血糖干预与心血管事件—循证医学的启示

血糖干预与心血管事件 循证医学的启示,ACCORD (N=10251),血糖干预与心血管收益的重要临床研究,UGDP (N=600),1970,UKPDS (N=5012),1998,PROactive(N=5238),2005,1970,1990,2000,2010,RECORD (N=5447),2007,ADVANCE (N=11140),VADT (N=1791),2008,Pioglitazone,Rosiglitazone,DCCT (N=1441),1983,首次探讨“控制血糖能否预防糖尿病并发症？,特定降糖药，特定血糖目标是否降低大血管并发症？,控制血糖可减少 1型糖尿病患者微血管并发症,目 录,UKPDS与DCCT：血糖干预对心血管事件的长期效应ACCORD&ADVANCE&VADT：合理血糖干预策略与心血管事件收益的探讨血糖管理关注要点,糖尿病控制和并发症试验（DCCT） 降糖领域里程碑之一,设计:1441例1型糖尿病患者（病程15年，无视网膜、肾脏病变的一级预防队列726例，和病程多达l5年、合并微血管瘤但非增殖性视网膜病变、微量白蛋白尿的二级预防队列715例 ）随机分配为传统治疗组和强化治疗组平均随访6.5年,目的：确定强化治疗对1型糖尿病慢性并发症的发生和 （或）进展的影响,HbA1c作为降糖目标DCCT的发现,DCCT: N Engl J Med 1993;329:97786,微血管并发症随HbA1c增加而增加,降低HbA1c可减少微血管并发症的发生,微量白蛋白尿指尿白蛋白40mg/24h,N Engl J Med 1993;329:97786,年,微量白蛋白尿,视网膜病变,0,0,60,40,20,2,4,6,8,10,39%,76%,患病者比例（%）,患病者比例（%）,*,*,EDIC研究(Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications)即糖尿病干预和并发症流行病学研究：对参加DCCT研究的1型糖尿病队列人群的观察性随访研究。纳入1388例(96%)DCCT的生存者。EDIC研究将亚临床动脉粥样硬化作为指标，用超声检测颈动脉内膜中层厚度,分析随访期间血糖控制情况、内膜中层厚度，以及与心血管事件的关系。,“记忆效应”的提出：DCCT/EDIC研究,DCCT/EDIC研究HbA1c变化情况,DCCT/EDIC Study Research Group.N Engl J Med. 2005;353:2643-53.,常规组7.81.3,强化组7.91.3,常规组9.11.5,强化组7.4 1.1,DCCT/EDIC Study Research Group.N Engl J Med. 2005;353:2643-53.,Any initial CV event*,Time (years),42% Risk(9%63%)P = 0.02,57% Risk(12%79%)P = 0.02,CV death, nonfatal MI, stroke*,52 events,31 events,25 events,11 events,0,0.12,0.08,0.10,0.06,0.04,0.02,0,5,10,15,20,0,0.12,0.08,0.10,0.06,0.04,0.02,0,5,10,15,20,DCCT ends,DCCT ends,A1C 7.4% vs 9.1%,*Cumulative incidence,Conventional,Intensive,DCCT/EDIC： 强化降糖长期效应心血管终点改善,UKPDS研究降糖领域里程碑之二,目的： 药物强化治疗降低血糖、血压能否减少心血管和微血管的并发症。 各种磺脲类药物、双胍类药物(二甲双胍)或胰岛素应用是否具有特殊的治疗利弊。方法：,FBG 6.0mmol/LHbA1c：7.0%,FBG 15mmol/LHbA1c：7.9%,BP 150/80mmHg,BP 180/105mmHg,UKPDS的遗憾:心肌梗死无显著下降,Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):837-53.,UKPDS 30年随访结果,1997# in survivor cohort,2002,2007# with final year data,2,118磺脲类/胰岛素,门诊,调查表,1,010磺脲类/胰岛素,880常规治疗,门诊,379常规治疗,2,79二甲双胍,门诊,调查表,136二甲双胍,平均年龄 62 8,死亡率 44%(1,852)脱落病例 3.5%(146),UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.,调查表,最初强化降糖组心肌梗死风险发生显著下降,UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.,15%,After median 8.5 years post-trial follow-up,Conventional therapyIntensive glycemic control,终点事件：强化血糖控制的“记忆”,After median 8.5 years post-trial follow-up,RRR=Relative Risk Reduction P=log Rank,UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.,早期血糖控制带来长久收益,DCCT和UKPDS的经验:强化血糖治疗有效，但是以低血糖为代价,UKPDS(2型糖尿病),发生1次或1次以上严重低血糖的患者比例（%）,5,4,3,2,1,0,0,3,6,9,12,15,随机化后时间（年）,强化组常规组,DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286；UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853,DCCT (1型糖尿病),研究期间HbA1C 水平(%),100,80,60,40,20,0,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,低血糖发作次数/100 病人年,强化组常规组,目录,UKPDS与DCCT：血糖干预对心血管事件的长期效应ACCORD&ADVANCE&VADT：合理血糖干预策略与心血管事件收益的探讨血糖管理关注要点,ACCORD强化降糖的探索,目的：强化降糖是否能够降低 2型糖尿病并发症的风险计划随访8年,降糖药物包括：二甲双胍，格列美脲，罗格列酮，阿卡波糖，胰岛素，艾塞那肽降压药物包括：ACEI，利尿药，-阻滞剂，CCBs，ARBs一级终点：心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性脑梗死二级终点：总死亡率，微血管预后，生活质量评分，费用,ACCORD = Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes,22析因设计,ACCORD研究结果,平均随访3.5年后结果,n=10,251,The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;10:1056,The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;10:1056,ACCORD研究：HbA1c常规治疗,n=10,251,ACCORD研究强化与标准组比较,N Engl J Med 2008;10:1056,ADVANCE研究,目的： 探讨强化控糖治疗对2型糖尿病患者血管预后的影响。方法： 将11,140例2型糖尿病患者随机分入标准控糖组和强化控糖组，强化组目标HbA1c为6.5%。主要终点为主要大血管事件（心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中）和主要微血管事件（肾病及糖尿病视网膜病变）的复合终点。,强化组无明显大血管收益,ADVANCE:N Engl J Med 2008;358:2560-72.,随访时间（月）,VADT研究：退伍军人糖尿病对照研究,目的： 研究强化降糖治疗对2型糖尿病患者心血管发生率的影响。对象： 1791例2型糖尿病,经降糖治疗但效果不佳者。方法： 随机分为强化组和常规降糖组，随访7.5年（平均6年）。,VADT：强化降糖没有带来大血管收益,随访中位数5.6年，最长7.5年n=1791,强化常规,N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39.,VADT研究： 心血管事件风险随病程延长显著增高,1.41.21.00.80.60.4,VADT研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系,P0.0001,Duckworth w. N Engl J Med 2009;360:129-39,VADT：低血糖是心血管事件的危险因素,既往事件年龄肌酐低血糖HDLHbA1c,RR P值3.068（1.721，5.470） 0.00012.112（1.536，2.905） .00011.788（1.360，2.351） .00013.726（1.240，10.366） 0.01170.193（0.053，0.700） 0.01231.182（1.009，1.386） 0.0387,心血管事件独立危险因素logistic回归分析结果,0 2 4 6 8 10,对心血管有益 对心血管有害,Duckworth w. N Engl J Med 2009;360:129-39,美国三大学术机构发表联合声明为降糖解惑,美国糖尿病学会（ADA）,美国心脏学会（AHA）,美国心脏病学会基金会（ACCF）,ACCORD, ADVANCE和VADT研究的结果是什么？ACCORD研究强化治疗组死亡率增加的可能解释？强化治疗为何未获得预期心血管收益？研究结果对临床诊治的启示？,目录,UKPDS与DCCT：血糖干预对心血管事件的长期效应ACCORD&ADVANCE&VADT：合理血糖干预策略与心血管事件收益的探讨血糖管理关注要点,三项研究的基线资料比较,三项研究的强化降糖试验结果,ACCORD研究强化治疗组死亡率增加的可能解释,强化降糖为何未获得预期临床收益？ 与血糖干预时机有关,0,UKPDS,平均病程(年),8,11.5,10,ADVANCE,ACCORD,VADT,随访30年后，与常规组相比显著降低心血管并发症风险,强化降糖与常规治疗对心血管并发症无显著差异,强化降糖较常规治疗死亡率增加,强化降糖与常规治疗对心血管并发症无显著差异,尽管降糖药物相似，病程越长强化治疗的收益越低,对于已发生心血管并发症的糖尿病患者，降糖治疗只是综合风险管理中的一部分,临床试验显示，多重危险因素干预对于预防心血管疾病的价值,Lancet，1990，335 ：765-74. Lancet，2008，371：117-25. UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12.,尿酸？同型半胱氨酸？,T2DM患者的血糖管理策略需个体化应评估患者的危险分层,Ann Intern Med. 2011;154:554-559.,制定HbA1c需要考虑多方面因素：包括评估患者高血糖事件并发症的危险和治疗的危险，以及共病、精神状态和经济状况等,ADVANCE,ACCORD和VADT研究: 血糖目标值的意义,一般来说，HbA1c 适当的目标值为 7%：具有严重低血糖病史，预期寿命短、T2DM病程长，具有更多微血管和大血管并发症的患者平衡益处和风险：当设立个体化的血糖目标值后应长期维持血糖控制,Diabetes Care 2009;32:187192.,ADA, AHA 和ACC三大学会通过对ADVANCE, ACCORD以及VADT研究结果的审核，提出建议：,ADA: 美国糖尿病学会AHA: 美国心脏学会ACC: 美国心脏病学会,2013年ADA指南：同样在降糖目标值后列出了补充说明,餐后血糖应该在开始经进餐后1-2h测量，这通常是糖尿病患者血糖的峰值。,American Diabetes Association. Diabetes Care. 2013 Jan;36 Suppl 1:S11-66.,低血糖,体重增加,安全用药，合理配伍,VADT， ADVANCE:强化降糖并没有带来大血管并发症收益ACCORD:强化降糖增加死亡率，很多专家指出死亡率的增加与低血糖有关,药物