以引起哪些感染？MRSA感染有哪些特点？如何采集标本，进行哪些检查？如何从药敏结果判断是否为MRSA？,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,45,MRSA的治疗,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,46,MRSA感染治疗原则,早期发现，及时明确诊断去除或减少或降低危险因素外科处理引流去除导管或植入物营养支持治疗对症治疗抗感染药物治疗,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,47,-内酰胺类药物全部耐药 青霉素类广谱青霉素类耐酶青霉素类 头孢菌素类（一四代） 头霉素类 碳青霉烯类,到目前为止,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,48,万古霉素去甲万古霉素替考拉宁多粘菌素杆菌肽夫西地酸利奈唑胺抗菌谱窄、抗菌作用强、杀菌剂、疗效确切,对MRSA有效药物,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,49,氨基糖苷类大环内酯类磺胺类林可霉素和克林霉素磷霉素,对MRSA有效的其他药物,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,50,万古霉素与去甲万古霉素-应用指征,1.治疗B-内酰胺类抗菌素耐药的严重G+菌感染2.治疗对B-内酰胺类药物严重过敏的G+菌感染3.抗生素相关肠炎用甲硝唑治疗效失败或威协生命安全4.预防 美国AHA推荐用于发生心内膜炎高危险性的心脏手术5.预防外科移植物及人工设施可能有较高发生率的MRSE、MRSA感染 APUD Newsletter 1997,15(3):1-2,预防用药1 外科用于没有生命威协的对B-内酰胺抗菌药物过敏的感染2 低体重儿3 透析病人4 带中央静脉导管的病人经验治疗1 中性粒细胞减少病人没有耐药G+菌感染的高度危险性2 低体重儿发热选择性消化道去污染（SDD）治疗 1 单个血培养CNS阳性 2 MRSA定植病人 3 用作难辩梭状芽胞杆菌感染的首先治疗 4 不是耐药的G+菌感染,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,51,万古霉素与去甲万古霉素,500mg ivgt p30 1h 6 5h 31000mg ivgt p48 12h 2口服几不吸收蛋白结合率55%，可进入胎盘，不入房水48小时内80%由肾小球滤过不易进入CSF 炎症时透过增加2.5-5mg/l消除半减期6h,无肾7.5天。几乎不被透析静脉 成人1-2g，儿童20-40mg/kg，分2-3次给药。每克药物至少加入100ml液体在1h以上缓慢滴入。小于15ml/min 。疗程：一般2周，严重感染可2-4周。口服：1-2g,分3-4次。,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,52,万古霉素与去甲万古霉素-不良反应,变态反应红人综合征：给药后后颈部、上肢、上身皮肤潮红、瘙痒、血压下降原因：糖肽引起组胺释放，与滴注过快有关。口服给药很少发生预防与治疗 慢滴 抗组胺药、皮质激素其他：药物热、皮疹、搔痒,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,53,替考拉宁（Teicoplanin)壁霉素）,抗菌谱特点 1、对金葡菌优于万古，对表葡菌=万古，部分（1/3）溶血葡萄球菌耐药。2、对链球菌MIC90为万古的1/2，对棒、CD、李斯特菌等有效。3、与AG合用对葡萄球菌有协同，对肠球菌无协同。已有TRSA、TRCoNS,TREC。作用机制同万古霉素（于G-菌外膜脂蛋白荚膜及G+菌可能存在的多糖荚膜有关）,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,54,抗菌谱 菌株数 T V MSSA 1250 0.5 2MRSA 1083 0.5 2S.PNEU 110 0.06 0.5粪肠球菌 2000 0.25 4屎肠球菌 224 0.5 4李斯特菌 0.25 0.5棒状杆菌 1.0 1.0溶血葡萄球菌 16 4MSCONS 885 1 4MRCONS 428 2 4,Spencer RC,Goering R, Int J Antimicrob Agents 1995;5:169-177,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,55,替考拉宁的抗菌活性,对多数金葡菌(MSSA,MRSA)和链球菌(包括肺炎链球菌)的作用优于万古霉素对凝固酶阴性葡萄球菌的作用与万古霉素相仿,但大约有1/3的溶血葡萄球菌对其耐药对肠球菌的抗菌活性优于万古霉素 耐万古霉素的VanB,VanC等 肠球菌对本品仍敏感,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,56,替考拉宁的抗菌活性,耐糖肽类肠球菌的耐药类型,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,57,替考拉宁药代动力学,肠道吸收差蛋白结合率90%组织可达有效浓度，但不易进入脑脊液原型肾排血清半减期长，47小时。消除半减期 70-100小时。不易透析出去。,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,58,每次注射量: 6 mg/kg（400mg)前3剂 * 每12小时用药1次,以后每24小时用药1次,* 对于严重的感染，如严重烧伤感染或金葡菌心内膜炎病人，替考拉宁的维持剂量可能需要达到12mg/kg。* 必要时可在下一次用药前测定血药浓度,成年人: 简单有效的给药方案 可使血清谷浓度 10 mg/l,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,59,肾功能损害情况下的剂量调整,剂量调整从治疗的第4天开始对于严重感染，血清的谷浓度不应低于10mg/L,肌酐清除率剂量调整40-60 ml/min 正常剂量的1/2，或正常剂量每两天给药一次40 ml/min 正常剂量的1/3，或正常剂量每三天给药一次,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,60,替考拉宁临床应用,严重感染 负荷量-头三剂静脉注射400mg, 每12小时一次。维持量，400mg，静脉注射，每日一次。中度感染 负荷量-首剂静脉注射400mg, 每12小时一次。维持量，200mg，静脉注射，每日一次。整形手术预防感染：400mg静脉注射口服治疗CD肠炎，100-500mg，分3-4次，10天肾功能不全需调整剂量。单用治疗金葡菌心内膜炎不可靠，加用氨基糖苷类抗生素。,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,61,替考拉宁临床应用（儿童）,严重感染 负荷量-头三剂静脉注射 或 肌肉注射10mg/kg, 每12小时一次。 维持量 10mg/kg ，静脉注射，每日一次。中度感染 负荷量-头三剂静脉注射 或 肌肉注射10mg/kg, 每12小时一次。维持量，6mg/kg, 静脉注射，每日一次。新生儿：第一天16 mg/kg ，一次注射，维持量8mg/kg，每天一次，静脉滴注时间不少于30分钟。,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,62,一般轻微，呈一过性，停药的情况较为罕见局部反应 (如：血栓性静脉炎, 局部疼痛, 红斑)过敏 (如：皮疹, 瘙痒)胃肠道反应 (如：恶心, 呕吐, 腹泻)肝功能 (血清转氨酶升高和/或血清碱性磷酸酶升高)肾功能 (血清肌酐一过性升高)中枢神经系统 (头痛, 头晕),替考拉宁的不良反应,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,63,红人综合症是与组胺释放相关的事件,万古霉素,替考拉宁,安慰剂,用药,Sahai et al, 1990, AAC, 34, 765-769Wilson APR, Gruneberg RN. Teicoplanin: The first decade. 1997: p143,使用糖肽类后平均血清组织胺浓度,替考拉宁治疗的6696例中，红人综合症仅发生3例(0.04%),0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,64,利奈唑胺：具有全新的作用机理,tRNA（转运RNA）是氨基酸的转运工具，具有高度的特异性，每一种特异的tRNA只能转运一种特异的氨基酸。如参与转运起始氨基酸的特异的tRNA，只能转运甲酰甲硫氨酸，其代表符号为fMet- tRNA 。 利奈唑胺抑制蛋白质合成，与50S亚基的23S亚基结合而阻止70S核糖体复合物的形成而妨碍蛋白质合成的起始阶段。因为它早期的作用是其独特的结合位置为蛋白质合成的核糖体装配阶段，与其他类别的药物没有交叉耐药性。,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,65,肾功能不全,1、在各种程度的肾功能不全患者的体内，原形药物利奈唑胺的经肾排泄不发生改变。因此无须对肾功能不全的患者调整剂量。2、由于缺乏对二种主要代谢产物在体内蓄积的临床意义的认识，对肾功能不全患者使用利奈唑胺应权衡用药与其代谢物蓄积潜在危险间的利弊。3、利奈唑胺及其二种代谢产物都可通过透析清除。没有有关腹膜透析影响利奈唑胺药动力学特性的资料。4、利奈唑胺给药后3小时开始透析，在大约3小时的透析期内约30的剂量可清除。因此，利奈唑胺应在血透结束后给药。,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,66,利奈唑胺适应证和用法,一、耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括并发的菌血症。二、院内获得性肺炎，由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌株）引起的或由肺炎链球菌（包括多药耐药的菌株MDRSP）引起的。三、如果已证实或怀疑存在革兰阴性致病菌，临床上必须联合用药。四、复杂性的皮肤和皮肤结构感染，包括不并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌株）、化脓链球菌或无乳链球菌引起。未进行利奈唑胺用于治疗褥疮的研究。如果已证实或怀疑存在革兰阴性致病菌，临床上必须进行联合用药。,0808,湘雅医院感染控制中心吴安华,67,五、非复杂性的皮肤和皮肤结构感染，由金黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感的菌株）或化脓链球菌引起。 六、社区获得性肺炎包括合并有的菌血症，由肺炎链球菌（包括对多药耐药的菌株MDRSP），或由金黄色葡萄球菌（仅为甲氧西林敏感