ACEI和ARB在高血压治疗中的地位及选择

ACEI/ARB 在高血压治疗中的地位及选择,上海市长海医院心内科 赵仙先,高血压现状,全球高血压流行病趋势,Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Patricia M. Kearney et al . Lancet 2005:365:217-223,我国人群高血压患病率仍呈增长态势,我国高血压“三率”水平,我国高血压患病率持续增长（全国每年新增高血压1000万人）,高血压病不仅仅是血压的升高,靶器官损害: LVH 血管结构损害 收缩期高血压 LV功能障碍 脑小血管疾病 尿白蛋白尿 / GFR,药物数量,CVD 危险,高血压病程进展 ：10 50 yrs,心血管疾病: CHD / CHF 卒中 / TIA 痴呆 肾脏疾病 死亡,高血压: 脂质代谢紊乱 糖代谢异常 血压调节异常 无心血管疾病,Williams B. Lancet. 2006; 368: 6-8,80%高血压患者合并多种危险因素,Kannel WB. Am J Hypertens. 2000:13:3S-10S,Two25%,Three22%, Four 8%,None19%,One26%,男性,合并症:肥胖糖代谢异常高胰岛素血症低HDL-C高LDL-C高TGLVH,Two24%, Four12%,Three20%,None17%,One27%,女性,50% 并存2种及以上的合并症,血压相关靶器官损伤死亡率与血压升高显著相关,Kannel WB. Am J Hypertens. 2000:13:3S-10S,中风死亡,冠心病死亡,0,1,4,64,128,256,Stroke Mortality (Floating Absolute Risk* and 95% CI),Age at risk:,2,32,16,8,120,140,160,180,Usual SBP, mmHg,8089 years,7079 years,6069 years,5059 years,0,1,4,64,128,256,IHD Mortality (Floating Absolute Risk* and 95% CI),Age at risk:,2,32,16,8,120,140,160,180,Usual SBP, mmHg,8089 years,7079 years,6069 years,5059 years,4049 years,(N=958,074),“应高度重视高血压患者的靶器官损害的预防和治疗，全面降低心脑血管事件和死亡风险”,“降压治疗的首要目的是降低高血压患者的心血管事件发病率和死亡率”,2007 ESC/ ESH 指南,2009 ESH 指南更新版,“高血压病人的首要治疗目标是最大程度的降低长期心血管发病和死亡的总危险。这需要治疗所有已明确的可逆的危险因素，包括吸烟、血脂异常和糖尿病，在治疗高血压的同时，还要合理控制并存临床情况。”,中国高血压防治指南(第三版),中国高血压防治指南(第三版),高血压药物治疗的原则：,小剂量开始合理联合用药24小时平稳降压，尽量用长效药个体化治疗,中国高血压防治指南(第三版),常用降压药物,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)利尿药钙拮抗剂 受体阻滞剂固定复方制剂,肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）,RAAS 与高血压,血管紧张素原,肾素,血管紧张素I,转换酶,血管紧张素,小动脉平滑肌收缩,交感神经冲动发送,醛固酮分 泌,外周阻力,钠水潴留,高血压,肾脏,肾脏,循环RAS短期作用,组织RAS长期作用,醛固酮分泌水/盐重吸收,肾小球内高压,血管肥厚,血管收缩,心脏,心脏,正性变时作用/致心律失常作用,心肌肥厚,肽链内切酶,血管舒张抗增殖,无活性肽,Ang-(1-7),AT(1-7)受体,ACE,ACE,血管紧张素原,肾素,血管紧张素 I,Ang II,AT1受体,AT2受体,AT3受体,AT4受体,血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌,血管舒张抗增殖凋亡,血管完整性 PAI-1,？,血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF,无活性肽,激肽原,缓激肽,激肽释放酶,BK B2受体,ACEI在高血压联合治疗中的核心地位被权威指南所认可,噻嗪类利尿剂,B受体阻滞剂,AT1受体阻滞剂,ACEI,CCB,ACEI适用于最广泛的高血压人群,The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2007;28:1462-1536.,ACEI具有最广泛的强适应证（JNC 7）,The JNC 7 Report. JAMA 2003, 289(19):2560-2572Hypertension 2003, 42(6):1206-1252,英国指南推荐：年轻高血压患者应首选ACEI,年轻高血压患者（小于55岁）,年龄55岁或任何年龄的黑人患者,A*,C或D,A*+C 或A*+D,A*+C +D,增加： 进一步的利尿剂治疗或 -受体阻滞剂或 -受体阻滞剂 考虑咨询专家建议,A=血管紧张素转换酶抑制剂*或ACEI不耐受时使用ARBC=钙通道阻滞剂D=噻嗪类利尿剂,第一步,第四步,第三步,第二步,英国国立健康研究所和英国高血压学会（BSH/NICE)高血压治疗指南,BHS/NICE guideline 2006,ARBs 干预心血管事件链临床试验系统回顾,Dahlf B et al Lancet 2002;359:9951003.,收缩压,舒张压,平均动脉压,mmHg,180,160,140,120,100,40,80,60,42,36,24,30,12,18,6,0,48,54,阿替洛尔 (n=4588)氯沙坦 (n=4805),阿替洛尔 145.4 mm Hg*,阿替洛尔 102.4 mm Hg*,阿替洛尔 80.9 mm Hg*,氯沙坦144.1 mm Hg*,氯沙坦 102.2 mm Hg*,氯沙坦 81.3 mm Hg*,时间(月),LIFE（2002）：氯沙坦与阿替洛尔降压疗效相似,平均随访4.8年，共有9193例患者纳入最终分析，组间血压无显著性差异,VALUE（2004）: 与基线相比的血压变化,缬沙坦,氨氯地平,收缩压舒张压,20,15,10,5,0,mmHg,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,17.3/9.9mmHg,15.2/8.2mmHg,心血管高危患者：硝苯地平控释片联合替米沙坦可更好地控制血压(TALENT研究),Blood pressure control by the nifedipine GITStelmisartan combination in patients at high cardiovascular risk: the TALENT studyJournal of Hypertension 2011,29(3):600-9,30,TALENT: 研究目的,在血压控制不良的心血管高危患者，评价初始硝苯地平控释片20mg/替米沙坦80mg联合治疗，与初始单药再联合的血压控制疗效测量诊室血压和24小时动态血压在治疗第 2, 8, 16 和 24后测量诊室血压在治疗第8, 16 和24 周测量24小时动态血压,主要疗效参数为治疗16周时的24小时平均SBP与基线相比的差异,Mancia G. The TALENT Study. European Cardiology 2008:4;1,31,405 例有高危因素的高血压患者,双盲治疗,双盲治疗,TALENT: 多中心、随机、双盲、平行组试验,硝苯地平控释片20mg+ 替米沙坦80mg,硝苯地平控释片20mg,替米沙坦80mg,硝苯地平控释片 20mg+ 替米沙坦80mg,如果需要，可提高硝苯地平控释片剂量，再联合治疗8周,0 weeks,8 weeks,16 weeks,24 weeks,A,B,C,Reproduced with permission from: Mancia G. The TALENT Study. European Cardiology 2008:4;1,32,在心血管风险升高的高血压患者，硝苯地平控释片/替米沙坦联合可有效降压,BP (mmHg),治疗,8周时，A组诊室血压降低14.2/7.3mmHg,Mancia G, et al. Abstract presented at the 20th European Meeting on Hypertension, 1820 June 2010, Oslo, Norway,A组 : 硝苯地平控释片20mg + 替米沙坦80mg B组: 起始硝苯地平控释片 20mg 然后在8周时增加替米沙坦80mgC组: 起始替米沙坦80mg 然后在8周时增加硝苯地平控释片 20mg,33,TALENT研究初步结果小结,TALENT研究诊室血压和动态血压结果表明，对于伴有心血管高危的高血压患者，硝苯地平控释片/替米沙坦联合治疗可有效降压TALENT研究动态血压结果证实，硝苯地平控释片/替米沙坦联合治疗24小时持续控制血压与初始单药再联合相比，硝苯地平控释片/替米沙坦初始联合治疗更早达到目标血压最早在治疗2周时即达到目标血压，并一直持续研究全程,ARBs 干预心血管事件链临床试验系统回顾,ARBs 干预心血管事件链临床试验系统回顾,ELITE II(2000)氯沙坦改善老年心衰患者的生存率与2倍剂量卡托普利相似，耐受性更好Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587.,Val-HeFT (2000) 与安慰剂相比，缬沙坦降低心力衰竭住院27.5%；降低全因死亡率和发病率联合终点13.2%Cohn JN. Circulation.2000;102,2672-2676,CHARM-Preserved Trail(2003) 在射血分数40%的心衰患者中，应用坎地沙坦可降低住院率，但对死亡率影响不存在统计学差异。Yusuf S et al. Lancet. 2003;362:77781,HEEAL 研究显示：氯沙坦150mg/d较50mg/d进一步改善HF患者预后Konstam MA et al, Lancet 2009; 374: 184048,ARBs 干预心血管事件链临床试验系统回顾,预防新发糖尿病,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,0,1,2,3,4,5,6,7,8,时间 (月),首发事件患者比例 (%),校正后相对危险: 0.67 95% CI: 0.550.85, p0.001,LIFE（2002）: 氯沙坦更有效减少新发房颤,阿替洛尔 (n=4182)氯沙坦 (n=4298),Wachtell K et al Am J Coll Cardiol 2005; 45: 712-719,-33%,P0.001,LIFE（2002）：氯沙坦具有降低尿酸的作用,Hieggen A, et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study. Kidney International. 2004; 65 : 10411049.,阿替洛尔,氯沙坦,血清尿酸水平(mol/L),时间(年),(p0.0001).,氯沙坦组自基线增加17.069.8mol/L,阿替洛尔则增加44.472.5mol/L,p0.0001,应考虑使用ACEI和ARB用于高血压、尤其是合并左室肥厚的患者，预防新发房颤（IIa/B）。,2010年ESC房颤管理指南,2010年AHA/ASA卒中一级预防指南,高血压合并糖尿病患者应接受ACEI或ARB治疗（I/A）。,中国高血压防治指南(第三版),ACEI ARB,?,ESC2011年会上 关于ARB的争议,欧洲高血压学会(ESH)/ESC指南推荐ARB适用于抗高血压起始和维持治疗,欧洲临床实践中使用ARB治疗高血压较普遍,ARB降低收缩压和舒张压疗效强,大部分ARB具有长效性，可以1次/日处方,ARB安全性较ACEI好,与安慰剂相比，ARB可减小卒中、心衰和新发糖尿病风险,持续接受ARB治疗较持续接受其他抗高血压药物(包括ACEI)要好,ESC2011年会上 关于ARB的争议,2.并无有力证据显示ARB可减少心梗等事件发生 ProFESS研究发现，替米沙坦并未显示出预防卒中复发的作用 SCAST研究，坎地沙坦组较安慰剂组并无减少非致死性心梗的作用 NAVIGATOR研究(随机设计)并未证明缬沙坦较安慰剂可有效降低心血管事件风险 VALUE研究显示，使用缬沙坦与心梗风险增加相关，有增加卒中风险的趋势 ROADMAP研究(随机设计)显示，使用奥美沙坦较安慰剂者，心血管死亡增加,反对的观点,1.除降压外，ACEI可有效降低心血管终点事件发生率。 HOPE研究(随机设计)显示，在高危患者中，ACEI可使心血管死亡、心梗或卒中相对风险减小28% EUROPA研究(随机设计)结果显示，培哚普利可使心血管死亡、心梗或心脏骤停相对风险减小20%,Elderly persons with diabetes mellitus, hypertension,and nephropathy should be treated initially with ACEIs or ARBs. ACCF/AHA 2011 Expert Consensus Document on Hypertension in the Elderly, 降压作用明确，保护靶器官证据多，对糖脂代谢无不良影响； 适用于1-2级高血压，尤对伴心衰，心梗后，心功能不全，LVH，糖尿病肾病，非糖尿病肾病，代谢综合症，蛋白尿/微蛋白尿有益；可与小剂量噻嗪利尿剂二氢吡啶类钙拮抗剂联用；对双肾动脉狭窄，高血钾，妊娠者禁用；可有咳嗽，血肌酐升高，偶见血管神经水肿,血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）,2010版中国高血压指南（第三版,降压作用明确，保护靶器官作用确切，对糖脂代谢无不良影响；适用于1-2级高血压，尤对伴左室肥厚，心衰，房颤预防，糖尿病肾病，代谢综合征，蛋白尿，微蛋白尿有益；可与小剂量噻嗪利尿剂，二氢吡啶类钙拮抗剂合用；禁用于双肾动脉狭窄，高血钾，妊娠；注意血肌酐及血钾，偶见血管神经水肿,血管紧张素受体拮抗剂（ARB）,2010版中国高血压指南（第三版）,16周时血压的变化(mm Hg),收缩压,舒张压,-10.9,*,-15.6,*,*,*,P 0.01,P 0.001,Fogari R et al. Eur J Clin Pharmacol. 2004;59:863-868.,缬沙坦降压疗效显著优于依那普利？,03 36 69 912 1215 1518 1821 2124,血压晨峰增加猝死和心肌缺血的危险性,0,10,20,200,100,0,Sudden cardiac death,Myocardial ischaemia,300,Time of day,Duration (minutes),Number of deaths,Willich et al. Am J Cardiol 1992;70:6568Rocco et al. Circulation 1987;75:395400,01:00,05:00,09:00,13:00,17:00,21:00,Zannad F, et al. Am J. Hypertens 1996; 9: 633643, Vaur L et al Cardiovasc Pharmacol 1995,26:127 Fogari R et al Curr Ther Res. 1999 60:165, Am J Cardiol 1999; 84: 7K-12K，K.U. Kirchgssler Clin Drug Invest 15(3):217-227, 19 98. H.G.Pouleur AJH 1997;10:318S-324S,ACEI 苯那普利 10-20mg 40ACEI 福辛普利 25-100mg 64ACEI 培哚普利 4-8mg 75-100ACEI 雷米普利 5-10mg 50-60ARB 氯沙坦 50mg 58-78ARB 缬沙坦 80mg 69-76ARB 厄贝沙坦150mg 70%ARB 美卡素80mg 100,类别 降压药物 剂量 平均DBP谷峰比值,谷峰比值比较,T/P:服用降压药物后最小和最大降压效应的比值.反映药物作用维持时间和平稳程度.,高血压合并糖尿病治疗,Diabetes Care 2004;27:S15-S35,RAS抑制剂（ACEI或ARB）为高血压伴糖尿病患者的首选降压药物。中国2型糖尿病指南（2007）,RAS抑制剂(ACEI或ARB)是高血压糖尿病和肾损害患者首选用药。美国高血压学会（American Society of Hypertension, ASH）糖尿病诊断和治疗指南（2008）,在患有糖尿病的高血压人群中，RAS抑制剂（ACEI或ARB）可用作首选治疗和联合治疗的基础用药。美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）糖尿病诊断和指南（2010）,高血压合并伴糖尿病肾病,ADA指南,Diabetes Care 2004;27:S15-S35,1型糖尿病高血压合并蛋白尿患者： ACEI