z投02-5镇痛药

第五节 镇痛药 Analgesics1疼痛 作用于身体的伤害性刺激 ,在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的 常见症状 “ 无痛人 ”2疼痛 剧烈疼痛 使病人感觉痛苦 危及生命血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克 3镇痛药 对痛觉中枢有选择性 抑制 作用，使疼痛减轻或消除的药物不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等4 麻醉性 镇痛药 （ Narcotic Analgesics) “ 连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品 ” 联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻 ）5 珍爱生命，拒绝毒品 毒品可刺激大脑皮层产生 欣快感 及视、听、触等 幻觉 用药后极短时间，可产生 “ 毒瘾 ” 大剂量使用 则 可刺激脊髓 造成 惊厥 整个神经系统抑制 呼吸衰竭 而 死亡6作用分类 阿片受体 激动剂 阿片受体 部分激动剂（混合型激动 -拮抗剂） 阿片受体 拮抗剂 7比较 :解热镇痛药与镇痛药 作用部位 外周 中枢 作用靶点 环氧合酶 阿片受体不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性 8来源分类 吗啡类镇痛药（天然 ） 合成镇痛药9合成镇痛药 分类开链苯基吡啶吗啡烃吗啡喃10主要学习内容 吗啡 盐酸哌替啶1112吗啡 MorphineMorpheus n.希神 摩尔莆神 (睡梦之神 ), 催眠物13结构和命名 17-甲基 -4, 5-环氧 -7, 8-二脱氢 吗啡喃 -3, 6-二醇盐酸盐 三水合物171413121110 987654321161514结构特点 部分氢化 菲核 (phenanthrene) 五个环五个环 组成的刚性分子 整个分子呈 T型型 15光学活性 天然存在的 Morphine为 左旋体 五个手性碳 : C-5、 C-6、 C-9、 C-13、 C-1416几何异构 乙胺链 与 C-5、 6、 14上的氢 顺式 乙胺链 与 C-4， 5的氧桥 反式 乙胺链17环的 并合 B/C环呈顺式 C/D环呈反式 C/E环呈顺式 十氢萘18来源 罂粟科 （ papaveraccae） 罂粟 未成熟果的浆汁 阿片中至少含有 25种生物碱 Morphine含量最高，是主要镇痛成分 虞美人1920阿片成分 吗啡 10 % 可待因 0.5 % 蒂巴因 0.2 % 罂粟碱 1.0 % 那可丁 6.0 %21发展 -Timeline1804提取分离得Morphine1847确定分子式1927阐明化学结构1952全合成成功1968证明绝对构型C18H22NO322工艺过程阿片 滤液 提取液 碱液 粗品 精品加热过滤溶剂提取碱化分层盐析过滤精制成盐水生石灰23全合成24理化性质 1，酸碱性 2，还原性 3，脱水及分子重排 4，鉴别反应25酸碱性 Morphine为两性物质pKa (HA) 9.9pKa (HB+) 8.026碱性 叔氮原子呈碱性， pKa (HB+) 8.0 能与酸生成稳定的盐 如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等 中国药典：盐酸盐 27酸性 3位酚羟基显弱酸性 pKa 9.9可与 NaOH及 Ca(OH)2溶液成盐溶解 不与 NH4OH成盐溶解28还原性 含酚及氮杂环Morphine及其盐类易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色 29还原产物双吗啡（伪吗啡） N-氧化吗啡30还原机理 自由基反应 氧、日光和 UV或 Fe3 可促进此反应 与溶液 pH值有关312，脱水及分子重排 生成 阿朴吗啡 对呕吐中枢有显著兴奋作用 临床上用作 催吐剂 32阿朴吗啡的性质 具 邻苯二酚 结构 易被氧化 可被稀硝酸氧化为邻二醌 呈 红色 33吗啡的鉴别反应 a, 铁氰化钾 +三氯化铁作用 b, 中性三氯化铁试液 c, 甲醛硫酸试液 d, 钼酸铵硫酸溶液 e, 稀硫酸 +碘酸钾溶液 +氨水 f, 亚硝酸反应34鉴别反应 C, 与 甲醛硫酸 试液 （ Marquis反应） 呈蓝紫色 D, 与 钼酸铵硫酸 溶液（ Frhde反应） 显紫色，继变蓝色，最后变为棕色35吸收与代谢 口服 易自 胃肠道 吸收 肝脏 首过效应显著，生物利用度低故常皮下和肌肉注射 60 70%的 Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合36代谢 1%脱甲基 为 去甲基吗啡 去甲基吗啡活性低、毒性大 20%为游离型主要经肾脏排出 37作用 镇痛、镇咳和镇静作用 用于抑制剧烈疼痛麻醉前给药 38作用机制 自七十年代初，证实脑中存在 阿片受体 以及各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关 阿片受体分为 、 、 和 四种 不同受体兴奋产生各自的生物效应 39Morphine的机制 Morphine是 、 、 三种受体的激动剂 作用强度 40阿片受体的兴奋效应 脊髓以上水平 + 缩小 减少 + + + 脊髓水平 + 缩小 减少 + + + 脊髓水平 + - - - + - - 散大 - - 致幻 呼吸抑制镇痛 瞳孔 胃肠运动平滑肌痉挛镇静欣快受体分型4142内源性镇痛物质镇痛药 阿片受体 内源性镇痛物质孤儿受体43脑啡肽 1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（ Enkephalins） 亮氨酸 脑啡肽 （ L-enkephalin）甲硫氨酸 脑啡肽 （ M-enkephalin） 44脑啡肽 在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生 Morphine样作用 45内啡肽（ Endorphins） 拮抗剂 Naloxaone能拮抗脑啡肽作用 在垂体中分离出 -内啡肽（ -endorphin）强啡肽 A（ Dynorphin A） 现发现与 Morphine作用相似的肽类 20多种 46结构分析 脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构47结构改造 克服 Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用48结构改造药物可待因海洛因氢可酮49结构改造药物二氢埃托啡 丁丙诺啡蒂巴因50可待因 17-甲基 -3-甲氧基 -4， 5-环氧 -7， 8-二去氢 吗啡喃 -6-醇磷酸盐倍半水化合物51作用 体内镇痛活性为 Morphine的 20%，体外活性仅 0.1% 镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药 临床上最有效的镇咳药之一 有轻度成瘾性 52盐酸纳洛酮 Naloxone Hydrochloride53合成蒂巴因为原料 54作用 阿片受体 纯拮抗剂 拮抗强度 为 解毒剂用作 麻醉药过量时 工具药物 Morphine受体研究的重要55体内代谢 N-去烷基，还原 形成葡萄糖醛酸结合物 56同类 阿片受体拮抗剂 将 Naloxaone氮上 烯丙基以 其它基团取代 及将其 6-位羰基以其它电子等排体置换 纳洛腙 纳美芬纳曲酮5758盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride 杜冷丁（ Dolantin）59结构和命名 1-甲基 -4-苯基 -4-哌啶甲酸乙酯 盐酸盐 Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride60结构特点 相当于 Morphine A、 D环类似物 61发现 先作阿托品样药物研究（解痉） 发现较强的镇痛作用 1939年作镇痛药引入临床 62合成 63理化性质 常温下在空气中 稳定 易吸潮，应密闭保存 制成的片剂吸潮后易变黄 64理化性质 酸碱性 水溶液 pH 4.55.5 与碳酸钠溶液作用，析出 游离碱 油状物 黄色或淡黄色固体 ， mp. 3031 65理化性质 水解性 （酯）在酸催化下 易水解 在 pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏 66肝脏代谢 主要代谢物 哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄 67临床作用 阿片 受体 激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性 为 Morphine的 1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少68哌替啶作用特点 起效快，作用时间短 常用于分娩疼痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小 具有解痉作用 口服效果较 Morphine好 69同类药物 氮原子上基团改变 阿尼利定 安那度尔芬太尼 酯基的改变 环上取代基的引入等 70盐酸美沙酮 Methadone hydrochloride 盐酸美散痛、盐酸非那酮 、 盐酸阿米酮或盐酸芬那酮71旋光性 一个手性碳 镇痛活性：左旋体（ -145 ） 右旋体 用外消旋体 72结构特点 开链化合物 具与 Morphine的哌啶环 (D)相似构象 羰基碳带部分正电荷 与氮上独电子对有亲核性 73作用 为阿片受体激动剂 镇痛效果 比 Morphine、 哌替啶强 左旋体镇痛作用 20倍 于右旋体 适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用74作用特点 治疗指数 有效剂量 (0.48-0.85mg/L) 中毒剂量 (74mg/L) 接近，安全度小 成瘾性较小 主要用于海洛因成瘾的戒除治疗 （脱瘾疗法） 75同类药物 (开链 ) 盐酸右丙氧芬 酒石酸右吗拉胺7677喷他佐辛 Pentazocine 镇痛新78母环 3-苯并吖辛因79苯吗喃类 苯吗喃类三环（ ABD） 化合物 非成瘾性阿片类合成镇痛药 80光学活性 三个手性碳，具旋光性 左旋体的镇痛活性比右旋体强 20倍 环上 6， 11位甲基呈顺式构型 用消旋体 81作用 部分激动剂 作用 型受体 大剂量时有轻度拮抗 Morphine的作用 用于镇痛 效力为 Morphine三分之一为 Pethidine的三倍 副作用小，成瘾性小 82结构改造 变换氮原子上的取代基83其它苯吗喃类药物非那罗辛 氟镇痛新8485镇痛药的构象喷他佐辛哌替啶吗啡美沙酮86Morphine类似物的结构特征 平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方。87三点结合的受体图象 平坦的结构 平坦的芳环 阴离子部位 方向合适的空穴，与哌啶环相适应 碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶或类似于哌啶的空间结构。而烃基突出于平面的前方88 To most of the modern pharmacologists the receptor is like a beautiful but remote lady. He has written her many a letter and quite often she has answered the letters. From these answers the pharmacologists has built himself an image of this fair lady. He cannot, however, truly claim ever to have seen her, although one day he may do.D. K. de Jongh, 1964 89镇痛药研究方向 寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药 阿片受体和受体亚型的发现 新的靶点901.寻找专属性的 受体激动 目前一些 受体激动剂如镇痛新，由于其对 受体结合选择性不高，在与 受体结合的同时，也能与 受体结合，产生致幻等副作用 寻找专属性的 受体激动剂，有可能发现高效、低毒