不动杆菌诊治和防控专家共识

中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,目前针对鲍曼不动杆菌并没有指南可供参考为规范鲍曼不动杆菌感染的诊疗，根据循证医学的原则，专家已在2011制定了,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,旨在为鲍曼不动杆菌感染诊治和防控提供规范的策略,共识荟萃了国内外最新进展,32位国内知名专家共同发起全国323位专家提供了宝贵修改意见得到了钟南山院士大力支持和悉心指导历时7个多月，召开了12场专题讨论会中华医学杂志 权威出版荟萃了国外鲍曼不动杆菌感染诊治与防控的最新进展，体现了我国权威专家对于鲍曼不动杆菌感染诊治与防控的宝贵经验,共识主要内容（1）,一、概述：共识目的和意义二、流行病学、耐药状况及主要耐药机制三、感染病原学诊断四、感染治疗1、鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗原则2、治疗鲍曼不动杆菌感染的常用抗菌药物3、不动杆菌感染的抗菌药物选择4、联合抗菌治疗,共识主要内容(2),五、主要感染类型与诊治1、肺炎2、血流感染3、颅内感染4、腹腔感染5、泌尿系感染6、皮肤软组织感染7、其他六、鲍曼不动杆菌感染防控,不动杆菌已成为临床重要病原菌,2005-2010年CHINET细菌耐药监测提示：不动杆菌检出率逐年增加,1.汪复等.2005中国CHINET细菌耐药性监测结果.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-2952.汪复等.2006年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-93.汪复等.2007年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333,检出率(%),菌株(株) 22774 33945 36001 36216 43670 47850,4.汪复等.2008年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-3295.汪复等.2009年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-3346.汪复等.2010年中国CHINET细菌耐药性监测(未发表),2010年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布,耐药性逐年增加-CRAB是21世纪的耐药哨兵事 件，是21世纪的MRSA,%,year,耐药性(CHINET数据；不动杆菌）,2010年14家医院5523株不动杆菌属细菌的耐药率（%）,除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均50%亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%,美国Detroit鲍曼不动杆菌监测结果,耐药性增加伴随着感染数上升！,AAC, 2010：22352238,药敏发现其大多为： MDR、XDR和PDR,通用定义：对三种以上不同类别的抗菌药物耐药的细菌,多重耐药菌（MDR）：不同菌种 定义不完全一致,多重耐药鲍曼不动杆菌 一般是指CRAB,INSPEAR将不动杆菌中出现碳青霉烯类抗生素耐药株称之为全球性的哨兵事件，呼吁进行正确的流行病学和微生物学的干涉也有学者将亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌称为革兰阴性杆菌中的MRSA,多重耐药菌（Multidrug-resistance)：,对以下3类抗菌药物耐药抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟）抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南）含有内酰胺酶抑制剂的复合制剂氟喹诺酮类氨基糖苷类,针对主要非发酵菌,XDR vs XDR,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122,David L. Paterson, et al. CID 2007:45 (1) :1179-1181,Antipseudomonal penicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosides Polymyxins,PDR,P. aeruginosa,A. baumannii,Antipseudomonal penicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosides PolymyxinsSulbactamTetracyclineTigecycline,MDR-XDR-PDR,XDR,PDR,仅1-2种药物敏感（一般指多粘菌素和替加环素）,全耐药（包括多粘菌素和替加环素）,包括药物当时所能得到的药物 有潜在抗菌活性的药物,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122,不动杆菌耐药状况,头孢哌酮/舒巴坦耐药率为30.7%米诺环素次之为31.2%亚胺培南、美罗培南在内的抗菌药物的耐药率均在50%以上,根据CHINET2010年监测数据,多粘菌素E对CRAB体外抗菌活性,多粘菌素E对CRAB耐药率为10.8,多粘菌素E异质性耐药,AAC, 2010, 53165322,24小时,多粘菌素E依赖性性生长,全球鲍曼不动杆菌对替加环素敏感性监测（T.E.S.T.）2004-2009,T.E.S.T监测显示鲍曼不动杆菌对替加环素仍表现出较好的体外敏感性,Clin Ther. 2011 Dec 15,Tetracycline Susceptibility Testing in Isolates of Acinetobacte from a U.S. Military Hospital,Kevin S. Akers, AAC, 2009,台湾地区鲍曼不动杆菌对替加环素敏感性监测（T.I.S.T.）2008-2019,台湾地区鲍曼不动杆菌对替加环素敏感性较差,Antimicrob Agents Chemother. 2011 Dec 12.,替加环素对73株亚胺培南不敏感鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性,敏感6株（8.2），中介6株（8.2），耐药61株（83.6）,替加环素对43株亚胺培南敏感鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性,敏感19株（44.2），中介6株（14.0），耐药18株（41.9）,替加环素对中国CRAB体外抗菌活性,不动杆菌耐药机制,L. Silvia Munoz-Price & Robert A. Weinstein. N Engl J Med. 2008;358:1271-81.,鲍曼不动杆菌耐药机制复杂,鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药机制主要是产碳青霉烯酶,Karageorgopoulos DE et al. Current control and treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections. Lancet Infect Dis. 2008;8(12):751-62,Anton Y. Peleg, et al. CMR. 2008, 21:538582.,OXA酶是最重要的 耐药机制,OXA-23是我国CRAB最主要的碳青霉烯酶,基因组序列分析证实OXA-23基因已经整合进入鲍曼不动杆菌染色体,插入序列ISAba1介导OXA基因的获得及其高水平表达，基因序列在Genebank登录号：DQ923478、DQ923479,产OXA-24、OXA-58的CRAB流行,OXA-24: 西班牙、比利时、法国、葡萄牙、美国OXA-58: 西班牙、比利时、法国、土耳其、罗马尼亚、希腊、英国、意大利、澳大利亚、阿根廷、奥地利、美国、科威特、巴基斯坦,不动杆菌中的B类酶,IMP型：IMP-1, IMP-2, IMP-4, IMP-5, IMP-6, IMP-11, IMP-8 日本、香港、中国大陆VIM-2、SIM-1：韩国金属酶多位于I类整合子,多个国家发现产NDM的鲍曼不动杆菌,不动杆菌中的KPC,波多黎各一项监测中发现10株MDRABKPC基因阳性，阳性率3.4%基因型包括KPC-3、KPC-4、KPC-2、KPC-10一株同时携带OXA-58考虑KPC基因可能来自于肠杆菌科细菌,SHV型：SHV-12（湖州、汕头、广州；荷兰）、SHV-5（纽约）；SHV-48、-56、-71（中国）TEM型：TEM-116（荷兰），TEM-92（意大利）CTX-M型：CTX-M-2（日本、玻利维亚、南充）、 CTX-M-9（广州）PER型：PER-1（土耳其、韩国、法国、中国、比利时、俄国、罗马尼亚、美国、保加利亚）、PER-2（阿根廷）VEB型：VEB-1（法国、比利时、阿根廷）、VEB-3（台湾）GES-11（法国）RTG-4 (or CARB-10) （法国）,不动杆菌中的ESBLs,PER-1是鲍曼不动杆菌最主要的ESBL,CTX-M型、SHV型、VEB型ESBLs也有发现,CTX-M-3基因，位于一个 55kb 质粒，易于传递至大肠埃希菌受体菌,16S rRNA甲基化酶,4,6-disubstituted DOS，including almost all clinical used aminoglycoside,一旦产酶, MIC 1024mg/L,George M. et al. CID, 2007, 45:88-94,armAso widely in China17 of 19 hospitals,在我国鲍曼不动杆菌，特别是CRAB中广泛分布,鲍曼不动杆菌的耐药机制 氨基糖苷类耐药基因,鲍曼不动杆菌耐药机制 喹诺酮耐药基因,OMPs(22、22.5、29、33、35、36、37、43、44、47KD）,29-kD, also named carO was associated with carbapenems resistant,,Anton Y. Peleg, et al. CMR. 2008, 21:538582.,多粘菌素E耐药,脂多糖被修饰脂多糖编码基因失活后导致脂多糖的完全不表达LPS 亚单位A合成通路的关键基因lpxA、 lpxC、lpxD突变,AAC, 2010, 49714977.,LPS缺陷介导鲍曼不动杆菌对多黏菌素耐药,多黏菌素E耐药株LPS缺失,多黏菌素E耐药鲍曼不动杆菌外膜缺陷,LPS合成相关基因突变导致LPS缺失多黏菌素作用靶位点改变,Antimicrob Agents Chemother.2010;54:4971-7Antimicrob Agents Chemother.2011;55:3022-4,ISAba11插入介导lpx基因失活,磷脂酶A修饰介导鲍曼不动杆菌对多黏菌素耐药,磷酸氨基乙醇修饰Lipid A导致多黏菌素作用靶位点改变,Antimicrob Agents Chemother.2011;55:3743-51,不动杆菌中的外排泵,JAC (2007) 59, 12101215.,鲍曼不动杆菌外排泵,RND家族最重要,近年来， AdeABC外排系统研究成为热点,替甲环素耐药主要与adeABC有关,AdeABC外排系统基因,耐药基因 AdeB为胞质膜外排蛋白 AdeC为外膜通道蛋白 AdeA为膜融合蛋白调控基因 AdeS为调节传感器 AdeR为反应调节器,典型的三聚体复合物,两个成分的信号转导途径,不动杆菌是不发酵糖的革兰阴性球杆菌至少可分29个基因组其中至少17个已命名： 鲍曼不动杆菌（A baumanii） 醋酸钙不动杆菌（A calcoacelicus） 溶血性不动杆菌（A haemolyticus） 约翰逊不动杆菌（A johnonii） 洛菲不动杆菌（A lwoffii） 琼氏不动杆菌（A junii） 耐放射性不动杆菌（A radioresistens）,鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、未命名的基因种3、13TU表型十分接近，所以把它们统称为“鲍曼不动杆菌群”，临床实验室也报：“鲍曼复合醋酸钙不动杆菌”或鲍曼不动杆菌复合体。 临床标本中分离到的不动杆菌绝大数为鲍曼不动杆菌，其它菌种引起的感染比较少见。 鉴定鲍曼不动杆菌： 16sRNA, 23sRNA, 51-like-OXA,Amplified Fragment LengthPolymorphism (AFLP),Genotypic methods for Acinetobacter species identification,Amplified 16S ribosomalDNA (rDNA) restriction analysis (ARDRA),Nat Rev Microbiol 2007; 5: 939-51.,Current Taxonomy,Current Taxonomy,Putative species with provisional designations,The colonization of human skin and mucousmembranes with Acinetobacter species,Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999; 18: 179-83,J Clin Microbiol 1997; 35: 2819-25.,Respirology (2009) 14, 12001205.,社区获得性鲍曼不动杆菌肺炎,社区获得性不动杆菌感染,PubMed 6项回顾性研究：3项台湾、1项香港、2项澳大利亚80例患者，51例CAP、29例血流感染56%患者死于感染基础疾病包括：COPD、肾脏疾病、糖尿病、心脑血管疾病、恶性肿瘤抽烟和酒精过量也可能为危险因素热带、亚热带温湿气候是关键,Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2007) 26:857868,不动杆菌主要引起院内感染,王睿等.临床抗感染药物治疗学.人民卫生出版社.2006版,不动杆菌可导致呼吸道感染、败血症、泌尿系感染、脑膜炎、腹膜炎等，其中肺炎和败血症最为常见,脑膜炎,肺炎,败血症,腹膜炎,泌尿系感染,不动杆菌肺炎,最新调查发现鲍曼不动杆菌位于我国院内获得性肺炎临床分离菌的第一位，占所有分离菌的29左右2010年CHINET提示不动杆菌占所有呼吸道分离菌的19.4%、其中鲍曼不动杆菌占17.5%,鲍曼不动杆菌血流感染,国外：鲍曼不动杆菌成为5种最常见的导致血流感染的病原菌之一（表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌）2010年CHINET监测显示血流感染病原菌不动杆菌占3.9%，其中鲍曼不动杆菌占3.4%高危因素：导管留置,鲍曼不动杆菌感染,鲍曼不动杆菌肺炎 占VAP的510% 鲍曼不动杆菌血流感染ICU 患者死亡率35% 颅脑术后鲍曼不动杆菌脑膜炎死亡率可达70%湿热地区酗酒患者不动杆菌引起CAP死亡率约50%鲍曼不动杆菌引起约2.1%的ICU内皮肤软组织感染伊拉克、阿富汗外伤创口培养中不动杆菌阳性率30%,CID 2005; 41:848-54.CID 2004; 39:309-17.JAC 2007; 60:197-9.Chest 2006; 129:102-9.CID 2007; 45:409-15.,鲍曼不动杆菌感染危险因素,长时间住院入住监护室接受机械通气侵入性操作抗菌药物暴露严重基础疾病,Munoz-Price LS, Robert AW. Acinetobacter Infection. N Engl J Med. 2008, 358:1271-81,不动杆菌自然界分布,自然界中广泛存在土壤、水、食物容易分离 (A. johnsonii, A. lwoffii and A. radioresistens)动物或人体皮肤表面和口咽部常见栖生菌(A. calcoaceticus and A. johnsonii)多重耐药菌一般分离自医院环境或患者，以鲍曼为多见,Journal of Hospital Infection (2009) 73, 355-363,病原学诊断,采集血液、脑脊液等体液标本时，应进行严格的皮肤消毒、避免污染临床微生物实验室要严格把握痰标本的质量呼吸道标本的半定量、定量细菌培养能够为临床提供重要参考价值对于鲍曼不动杆菌皮肤感染取样应注意采用不同的方法：浅表、开放性脓庖和创口感染: 清创后，使用拭子在创口涂抹蜂窝织炎和丹毒：穿刺针抽吸组织取样，但不易获取，培养阳性率较低复杂性皮肤软组织感染：取深层组织进行培养，不能用创口拭子进行培养,不动杆菌肺炎-定植or感染,与肺炎相符合的临床症状、体征和影像学改变宿主因素，包括基础疾病、免疫状态、其他与发病相关的危险因素如机械通气时间等先期抗菌药物使用（尤其是：碳青霉烯类的暴露）从标本采集方法、标本质量、细菌浓度（定量或半定量培养）、涂片所见等，评价阳性培养结果的临床意义2次以上痰培养显示纯鲍曼不动杆菌生长或鲍曼不动杆菌优势生长,定植or感染？VAP细菌学标准,侵入性：防污染样本毛刷 (PSB) 肺泡灌洗液（BAL）非侵入性： 气管内吸出物定量培养 (QEA),Chest 2002;122;662-668,Chest 2002;122;662-668,该研究显示：临床诊断VAP的QEA折点：105cfu/ml,Early use of QEA is helpful to clinical physicians in decision making with regard to antibiotics use.,鲍曼不动杆菌药敏,不动杆菌属菌种抗菌药物敏感试验可采用K-B纸片扩散法或MIC法对于XDRAB或PDRAB菌株建议采用MIC法测定药物敏感性，给临床提供更有价值的用药参考对于XDRAB或PDRAB感染，推荐根据临床需要进行联合药敏试验,鲍曼不动杆菌联合药敏,琼脂棋盘稀释法可精确判断两药是否有协同、相加或拮抗作用K-B法观察两个纸片间抑菌圈是否有扩大Etest法可观察药物间是否有协同作用联合药敏方案主要选择以含舒巴坦的合剂或多粘菌素E为基础的联合,多黏菌素E和舒巴坦的体外协同作用Case report,Co:32g/ml Sul:2g/ml,Co:4g/ml Sul:0.5g/ml,Int J Antimicrob Agents. 2011 Nov 17,感染治疗原则,根据药敏试验结果 联合用药通常需用较大剂量 疗程常需较长根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，并根据PK/PD理论制定合适的给药方案 肝、肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应根据血清肌酐清除率及肝功能情况作适当调整；常需结合临床给予支持治疗和良好的护理,不动杆菌感染的药物选择,舒巴坦及含舒巴坦的内酰胺类抗生素的复合制剂碳青霉烯类抗生素多粘菌素替加环素四环素类抗菌药物氨基糖苷类抗生素其他,常用于治疗鲍曼不动杆菌的抗菌药物特点,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识草案,鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识草案,鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗方案,鲍曼不动杆菌联合治疗方案,两种抗菌药物联合,三种抗菌药物联合,含舒巴坦合剂或舒巴坦米诺环素/多西环素/多粘菌素/利福平/氨基糖苷类/碳青霉烯类,含舒巴坦合剂或舒巴坦多西环素碳青霉烯类,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识草案,FASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.,舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性,按照舒巴坦计算MIC分布,MIC：64mg/L,MIC：16mg/L,头孢哌酮/舒巴坦(2:1) PK/PD研究,MIC：32mg/L,头孢哌酮/舒巴坦(2:1） 3g,q8h对非发酵菌不同MIC值时%TimeMIC,不动杆菌混合感染发生率高,鲍曼不动杆菌混合感染发生率高达57%，常与葡萄球菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌等混合感染,对一项回顾性调查研究75例鲍曼不动杆菌感染外科患者的亚群分析,Dent et al. R Multidrug resistant Acinetobacter baumannii: a descriptive study in a city hospital.BMC Infectious Diseases .2010;10:196,70%,57%,混合感染,N=75例,MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；MSSA：对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌,临床病例,患者，男，57岁，上腹痛伴皮肤发黄20天急诊放置左肝内PTCD， PTCD引流液培养：大肠埃希菌（ESBL+）诊断：化脓性胆管炎，PTCD内引流术后，痛风，糖尿病，肢体动脉闭塞症，高血压,EICU,WBC 11.2*109/L，N 89%CRP 97.5mg/LTB/DB 258/171umol/L,美平+万古,培养结果,头孢哌酮/舒巴坦3g，q6h磷霉素4g，q8h,病情转归,鲍曼不动杆菌血流感染,疗程取决于感染严重程度、并发症、病原菌的耐药性无植入物及免疫正常的单纯血流感染，若治疗反应好，则抗感染治疗至末次血培养阳性和症状体征好转后1014天若出现迁徙性感染等严重并发症，应延长疗程：感染性心内膜炎46周，骨髓炎68周，感染性血栓性静脉炎46周祛除病灶是影响鲍曼不动杆菌血流感染疗效及预后的重要环节导管相关性感染，应尽可能拔除导管对植入人工装置以及治疗效果差的患者，应查找感染迁徙灶，建议除外感染性心内膜炎 外科治疗也是处理严重并发症的手段之一。如感染性心内膜炎、感染性血栓性静脉炎，必要时应考虑外科手术治疗,腹腔感染,腹腔引流液培养为鲍曼不动杆菌首先需明确致病菌还是定植菌患者有腹腔置管，需尽早拔除，若无临床及实验室感染依据一般不推荐抗菌药物治疗腹膜透析患者需用透析液清洗腹腔,鲍曼不动杆菌颅内感染,需根据药敏结果选择敏感、易透过血-脑脊液屏障的抗菌药物如为MDRAB、XDRAB、PDRAB感染，推荐联合治疗，疗程往往需要46周 脑脊液引流应严格掌握适应症，密切观察，病情好转后尽早去除植入的异物，以减少继发感染,舒普深 3.0g Q6H,CSF：WBC 2000，N 97.5%,鲍曼,术后第二周,脑脊液常规、生化及培养,Jian Li, et al. AAC, 2006, 50:29462950,多粘菌素E用药期间鲍曼不动杆菌耐药水平可能上升,多粘菌素的异质性耐药,PAPs