茉莉花开三部曲

“莫利”花开三部曲,天津医科大学总医院 冯凭,“莫利”起始，睿智之选 联合治疗,给力降糖 胰岛素治疗的魔力伴侣,“莫利”起始 睿智之选 亚莫利-新诊断糖尿病患者的理想选择,新一代SU亚莫利的优势,独特的双重作用机制生理性促胰岛素分泌显著的胰外作用改善胰岛素抵抗强效降糖，全面改善血糖水平安全性佳低血糖风险相对小体重优势不抑制IP 依从性好每天一次全面控糖不需提前给药,GREAT研究,格列美脲治疗2型糖尿病的有效性和安全性研究,研究设计,合格病人,格列美脲1mg/日,格列美脲4mg/日,格列美脲4mg/日二甲双胍500-2000mg/日,筛选,维持原剂量,3.9mmol/L 7.0mmol/l,FBG 7.0mmol/l,FBG 11.1mmol/l,格列美脲2mg/日,多中心、开放设计、单个治疗组的前瞻性研究,-2周（V0）,治疗期16周,0周（V1）,2周（V2）,4周（V3）,8周（V4）,12周（V5）,16周（V6）,筛选期2周,18周（V7）,观察期2周,新诊断的2型糖尿病患者，仅饮食和/或运动治疗，或曾有口服降糖药物不规则用药史，已停止用药超过1个月,8.0mmol/LFBG13.5mmol/L,全国共20个研究中心,患者基线特征（FAS）,主要研究结果,HbA1c（%）,P0.001,2.51,治疗16周后HbA1c显著降低（FAS）,治疗16周后，HbA1c明显降低，降幅为1.7,总组数据 n363,2.5,新诊断*2型糖尿病患者：n195,新诊患者治疗16周后, HbA1c明显降低，降幅为2.5,基线,16周,*糖尿病病程6个月，且未使用过降糖药物,治疗16周后FPG显著改善（FAS）,FPG（mmol/L）,P0.001,治疗16周后， FPG明显降低，降幅为2.3 mmol/L,总组数据 n363,2.92,新诊患者治疗16周后， FPG明显降低，降幅为2.9 mmol/L,P0.001,2.3,FPG（mmol/L）,基线,16周,2.9,新诊断2型糖尿病患者：n195,治疗16周后2hPG显著改善（FAS）,2hPG （mmol/L）,P0.001,治疗16周后， 2hPG明显降低，降幅为4.4 mmol/L,4.4,4.4,4.4,新诊患者治疗16周后，2hPG 明显降低，降幅为5.6 mmol/L,P0.001,2hPG （mmol/L）,5.6,16周,16周,基线,16周,基线,总组数据 n363,新诊断2型糖尿病患者：n195,治疗16周后HbA1c达标率高（FAS）,60.9,%,总组数据 n=363,新诊断2型糖尿病患者 n=195,69.7,%,治疗16周后，HbA1c达标率为60.9%,新诊患者治疗16周后，HbA1c达标率为69.7%,69.7%,治疗16周后HOMA-显著改善（FAS）,HOMA-,P0.001,治疗16周后， HOMA-明显升高,19.1,新诊患者治疗16周后，HOMA-明显升高,P0.001,23.9,HOMA-,基线,基线,16周,16周,总组数据 n363,新诊断2型糖尿病患者：n195,治疗16周后HOMA-IR显著改善（FAS）,HOMA-IR,P0.009,治疗16周后， HOMA-IR明显改善,0.3,新诊患者治疗16周后，HOMA-IR明显改善,HOMA-IR,P0.0025,0.2,基线,基线,16周,16周,总组数据 n363,新诊断2型糖尿病患者：n195,治疗16周后体重变化（FAS）,体重（kg）,P=0.007,体重（kg）,P=0.0126,69.4,69.8,治疗16周后，患者体重变化,新诊患者治疗16周后，患者体重变化,基线,基线,16周,16周,总组数据 n363,新诊断2型糖尿病患者：n195,* 低血糖被定义为证实符合低血糖症状的事件，可通过血清葡萄糖水平3.9mmol/L加以证实。,GREAT 研究安全性分析,低血糖事件发生情况（SS）,GREAT 研究疗效与剂量的关系,随着剂量的增加，HbA1c7的患者比例增加,HbA1c7的患者比例,（%）,目标剂量4mg/天，降糖疗效佳,1mg N= 912mg N814mg N=1834mg+MET N=35,6.6,1mg,3.1,3.5,2.8,1-2mg,1-4mg,1-4mg/4mg+MET,低*血糖发生率,（%）,目标剂量4mg/天，安全性佳,GREAT 研究疗效与剂量的关系,随着剂量的增加，低血糖发生率并未增加,*经血糖检测3.9mmol/L确认的低血糖事件,GREAT研究结论,格列美脲是适合中国2型糖尿病患者的初始降糖药物。 格列美脲起始治疗，可全面降低新诊断2型糖尿病患者的血糖指标，其中HbA1c降低高达2.5 格列美脲起始治疗达标率高：新诊患者HbA1c7mmol/L10mmol/L (参考），餐后血糖比基础血糖增幅79.0%）原用其他长效SU，血糖控制欠佳（参考：HbA1C78.5%）原用短效SU或格列奈类促泌剂，血糖控制满意，药物剂量较小（参考：半量）;或空腹血糖控制不佳拟停胰岛素（类似物）治疗，如：预混胰岛素（类似物）Bid，血糖控制满意或空腹血糖控制差，胰岛素剂量较小（参考：7.5%)加用预混人胰岛素（70/30）治疗,46,亚莫利联合胰岛素，减少胰岛素用量,Kabadi & Kabadi. Diabet Res Clin Pract 2006;72(3):265-70.,格列美脲联合门冬胰岛素30治疗2型糖尿病,多中心、开放、自身对照的观察性研究,天津格列美脲临床研究协作组. 国际内分泌代谢杂志. 2011;31(6):361-4.,研究对象入选标准,了解研究全过程，自愿参加2型糖尿病患者(世界卫生组织标准,1999年),年龄75岁,性别病程不限已使用门冬胰岛素30两次注射治疗，剂量40U/D原单用门冬胰岛素30或与2种非胰岛素促泌剂联合应用原治疗方案以稳定1个月，HbA1c6.5%无严重心、肝、肾疾患,格列美脲临床研究协作组. 国际内分泌代谢杂志. 2011;31(6):361-4.,研究设计,临床观察共12周,第1阶段（0-8周）,第2阶段（9-12周）,加用格列美脲后，原门冬胰岛素30剂量及OAD种类剂量不能增加加用并调整格列美脲至日最大剂量，力争空腹及餐后血糖达标血糖控制满意后，药物如需减量，优先减少门冬胰岛素30剂量,门冬胰岛素30或联合2种以下非促泌剂治疗方案,+,格列美脲,调整期,稳定期,格列美脲起始剂量1-2mg/d最大剂量6mg/d,观察内容,血糖控制情况,体重及BMI变化情况,胰岛素用量变化,格列美脲临床研究协作组. 国际内分泌代谢杂志. 2011;31(6):361-4.,患者基线情况,格列美脲临床研究协作组. 国际内分泌代谢杂志. 2011;31(6):361-4.,血糖控制情况,治疗12周后，患者HbA1c显著下降,格列美脲临床研究协作组. 国际内分泌代谢杂志. 2011;31(6):361-4.,血糖控制情况,治疗12周后，各时点血糖较基线显著降低,格列美脲临床研究协作组. 国际内分泌代谢杂志. 2011;31(6):361-4.,胰岛素用量变化,治疗12周后，患者胰岛素用量显著减少,格列美脲临床研究协作组. 国际内分泌代谢杂志. 2011;31(6):361-4.,29.5%,体重及BMI指数变化情况,治疗12周后，患者体重显著下降,格列美脲临床研究协作组. 国际内分泌代谢杂志. 2011;31(6):361-4.,体重及BMI指数变化情况,治疗12周后，患者BMI指数显著下降,格列美脲临床研究协作组. 国际内分泌代谢杂志. 2011;31(6):361-4.,亚莫利与预混胰岛素联用（一）,常用方案,亚莫利与预混胰岛素联用（二）,亚莫利从12mg/d起始，逐渐加量（1mg/47d) 一般用至4mg/d,部分患者可达56mg/d,力求取得最佳疗效（血糖达标，胰岛素剂量明显减少）根据患者个体情况，可于加用亚莫利同时即适当减少原胰岛素剂量联合初期，应密切监测血糖，及时减少胰岛素剂量和增加亚莫利剂量必要时也可再联合二甲双胍和或糖苷酶抑制剂,胰岛素治疗的魔力伴侣小结,胰岛素治疗时联合亚莫利的优势亚莫利与胰岛素联合的临床应用亚莫利与预混胰岛素联合应用的必要性，可行性和常用方案,谢谢,基础起始 量变质变天津医科大学总医院 冯凭,内 容 概 要,基础高血糖对整体高血糖的重要性首先控制基础高血糖促进A1C达标基础胰岛素在指南中的地位甘精胰岛素量效关系,T2DM血糖由基础血糖和餐后血糖组成,若以曲线下面积来表示各部分血糖正常基础血糖：正常空腹血糖值以下的面积基础高血糖 ：正常空腹血糖以上，测得的空腹血糖之下的面积餐后高血糖 ：测得的空腹血糖以上的面积，即在基础高血糖基础上进一步增加的部分,餐后高血糖,基础高血糖,正常基础血糖,Riddle MC, et al. Diabetes Care published online October 25, 2011,每个患者血糖谱(基础血糖和餐后血糖)都不同，随着病程进展、血糖水平升高而变化,Monnier et al Diabetes Care 30:263269, 2007,Monnier研究： 130位2型糖尿病患者采用持续的血糖监测系统来观察24小时的血糖情况。,时间,A1C 9%患者组的平均血糖谱,早,中,晚,基础和餐后高血糖对总体高血糖的贡献比例不同，餐后高血糖在基础高血糖之上进一步升高,1.Monnier et al Diabetes Care 30:263269, 2007. 2.Monnier et al Diabetes care 2003;26:881-885.,Monnier研究：130位2型糖尿病患者采用持续的血糖监测系统来观察24小时的血糖情况。,进餐相关的高血糖,基础高血糖,Monnier2003：A1C越高，空腹血糖的贡献越大,Monnier L, et al. Diabetes care 2003;26:881-885.,290名未使用胰岛素和阿卡波糖治疗的T2DM,男139/女151,糖尿病病史6个月 给予饮食治疗或二甲双胍(1700mg/日)或格列本脲5-15mg/日或两药联用，至少治疗3个月 检测8:00AM,11:00AM,2:00PM,5:00PM四点血糖,HbA1c,Monnier研究的对象包括了2型糖尿病各个病程阶段的患者,806040200,从A1C最低五分位到最高五分位，PPG的相对作用逐渐降低；FPG的影响逐渐增大,Monnier2011：A1C 8.0%时基础高血糖贡献超过58%,Monnier L, et al. Diab Tech Ther. 2011;13:S25,130名仅经饮食控制或OAD治疗，但未使用胰岛素和阿卡波糖治疗的T2DM 患者，使用CGMS记录血糖，探讨FPG、PPG对A1C的贡献。（餐后高血糖面积以餐前血糖为基准，持续4h）,基础高血糖对A1C的贡献随A1C升高而升高认为用“基础血糖”较“空腹血糖”表述更恰当,平均A1C(%),日本研究：当HbA1c 大于8，基础高血糖与HbA1c的相关性更明显。,改编自Kikuchi K, et al. Endocr J, 2010，57：259266,在亚洲人群中的研究同样显示: 空腹高血糖与A1C的相关性随A1C的升高而升高,纳入2006-2008年进行糖尿病教育和血糖控制的66名T2DM患者。年龄3081岁，BMI19.7-43.3，FBG94-330mg/dL，HbA1c 5.7-12.5%。仅经饮食控制或OAD治疗或基础胰岛素治疗，但未应用过餐时/预混胰岛素，或糖苷酶抑制剂。,OAD控制不佳患者基础高血糖的贡献率达7680%提示应首先控制基础高血糖,Riddle MC, et al. Diabetes Care published online October 25, 2011,6项治疗达标设计的研究，1699名应用饮食控制及OAD治疗而血糖控制不佳（A1C7%）的T2DM患者，平均糖尿病病程9年，平均A1C 8.69%，FPG 10.7 mmol/L(193 mg/dl)，监测7点SMBG情况，以5.6mmol/L作为高血糖标准计算。,在接受OAD治疗控制不佳拟起始胰岛素治疗的患者中，基础高血糖对A1C具有显著贡献,1. Monnier L, et al. Diabetes care 2003;26:881-885. 3. Kikuchi K, et al. Endocrine Journal 2010, 57 (3), 259-2662. Monnier L, et al. Diab Tech Ther. 2011;13:S25 4. Riddle MC, et al. Diabetes Care published online October 25 2011,众多研究提示 -A1C基线越高，基础高血糖的贡献或相关性越大 -OAD控制不佳人群应首先控制空腹血糖,前三个研究纳入的患者人群较宽泛，且排除了餐时调节剂，高估了餐后血糖的贡献Riddle研究针对OAD控制不佳患者，发现基础高血糖的贡献占主导地位，提示OAD控制不佳患者应首先用基础胰岛素控制基础高血糖虽然各研究所用的方法有所不同，但都观察到随着A1C升高基础高血糖的影响逐步增加的趋势,符合生理并且简单的治疗方案: 首先控制基础高血糖,然后针对由进餐引起的高血糖,100,200,300,400,0600,1000,1800,1400,0200,2200,0600,一天中的时间,B,L,D,mg/dL,基础高血糖,进餐相关的高血糖,正常血糖,mg/dL,100,200,300,400,0600,1000,1800,1400,0200,2200,0600,一天中的时间,B,L,D,正常血糖,水涨船高,水落船低,首先用来得时控制基础高血糖,Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.,首先控制空腹高血糖，餐后血糖也随之下降，进而促进A1C达标,Yki-Jrvinen H et al. Diabetologia 2006;49:44251.,LANMET研究：一项多中心、随机开放、平行对照研究，110例口服降糖药物血糖控制不佳且未接受过胰岛素治疗的2型糖尿病患者，分别给予来得时+二甲双胍或NPH+二甲双胍治疗，比较2组的疗效和安全性，并探讨FPG与HbA1c间的关系。,Yki-Jarvinen H, et al. Diabetogia. 2006;49:442-451,A1C 基线9.1%,A1C终点 7.1%,空腹血糖正常化，促进HbA1c达标,Yki-jarvinen H et al. Diabetologia.2006;49:442-51,HbA1c (%)=4.78 0.49+(0.40 0.082)FPG(mmol/L),一项多中心、随机开放、平行对照研究，110例口服降糖药物血糖控制不佳且未接受过胰岛素治疗的2型糖尿病患者，分别给予来得时+二甲双胍或NPH+二甲双胍治疗，比较2组的疗效和安全性，并探讨FPG与HbA1c间的关系。,LANMET研究提示：FPG与A1C接近线性关系，单纯降低空腹血糖，FPG 5.6 mmol/L促进A1C 7%,Yki-Jarvinen H, et al. Diabetogia. 2006;49:442-451,5.6 mmol/L,7%,多项治疗达标研究一致提示：首先控制空腹血糖的基础治疗方案，有效促进患者A1C达标,1. Riddle MC, et al. Diabetes Care 2003;26:30803086. 2. Yki-Jrvinen H, et al. Diabetologia 2006;49:442451.3. Bretzel RG, et al. Lancet 2008;371:10731084. 4. Janka H, et al. Diabetes Care 2005; 28:254259.,接受来得时治疗后患者FPG均可接近100 mg/dL1-4,接受来得时治疗后患者HbA1c 均能达标1-4,来得时是空腹血糖正常化的最佳选择，因为来得时1天1次，24小时平稳持续控制血糖,第1步,一经诊断生活方式干预 + 二甲双胍,第 2步,生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素,生活方式干预+二甲双胍+磺脲类a,第3步,生活方式干预+二甲双胍+强化胰岛素,首选: 充分验证的核心治疗,次选：尚未充分验证的治疗,生活方式干预+二甲双胍 + 吡格列酮 -无低血糖 -水肿/CHF-骨丢失,生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类a,生活方式干预+二甲双胍 + GLP-1激动剂b-无低血糖 -体重减轻 -恶心/呕吐,生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素,ADA/EASD共识：首选基础胰岛素，尽早降糖达标,使用口服降糖药3个月，A1C仍7%时，首选加用基础胰岛素；,Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.,2010中国2型糖尿病防治指南：始终将基础胰岛素作为口服药控制不佳的首选,口服药控制不佳起始胰岛素治疗,基础餐时基础胰岛素3针餐时胰岛素,临床上很多医师并未进行充分的剂量调整，直接转为预混胰岛素治疗,剂量不足导致疗效不佳来自中国/亚洲研究的启示,入组条件：A1C 7.511%，且FPG7.5mmol/L；接受饮食和运动治疗及当前OAD治疗（SU或MET）超过最大剂量的1/2未使用过胰岛素,Target 研究,OADs组：加用另外一种OAD（SU或MET）n=194,中国多中心，随机、开放性，平行对照研究比较一种OAD治疗血糖不佳的2型糖尿病患者中加用甘精胰岛素或增加第二种OAD治疗的疗效、安全性探讨早期启动基础胰岛素治疗对胰岛B细胞是否有保护作用,L组：加用甘精胰岛素 n=193,1 OAD 血糖控制不佳 n=387,随机,-2周,0 周,24 周,调整甘精胰岛素剂量和OADs第2种OAD剂量使FPG达到并维持在5.6mmol/L,杨文英等 中华糖尿病杂志2012，4（2），9094,Target 研究讨论：剂量优化,甘精胰岛素剂量在本研究中没有得到充分调整本研究平均 0.310.03 IU/kg/d近40%的患者研究结束时剂量低于0.2 IU/kg/d甘精胰岛素剂量充分调整组（0.2 IU/kg/d）HbA1c改善更显著,杨文英等 中华糖尿病杂志2012，4（2），9094,2011FINE亚洲登记研究,2011FINE亚洲登记研究11个国家2679例OAD治疗血糖控制不佳（HbA1c8%）的T2DM患者起始基础胰岛素治疗甘精胰岛素（2196例），少量NPH和地特胰岛素总体达标率33.7%,Journal of Diabetes 3 (2011) 208216,2011FINE研究中平均剂量,Journal of Diabetes 3 (2011) 208216,甘精胰岛素剂量调整的重要性,随着剂量调整，血糖控制显著改善;积极调整剂量方可体现甘精胰岛素的疗效优势低血糖风险小，可通过剂量调整兼顾疗效与安全,来得时有关剂量调整的循证依据,积极调整剂量Treat-to-target研究：剂量周调整方案(2468方案),每周调整来得时的剂量，直至FPG5.6mmol/L(100mg/dL)下列情况除外：1)前一周内任何时间测得血糖4.0 mmol/L(72mg/dl)，则不再增加来得时的剂量；2)前一周内发生过严重低血糖*或测得血糖3.1 mmol/L(56mg/dl) ，应减少来得时的日剂量2-4 IU,*严重低血糖：有低血糖症状且需他人帮助 Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.,Rosenstock J ,et al, Diabetes. 2001;50(2):A520,24周的随机开放、多中心、平行组研究。756位1-2种口服降糖药物血糖控制不佳的糖尿病患者，比较用NPH与甘精胰岛素的疗效,Rosenstock J ,et al, Diabetes. 2001;50(2):A520,Treat-to-target研究显示：血糖控制随甘精胰岛素剂量调整而逐步改善,治疗期间来得时平均剂量与FPG、A1C水平的相关性,FPG,胰岛素剂量：起始 10 IU,45 IU,118 mg/dL,6.9 %,FPGmg/dl,HbA1C%,FPG目标值: 100mg/dL ( 5.6 mmol/L),终点剂量： 0.480.01 IU/kg/d,巴西日裔、24周、开放、非对照和多中心临床研究。将100例使用口服降糖药而血糖控制不佳（FBG 140 mg/dl，HbA1c 8.0%11.0%）的2型糖尿病患者入组使用甘精胰岛素(睡前，剂量调整以达到空腹控制目标72100 mg/dl ）联合3mg格列美脲（早晨）治疗,积极调整剂量日裔患者研究证实：随甘精胰岛素剂量调整，FPG/PPG/A1C显著降低,治疗期间来得时剂量与FPG、A1C的相关性,FPG,4.9mM,PPG,6.2mM,A1C,1.5%,Kawamori R，et al, Diabetes Res Clin Pract. 2008 Jan;79(1):97-102,终点剂量：0.57IU/kg/d,积极调整剂量中国注册研究：LEAD研究剂量调整方案(123方案),来得时日剂量(IU),FPG(mmol/L),0 w,2 w,6 w,12 w,16 w,20 w,32.5 IU0.5IU/kg,24 w,治疗期间来得时平均剂量与FPG水平的相关性,A1C较基线降低,1.4%,终点剂量：32.5 IU/d(平均终点体重：65.5 kg),吕朝晖等，中华内分泌代谢杂志2009, 25(6):617-621,中国、24周、随机、开放、NPH平行对照和多中心临床研究。将122例磺脲类药物单用或与其他口服降糖药联合应用而血糖控制不佳（FBG 120 mg/dl，HbA1c 7.5%10.5%）的2型糖尿病患者随机分入甘精胰岛素组(来得时亚莫利）和NPH组（NPH+亚莫利）治疗，随访11次共24周,胰岛素起始剂量0.15IUkg体重根据空腹血糖进行剂量调整，治疗目标为FBG120mg/dL如果没有达标，每3天增加剂量2IU,积极调整剂量后，高基线患者同样能够 A1C达标,为期48周的多中心(美国)，随机、开放、平行对照试验。在247例接受磺脲类或二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，比较用甘精胰岛素与吡格列酮的疗效。,终点剂量 51.6IU/d,33.5mg/d,甘精胰岛素 吡格列酮,Meneghini LF, et al. Endocr Pract. 2010;16(4):588-99.,积极调整剂量，改善“甘精胰岛素治疗控制不佳”,Ligthelm RJ, et al.Endocr Pract. 2011 Jan-Feb;17(1):41-50,24周、随机、开放临床研究。将137例基础胰岛素(甘精胰岛素或NPH)与口服降糖药联合应用血糖控制不佳的2型糖尿病患者随机分入甘精胰岛素二甲双胍促泌剂组和一天两次门冬胰岛素30二甲双胍组治疗,来得时起始剂量：0.36 IU/kg/d来得时终点剂量：0.63 IU/kg/d,锐30终点剂量： 1.19IU/kg/d锐30基础部分：0.833 IU/kg/d,积极调整至足量，促进A1C达标,国内外临床研究一致提示，根据FPG正常化目标，来得时积极调整0.4 IU/kg,1-Diabetes care 2003 (26) 3080 Treat-to-target2-Diabetes Care. 2005;28(2):254-9 LAPTOP3- Diabetes Res Clin Pract 2007; 76:111-118 LEAD4-中华医学杂志2007年11月27日第87卷第44期5-Diabetologia 2006(49) 442-51 LANMET,*LANMET： 原双胍类治疗者10U起始；原磺脲类双胍类治疗者20U起始,来得时低血糖风险与OAD相当，较NPH、预混胰岛素显著降低,来得时低血糖发生率与OAD相当(INSIGHT 研究1),P=0.23,来得时低血糖发生率较NPH、预混胰岛素显著降低,严重低血糖,59%,来得时 VS 预混胰岛素(LAPTOP研究3),来得时 VS NPH(LEAD研究2),62%,90%,夜间低血糖,低血糖,Gerstein HC, et al. Diabet Med. 2006 Jul;23(7):736-42吕朝晖等，中华内分泌代谢杂志2009, 25(6):617-621 Hans U. Janka et al. Diabetes Care.