肿瘤与血栓修改版2013

肿瘤与血栓,刘敏涓,肿瘤与血栓,有学者报道：尸检时50%以上的肿瘤病人可见到血栓栓塞的证据；老年人在诊断静脉血栓的同时，发现肿瘤者最高可达20%。临床上以腺癌最为突出，肺、胰、胃肠肿瘤较乳腺、肾肿瘤更易出现静脉血栓栓塞。,肿瘤与血栓,一、肿瘤患者发生VTE的风险 二、肿瘤患者血栓栓塞的发病机理三要素 三、是否需要实验筛查? 四、恶性肿瘤患者VET预防,肿瘤患者VTE风险率与死亡率,肿瘤患者 非肿瘤患者VTE初发风险 4-6 (倍) 1VTE复发风险 3(倍) 1 术后VTE风险 2 (倍) 1死亡率(伴有VTE) 4 (倍) 1,Heit et.al. Arch Int Med 2000;160:809-815 and 2002;162:1245-1248; Prandoni et.al. Blood 2002;100:3484-3488; White et.al. Thromb Haemost 2003;90:446-455; Sorensen et.al. New Engl J Med 2000;343:1846-1850); Levitan et.al. Medicine 1999;78:285-291; Khorana et.al. J Thromb Haemost 2007;5:632-4,Silver In: The Hematologist - modified from Blom et. al. JAMA 2005;293:715,Population-based case-control (MEGA) studyN=3220 consecutive patients with 1st VTE vs. n=2131 control subjectsCA patients = OR 7x VTE risk vs. non-CA patients,恶性肿瘤静脉血栓栓塞（VTE）的风险,0,10,20,30,40,50,Hematological,Lung,Gastrointestinal,Breast,Distant,metastases,0 to 3 months,3 to 12 months,1 to 3 years,5 to 10 years, 15 years,Adjusted odds ratio,Type of cancer,Time since cancer diagnosis,28,22.2,20.3,4.9,19.8,53.5,14.3,2.6,1.1,3.6,各类癌症患者VTE的临床表现,1. 下肢深部静脉血栓形成或肺栓塞 :胃癌、肺 癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌 (上肢深静脉血栓、游走性血栓浅静脉炎、 DIC等) 2. 肝静脉血栓:骨髓增殖性疾病如MPD、肝细 胞癌、肾肿瘤 3. 高粘综合征 ：骨髓瘤、白血病等（表现为头 晕、眩晕、记忆力下降、嗜睡）,COAGULATION CASCADE 血液凝固图,肿瘤患者血栓栓塞的发病机理改良的VIRCHOWS三要素,血液淤滞 ：长期卧床、肿瘤压迫血管血管受损：肿瘤直接浸入血管、长时间使用中心静脉导管、化疗药物使血管内皮受损、肿瘤细胞因子对血管内皮的作用。高凝状态：肿瘤相关的凝血前质、细胞因子（TF、 CP, TNF, IL-1, VEGF, etc.)、内皮细胞防御机制受损（APC 抵抗; AT缺失 Protein C and S缺失) 选择素介导作用增强、肿瘤细胞、血管内皮细胞、血小板及宿主巨噬细胞相互作用,Copyright 2007 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.,Kwaan, H. C. Hematology 2007;2007:151-157,Figure 1. Thrombosis in cancer: present day concept of Virchows triad,Falanga and Rickles, New Oncology:Thrombosis, 2005; Hematology, 2007,肿瘤的生物学特性,血管内皮生长因子与血管再生（ VEGF and Angiogenesis）,血管内皮生长因子产生与组织因子尾状物 刺激血管再生的调节: 1.组织因子调节人类肿瘤细胞上VEGF的表达 2.体外实验:高VEGF存在时，人类肿瘤细胞随组织因子 增加而血管再生增加，且肿瘤转移更多。 3.组织因子尾状物有三个丝氨酸残端，作用是调节 人类肿瘤细胞上VEGF的表达，可能介入信号传导 4.新的机制：TF作为信使，促使人类肿瘤细胞中合成的 VEGF为凝血与肿瘤关系提供了依据。,Abe et.al. Proc Nat Acad Sci 1999;96:8663-8668; Ruf et.al. Nature Med 2004;10:502-509,胰腺癌组织因子表达与血管再生,Khorana et.al. Clin CA Res 2007:13:2870,胰腺癌VTE的发生,1/22; 4.5%,5/19; 26.3%,Khorana et.al. Clin CA Res 2007:13:2870,Rate of VTE (%),是否需要实验筛选?,国外学者建议： 未明原因的静脉血栓或血栓性静脉炎,常规筛查恶性肿瘤的项目: 妇科检查/前列腺检查、大便潜血、痰找瘤细胞、肿瘤标记物测定、腹部和盆腔超声和/或CT、胃镜、结肠镜、乳腺X造影等。 国内学者认为：未明原因的静脉血栓或血栓性静脉炎撒网式筛查不符合国情（费用、假阳性、有创检查等问题），不建议使用。,肿瘤患者VTE实验筛选,纤维蛋白原、凝血因子、和纤维蛋白降解产物（FDP）升高以及血小板增多。影像学:超声可以用于近端下肢静脉的血栓诊断，X线静脉造影可用于远端下肢静脉和盆腔静脉的血栓诊断，核磁成像适用于腹腔静脉的血栓诊断，采用造影剂的CT扫描技术也可用于盆腔静脉的血栓诊断。,恶性肿瘤患者VTE的一级预防,1.住院癌症患者 2.外科癌症患者 3.放疗癌症患者 4.中心静脉置管者,表1 恶性肿瘤患者的VTE危险因素,NCCN指南2012版,一般危险因素 治疗相关危险因素活动期肿瘤 大手术高危肿瘤类型：膀胱、妇科、肺、淋巴瘤 中心静脉导管/IV导管骨髓增生性肿瘤、胰腺、胃、睾丸 化疗,尤其是采用:局部巨大淋巴结的血管外压迫 贝伐单抗家族性和/或获得性高凝倾向（包括妊娠） 沙利度胺/雷利度胺+大剂量 地塞米松并发症：感染、肾脏疾病、肺部疾病、 外源性雌激素充血性心衰、动脉血栓栓塞 激素替代疗法、避孕药体能状况差 他莫昔芬（tamoxifen） 年龄大 /taloxifen 已烯雌酚 合并以下因素的化疗患者，具高风险: Modifiable危险因素 VTE高发率的活动期肿瘤：胃、胰腺、肺 吸烟淋巴结、妇科、膀胱、睾丸 肥胖化疗前血小板计数300109/L 活动程度/锻炼化疗前白细胞11109/L 血红蛋白1.6g/dl体重指数35kg/m2 进展期有VTE史 高粘滞,VTE风险与恶性肿瘤类型,Stein PD, et al. Am J Med 2006; 119: 60-68,Relative Risk of VTE inCancer Patients,PancreasBrainMyeloprolStomachLymphomaUterusLungEsophagusProstateRectalKidneyColonOvaryLiverLeukemiaBreastCervixBladder,4.543.532.521.510.5,VTE的相关风险范围 从1.02 到 4.34,NCCN指南，第七届美国胸科医师协会（ACCP）指南，最新的血管形成术国际联盟（IUA）指南，所有类型住院的癌症患者存在VTE高风险，如无抗凝禁忌症，应采用药物预防性抗栓治疗。NCCN、ACCP及IUA推荐的指南，对无抗凝禁忌症的癌症患者进行抗凝治疗，均能有效预防VTE，且耐受性好。包括低分子量肝素：达肝素钠（dalteparin），依诺肝素（enoxaparin）,亭扎肝素（tinazaparin），磺达肝素戊糖及普通肝素 美国FDA仅批准达肝素钠，依诺肝素预防VTE。亭扎肝素未被美国FDA批准用于VTE预防。磺达肝素戊糖在美国不能用于预防VTE，但在欧盟赞成使用。,癌症患者抗血栓推荐方案,住院癌症患者的VTE预防,成年人确诊或怀疑为肿瘤的患者，经询问病史及常规凝血试验（PT、APTT），血清肌酐检测后，患者无抗凝禁忌症时，建议预防性抗凝（1类）、间接气囊静脉压迫（）、弹力袜（）；患者如有抗凝禁忌症，则建议选用机械性预防，IPCGCS。,初发VTE的预防原则,药物(预防和治疗),非药物性(预防),图1：初发VTE的预防原则,间断式气囊静脉压迫(IPC),弹力袜,Inferior腔静脉过滤器,口服抗凝剂,普通肝素(UH),低分子肝素 (LMWH),New Agents: e.g. Fondaparinux, (磺达肝素)Direct anti-Xa inhibitors,Direct anti-IIa, etc.?,住院癌症患者的预防研究,Francis, NEJM, 2007,Placebo Enoxaparin MEDENOX Trial,Placebo Dalteparin PREVENT,Placebo Fondaparinux ARTEMIS,Rate of VTE (%),Relative risk reduction 63%,Relative risk reduction 44%,Relative risk reduction 47%,表2 抗凝禁忌症,近期CNS出血或具出血高风险象的颅内或脊髓损伤活动性大出血：24小时内输血超过2个单位慢性出血：临床上可测量的出血48小时血小板减少严重血小板功能异常(尿毒症、药物、造血不良)近期具出血的高风险大手术有基础凝血病脊髓麻醉/腰椎穿刺有跌倒（头外伤）的高风险,NCCN指南2012版,外科癌症患者VTE的预防,癌症患者术后VTE(DVT/PE)风险增加2倍，致死性PE3倍。,LMWH vs. UFH腹部或盆腔手术的癌症（主要是大肠癌） 术后:LMWH 一次/天.或UFH 三次/天 710 天 DVT on venography at day 710 and symptomatic VTE,1. ENOXACAN Study Group. Br J Surg 1997;84:10991032. McLeod R, et al. Ann Surg 2001;233:438-444,外科癌症患者VTE的预防,Major Abdominal Surgery: FAME InvestigatorsDalteparin Extended,Rasmussen, J Thromb Haemost. 2006 Nov;4(11):2384-90. Epub 2006 Aug 1.,多中心、前瞻性、双盲、开放性、随机试验: 腹部手术后用Dalteparin （达肝素钠:5000 IU 1次/天）28天与用7天的比较。结果：累计VTE的发生率从16.3% (29/178 patients)（短疗程）下降到7.3% (12/165)（延长疗程至28天） 。 (相关风险降低55%; 95% 置信区间 15-76; P=0.012)。结论：腹部手术后 用dalteparin, 5000 IU 1次/天，持续4周，能降低VTE的发生率，与用dalteparin 1周相比，不增加出血的风险。,中心静脉导管置管,中心静脉导管置管患者，有血栓形成的潜在风险，主要包括如下几点： 纤维蛋白鞘的形成 浅静脉炎 球阀血块 深静脉血栓形成（DVT）,Geerts W, et al. Chest Jun 2008: 381S453S,安慰剂对照试验,静脉导管VTE预防,Reichardt P, et al. Proc ASCO 2002;21:369a; Couban S, et al, Blood 2002;100:703a; Agnelli G, et al. Proc ASCO 2004;23:730,Young AM et al. Lancet 2009;373:567,WARP:预防性用华法林不能降低癌症患者 与导管相关的血栓形成,Young AM et al. Lancet 2009;373:567,WARP: 预防性用华法林不能降低癌症患者 与导管相关的血栓形成,癌症患者出院后的预防,成年人确诊肿瘤的患者，住院期间接受VTE预防者，手术后的肿瘤患者出院后建议用一级预防性抗凝至术后四周（特别是高危腹腔或盆腔肿瘤手术的患者），对于内科肿瘤患者，建议高危者行VTE预防，有危险因素的其他患者酌情行VTE预防。,恶性肿瘤VTE的二级预防,肿瘤患者伴DVT，LMWH3-6个月，华法林（INR2-3），无定期。 如患者无抗凝禁忌症，抗凝药物是治疗的首选。 对于DVT及PE