抗菌药物临床应用原则及评价

,专家简介：俞云松教授,俞云松，医学博士，教授，主任医师，博士研究生导师。现任,浙江大学医学院附属邵逸夫医院副院长、感染科主任。,中华微生物与免疫学会临床微生物专业组副组长浙江省微生物与免疫学会副主任委员,中国抗生素杂志、中国抗感染化疗杂志、中华检验,医学杂志、中国感染控制杂志编委。,2005年获教育部新世纪青年人才计划资助,2007年获浙江省卫生厅首届高层次创新人才资助2008年入选浙江省151人才第一梯队。,长期从事传染病临床工作，对感染性疾病，尤其是细菌感染性疾病的诊断和治疗有着丰富的临床经验。1990 年以来，一直从事细菌耐药机理、耐药细菌感染及治疗的研究，已发表论著 30 余篇。主持的“耐甲氧西林葡萄球菌耐药性及基因诊断研究”获 2000 年浙江省科技进步二等奖；作为主要人员参加的“革兰阴性菌超广谱-内酰胺酶及AmpC酶研究”获 2003 年浙江省科技进步一等奖。现主持 973 子课题一项（“细菌耐药机制及其耐药性防治研究”），主持国家自然科学基金两项（“超广谱-内酰胺酶编码基因及功能研究”和“非发酵菌碳青霉烯类抗生素耐药机制研究”）。2005 年获教育部新世纪人才基金资助。,抗菌药物临床应用原则及评价浙江大学医学院附属邵逸夫医院,感染科,俞云松, 细 菌 耐 药 是 当前 临床抗 感染 治疗的 热点和 难点, 出现了无药可用的细菌感染,多重耐药菌、广泛耐药菌流行,加强抗菌药物的管理减少选择压力，延缓新耐药菌的产生加强医院感染的控制减少耐药菌的流行,耐药菌的控制已成共识,抗菌药物临床应用的基本原则,1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物,2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试,验结果选用抗菌药物,3、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药,4、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及,抗菌药物特点制订,（1）品种选择：（2）给药剂量：（3）给药途径：（4）给药次数：（5）疗程：,（6）抗菌药物的联合应用要有明确指征：,卫生部抗菌药物临床应用指导原则2004年10月9日,病人伴发热,感染性疾病,非感染性疾病,病毒,细菌,结核,真菌,G ,G ,疗效好,疗效不好,停药或降阶梯,调,整,根据耐药状况,寄生虫取相应标本进,行病原,学检测,经验性治疗根据检测结果调整抗生素,CRPNAPPCT?,确定初步诊断,区分感染与非感染，细菌与病毒感染?除病史、临床症状体征外，能够帮助我们做诊断和鉴别诊断的客观指标不多！发热待查成为一个很困难的工作、临床医生压力很大的工作！血常规及中性分类,一、正确诊断是正确治疗的前提,非感染不需要进行病原治疗,不同病原体感染需要不同抗病原药物,病毒感染需要抗病毒治疗,寄生虫感染需要抗寄生虫治疗真菌感染使用抗真菌药物细菌感染才使用抗菌药物,简要病史, 姓名：，男，47岁, 因“发热半月余”入院。,半月前受凉后出现发热，自服感冒药（具体不详）后未见缓解，每日午后热起，逐渐升高（具体未测），至第二日晨缓解。热时乏力，腰背酸痛明显。无头痛、头晕，无鼻塞、咽痛，无咳嗽、咳痰，无恶心、呕吐，无腹痛、腹胀、腹泻，无尿频、尿急、尿痛，无皮疹及全身大关节酸痛。当地医院就诊。,当地医院就诊检查, 血常规示：WBC 0.7510E9/L，L16，Hb 103g/L,，PLT 1110E9/L，ESR 55mm/h。, 肝 功 能 ： TB/DB 41.8/21.5umol/L ， Alb 33.8g/L ，,ALT/AST 172/146IU/L；, CRP 19.34mg/L, 骨髓常规：口头报告未见明显白血病征象, 治疗：泰能，万古霉素及氟康唑抗炎，甲强龙针40mgQD，并给予吉粒芬、吉巨芬升白细胞、血小板，输血小板10u。, 症状未见明显缓解，每日体温最高在39-40。转院。,入院查体：, T ：37.4 R ：20 次/min P ：108 次/min BP ：114/65mmHg,神志清，精神尚可，球结膜无充血，皮肤巩膜无黄染，双侧颈部可及数枚黄豆大小淋巴结肿大，表面光滑，无压痛，移动度可，两肺呼吸音稍粗，心律齐，各瓣膜区未闻及明显病理性杂音。腹软，全腹无压痛、反跳痛，肝肋下未触及，脾肋下6cm，质中；肝区叩击痛（），胆囊区压痛（），移动性浊音（），双肾区无叩击痛，双下肢无浮肿。NS（）。,诊疗情况,当地医院：3.20-3.25“大、万、泰”。3.26-4.2：泰能抗炎。4.3改头孢美唑抗炎。住院期间：三次骨穿：见嗜血现象，未见肿瘤细胞。4.11再次出现发热，伴畏寒明显，大汗。同时出现左后枕,部2*3cm大小肿块，波动感不明显，有触痛。双颈前淋巴结可触及，大小约1.0*1.0cm，表面充血，有触痛。 4.14再次给予泰能、磷霉素抗炎，2天后体温正常。 4.15行颈部淋巴结活检 4.18给予拜复乐针、美满霉素抗炎。,最后诊断, 4.22 ，颈部淋巴结活检：淋巴结结构消失,，代之以中等大小肿瘤细胞弥漫性分布，胞 浆 透 亮 差 ， 核 分 裂 相 易 见 。CD3+,CD5+,CD7-,CD20-,CD43+,CD79-,CD68-., 诊断：颈部淋巴结外周T细胞性淋巴瘤。,病史, 主 诉：咳嗽10月，咯血8月，寒战20余天 患者于10月前无明显诱因下出现晨起及夜间,阵发性咳嗽，初无痰，后为少许白痰。无畏寒发热，无体重减轻，无食欲不振，无消瘦，无胸闷胸痛。反复多种抗生素治疗无好转。8月前患者出现咯血，为痰中带血及整口血痰。, 当地医院肺部CT:右肺中叶肺不张，建议纤,支镜检查。, 气管镜：右中叶支气管入口处新生物阻塞,，总气道及各段支气管管腔通畅。, 病理：粘膜慢性炎伴间质纤维组织增生。,术前肺部CT,右肺中叶肺不张，建议纤支镜检查。,予剖胸右肺中叶切除术，病理：右肺中叶炎性包块，肺叶支气管旁淋巴结反应性增生。,术前气管镜检查,右中叶支气管入口处新生物阻塞，总气道及各段支气管管腔通畅。,病,史, 组织病理切片：考虑真菌肉芽肿性炎。 停用抗结核药物，口服伊曲康唑。 4天前寒战缓解。为求进一步诊治住院。,右肺中叶组织病理,糖原（PAS）染色,六铵银染色,粘液卡红染色,考虑真菌肉芽肿性炎,头颅MRI,左侧颞叶及局部脑膜异常强化，结合病史，提示脑炎可能,脑脊液墨汁染色,隐球菌（正在出芽）,手术后发热, 术后感染引起发热,SSI, SSI约占全部医院感染的15%, SSI占外科患者医院感染的35%40%, 肺部感染, 泌尿系感染, 血流感染（包括导管相关感染、败血症等）, 其它原因引起的发热,中华医学会外科学分会。中华外科杂志。2006年44卷23期 -1594-1596页,体温曲线,肠瘘剖腹探查,手术,拔除颈内管美平0.5g,q6h万古1.0g,q12h,2-2,2-2,2-3,2-4,2-5,2-6,2-7,2-8,2-9,2-10,2-11,2-12,2-3,2-4,2-5,2-6,2-7,2-8,2-9,2-10,2-11,2-12,2-13,2-14,2-15,2-16,2-17,2-18,2-19,2-20,2-21,2-22,2-23,2-13,2-14,2-15,2-16,2-17,2-18,2-19,2-20,2-21,2-22,2-23,白细胞及中性粒细胞N%1009080N%706050,WBC,454035302520151050,WBC,20,10,年220,月,10,4日年220,月,10,5日年220,10,月,6日年220,月,10,7日年220,月,1,0年20,8,10,日2月,年220,9,日月,10,0,1日年220,月,10,1,1日年220,月,10,1日年220,2,10,月,1日年220,3,月,10,4,1日年220,月,10,1日年220,5,10,月,1日年220,6,月,10,7,1日年220,月,10,1日年220,8,10,月,1日年220,9,月,10,0,2日年220,月,10,2,年,1日2月,22,日,806040200,CRPCRP140120100,CRP,腹部CT平扫,血培养,2010-2-19,血培养,2010-2-17,CVC管尖培养,2010-2-20血培养,二、重视对细菌及耐药的认识,每种抗菌药物有自己的特点（抗菌谱）,同菌种病原菌感染耐药性不同需要选,不同抗菌药物,（大肠埃希菌产ESBLs与非产ESBLs菌株引起的感染，,需选用不同抗菌药物）,革兰阳性菌,革兰阴性菌,革兰染色是基础革兰染色：丹麦Christain Gram(1884),细菌分类与命名 林奈双命名法：属名+种名Staphylococcus aureus 金黄色葡萄球菌Escherichia Coil 大肠埃希菌 最基本分类单位：种洋葱伯克霍尔德菌 亚种、型、群,木糖产碱杆菌木糖氧化 亚种大肠埃希菌 ：ETEC、EIEC、EHEC、EPEC、A、 B、 C、 G、 D群链球菌,肠杆菌科初步分类,非发酵菌种类非发酵菌假单胞菌属,不动杆菌属鲍曼不动杆菌伯克霍尔德菌属,洋葱伯克霍尔德菌汪复，张婴元. 实用抗感染治疗学 2004,铜绿假单胞菌产碱杆菌属,窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌黄杆菌属,国内ESBLs菌株感染治疗,1. 严重感染的病人：碳青霉烯类；,2. 轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深或 特治星），应用时剂量应适当加大；疗效不佳 时可改碳青霉烯类；,3. 头霉素也可应用，但耐药比国外严重；4. 环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星50%左,右耐药。,NDM-1,- N ew D elhi m etallo- -lactamase 1,造 成 包 括 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素在内的几乎所有抗菌药物耐药,新的超级细菌,（New Superbugs),Characterization of a New Metallo-Lactamase Gene, blaNDM-,1, and a Novel Erythromycin Esterase Gene Carried on aUnique Genetic Structure in Klebsiella pneumoniae Sequence,Type 14 from India,D Yong, M Toleman, C Giske, H Cho, K Sundman, K Lee, and T Walsh*,Antimicrob. Agents Chemother. 2009 Dec, 53: 5046,Walsh T研究组宣布一瑞典病人从印度携带NDM-1金属酶-泛耐药-肺炎克雷伯菌的遗传特征,一新的金属beta-内酰胺酶基因发现,VIM-2 producing Acinetobacter sp.,NDM-1 producing isolates,Phenotypic detection of MBL,CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Apr. 2005, p. 306325,碳青霉烯酶,ESBL,AmpC,超广谱b- 内酰胺酶b-lactamases,D类OXA,A类酶丝氨酸KPCIMI,GESNMC,SME,B类金属酶VIM*IMP,SPM,INDNDM-1,GIMSME,三、充分了解临床常见抗菌药物,不同细菌感染使用不同的抗菌药物,充分了解抗菌药物是个体化用药的基础,青霉素G,青霉素类,半合成,耐酶,广谱复合青霉素一代:头孢唑啉,-内酰胺类,头孢菌素非典型-内酰胺类,二代:头孢呋辛三代:曲松、他啶、头孢哌酮/舒巴坦四代:头孢吡肟头霉素类:头孢西丁、头孢美唑碳青霉烯类:亚胺培能、美罗培南单环类:氨曲能,氧头孢烯类：拉氧头孢 氟氧头孢是临床使用最广的、用量最大的抗菌药物,碳青霉烯类抗生素, 品种：厄他培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南 抗菌谱极广, 需氧 G+菌：链球菌属、 MSSA等 肠杆菌科，对 ESBL稳定性高, 铜绿假单胞菌（近年耐药性上升快 ,厄他培南无活性） 厌氧菌, 适应证, 多重耐药的革兰阴性杆菌所致严重感染, 脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者 病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重度感染的经验治疗,碳青霉烯类药物的分类,* Shah PM & Isaacs RD. J Antimicrob Chemother 2003; 52:538-542,-内酰胺抗生素与-内酰胺酶抑制剂,复合制剂,1、半衰期相似,2、分布基本一致3、发挥协同作用,chemical structures of beta-lactamase,inhibitors used in clinical,practice,-内酰胺酶抑制剂抗菌活性, 一般来说，抑制物不灭活PBPs，因此其本身抗,菌活性可忽略不计，但是以下情况例外:, Sulbactam：拟杆菌属、不动菌属、淋病奈瑟菌,(Binding to PBP2), Clavulanate：流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌 Tazobactam：伯氏疏螺旋体,四、尽可能明确病原体, 是正确治疗的关键 是合理用药的基础,病例介绍, 患者某某，男， 62 岁，农民, 反复皮肤肿痛 1 月余，发热 1 周,患者 1月前双下肢大腿内侧皮肤红肿热痛伴双侧膝关节肿痛，行走困难，无发热,血 WBC 11.8 109/L， N 81.0,尿常规 WBC+,患者出现尿痛，伴低热,CRP 74.4mg/L， ESR 45mm/h,头孢西丁，左氧,头 孢 西丁,双下肢红肿好转，无发热,6.22出院,出院一周后患者逐渐出现左侧阴囊,肿痛发红，行走时明显,再次入住当地医院,一周前，停用地塞米松,患者出现高热， 39.5左右伴畏寒，体温高时伴头痛,来立信（左氧）,地 塞 米松,舒普深,左 克 （左氧）,患者仍反复发热， 39.5左右,7.9入住我院,过去史, 半 年 前 患 者 因“ 乏 力 、 酱 油 色 尿 ” ， 当 地 医 院 诊断 为 “ 自 身 免疫 性溶血 性贫 血 ” ， 给予强 的松 治疗（具体不详），本次起病前服用强的松 15mgBID ，目前已减量为 15mg 早， 10mg 中 患 者 1 月 余 前 曾插秧 时致手 皮肤 破损 个 人 史 、 婚 育史 、家族 史均 无殊,体格检查, 精神差，T38.9， P98 次 / 分， R 20 次 / 分,， BP109/74mmHg, 咽红充血，腹部可见小片状分布出血点 颈抵抗可疑，病理征未引出 左侧阴囊肿胀，有触痛,入院诊断, 1. 发热待查：败血症？, 2. 自身免疫性溶血性贫血,诊断依据 患 者 ， 老 年 男性 因 自 身 免 疫 性溶 血性贫 血， 长期服 用激素有 感 染 的 危 险 因素 本 次 起 病 有 大腿 的皮肤 肿痛 ，阴囊 肿痛 血象明显升高， CRP 升高,首 先 需 考 虑 败血 症,泰能 0.5 q8h磷霉素 4.0 q8h,入院检查, 血常规、 CRP+ASO+RF 、 ESR 、抗结核抗体、,血培养、 PPD 试验, ANA 、 AMA 、 ANCA 、免疫球蛋白补体 肿 瘤 标志物, 胸片，心电图，腹部 B 超 腰穿,检验结果（7.9）, 血常规： WBC 13.6 10 9 /L ， N 89.3 , CRP ： 6.02mg/L, ESR ： 29mm/h,腰穿结果（7.10）,压力 230mmH 2 O,四次腰穿脑脊液白细胞变化,头颅MRI（7.25）,颅 内 多 发 异 常 信号 ，考 虑为寄 生虫,可 能 性 大 ， 炎症 待排, 追 问 病 史 ： 患者 家中养 狗, 脑 弓 形 虫 病 ？脑 囊虫病 ？脑 吸虫病 ？脑包 虫病,？, 加用阿齐霉素 0.5 qd静滴, 7.27颅内出血：头颅 CT示左侧脑出血伴大面积,脑 梗 塞 ， 自 动出 院,7.28峰回路转, 23 日脑脊液培养阳性, 抗酸染色弱阳性,五、经验性用药如何选? 是否感染？Yes 感染部位？ 那种病原体可能性大？病毒？细菌？非典型病原体？结核？真菌？ 那类细菌?革兰阳性菌可能性大？阴性菌？阴性菌可能性大：肠杆菌科？非发酵菌？耐药性？产ESBLs?产AmpC酶?两种酶均产?革兰阳性菌：金葡菌：MRSA？肠球菌？肺炎链球菌：青霉素是否高耐？, 病情的评估？,确定给药方案,临床病情的判定发热（38C）或低温（36C）寒战白 细 胞 增 多 （ 计 数 大 于 10 ， 000109/L ， 特 别 有,核,“左移” 未成熟的或杆状核的白细胞）粒细胞减少（成熟的多核白细胞72小时,死亡,率,自首次血培养阳性开始计时Garey KW, et al. Clin Infect Dis. 2006;43:25-31,P0.0009, 合适的治疗, Matches antibiotic sensitivities of the organismto the antibiotic used（所选的抗菌药物对病原菌敏感）, 充分的治疗, Choose an appropriate initial antibiotic therapy Use optimal dosing (PD profiling), Select correct route of administration to ensure,antibiotic penetration at site of infection,ATS/IDSA Guidelines. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,改善疗效,八、重视PK/PD参数的优化, 保证感染部位浓度 保证临床疗效,抗菌药物的PK/PD分类,汪复等。实用抗感染治疗学。2005版,0,Cmax:MIC,MICTMIC,TMIC给药间隔,PK/PD参数Concentration,Time (hours)AUC：药时曲线下面积； Cmax ：高峰血药浓度,浓度依赖性AUC:MIC时间依赖性,100%=%TMIC,PK/PD参数根据PK/PD设计给药方法,2次给药,1,2,3次给药,1,3,2,TAM给药间隔通过增加给药次数可增加TAM可获得更高的细菌学疗效柴 孝也等人监修 ： 抗菌化学疗法的ABC，pp. 31-40, 协和企画，东京 （2002）戸塚恭一 ： 高龄者诊疗的重点 肺炎（齐藤 厚编），pp. 43-46, 日本医事新报社，东京(2005),Concentration(g/mL),Strategies to Improve Efficacy:Dose Escalation,0.1,1000100101,0,12,24,20,4,8,16,2 x Dose (g)Dose (g)MIC,Time (hours)Nicolau DP. Critical Care 2008;12(Suppl 4):1-5.,PK/PD参数模拟（头孢哌酮/舒巴坦）产ESBLs菌株有效？,TMICs 60%以上,MIC,32ug/mlMIC90（64ug/ml)MIC（8ug/ml),九、出现多重耐药菌株感染时, 要充分发挥智慧,根据最新研究进展根据临床经验,1,2,4,0.5,8,128,0.06,0.13,0.25,256,16,32,64,菌株数,被抑,制不动杆菌累计, g/ml,舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性,403020100,6050,%MIC舒巴坦的浓度,头孢哌酮-舒巴坦1：1头孢哌酮舒巴坦,按照舒巴坦计算MIC分布FASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.,患者，女性，于 2010-5-11 在行桥小脑角肿瘤切除术。术后患者出现鼻孔流液，考虑脑脊液鼻漏可能，于 5 月 16 日行腰大池持续引流。术后体温一直正常。 2010-5-20 开始发热，体温 39 度，头痛明显。,舒普深 3.0g Q6H,CSF：WBC2000，N 97.5%,术后第二周鲍曼,脑脊液培养结果,十、临床应用评价,是否符合基本原则更改或继续使用是否有很好的临床分析是否做到有样必采是否考虑PK/PD参数要求是否考虑患者的生理、病理因素是否进行炎症指标的动态观察等等,临床病例, 患者，男， 57 岁，, 上腹痛伴皮肤发黄 20 天, 急诊放臵左肝内 PTCD ， PTCD 引流液培养：大,肠埃希菌（ ESBL+ ）, 诊断：化脓性胆管炎， PTCD 内引流术后，痛风,， 糖 尿 病 ， 肢体 动脉闭 塞症 ，高血 压,EICU, WBC 11.2*109/L ， N 89% CRP 97.5mg/L, TB/DB 258/171umol/L,美平 +万古,培养结果, 头孢哌酮/舒巴坦3g，q6h, 磷霉素4g， q8h,病情转归,真菌心内膜炎,当地发现心脏瓣膜