降低LDL,减少心血管事件updated

降低LDL-C，减少心血管事件,香港大学深圳医院汪润,内 容,2,冠心病与ASCVD的关系ASCVD与LDL-C的关系,动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)：新热点1,2,“2013年IAS建议”和”2014美国国家脂质协会血脂异常管理建议”均紧紧围绕 “动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）”这一主题,/download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf Jacobson, TA, et al. Journal of Clinical Lipidology. 2014;8(5):473488.,2014美国国家脂质协会血脂异常管理建议2,2013年IAS建议：冠心病患者是ASCVD的二级预防人群1,ASCVD二级预防包含：CHD卒中外周动脉疾病、颈动脉疾病和其他动脉粥样硬化血管疾病,/download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf,ASCVD为全身性疾病，虽然不同部位动脉粥样硬化的临床表现不同，但其病因、危险因素、发病机制相同，上游预防措施相同。,2013 国际动脉粥样硬化学会（IAS ）立场报告：全球血脂异常诊治建议,体内LDL水平增加是导致动脉粥样硬化形成以及ASCVD发生的必要条件1,/download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf,2013 国际动脉粥样硬化学会（IAS ）立场报告：全球血脂异常诊治建议,LDL水平增加是导致动脉粥样硬化形成以及ASCVD发生的必要条件1,/download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf,2013 国际动脉粥样硬化学会（IAS ）立场报告：全球血脂异常诊治建议,在致动脉粥样硬化的脂蛋白中，LDL占75%以上 家族性高胆固醇血症（FH）是显示LDL作用的最好例证：无其他危险因素存在，FH患者也可能出现早发动脉粥样硬化及ASCVD如LDL水平较低，其他危险因素（吸烟、高血压、低HDL或糖尿病）并不会导致早发ASCVD 当体内LDL水平足够高时便启动动脉粥样硬化,当体内LDL水平足够高时，LDL-C进入内皮细胞，启动动脉粥样硬化1,Daniel J. Rader, et al. Daugherty A.Nature. 2008 ;451:904-13,2014美国国家脂质协会血脂异常管理建议：关于动脉粥样硬化和ASCVD形成，LDL起着核心作用1,2,Jacobson, TA, et al. Journal of Clinical Lipidology. 2014;8(5):473488.2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组. 中华心血管病杂志. 2014;42(8):633-7.,2014美国国家脂质协会血脂异常管理建议1,2,内 容,9,ASCVD（包含CHD）二级预防策略：降低LDL-C目前指南推荐的LDL-C降低目标,“2013 IAS 全球血脂异常诊治建议”指出：预防ASCVD的根本在于降低LDL1,/download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf,2013 国际动脉粥样硬化学会（IAS ）立场报告：全球血脂异常诊治建议,ASCVD的预防重心应该为降低体内LDL水平并终身维持,2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议指出：“在降脂治疗中，应将LDL-C作为主要干预靶点”,2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议。中华心血管病杂志.2014;42(8):633-636,HDL-C及TG水平与ASCVD的发病存在相关性，但近年来所完成的多项以升高HDL-C和(或)降低TG为治疗目标的药物试验未能降低主要心血管终点事件发生率；目前仍建议以LDL-C为干预血脂异常的主要靶点,LDL-C水平降至70mg/dL可减小动脉硬化斑块体积,对4项在美国、北美、欧洲、澳大利亚进行的随机试验数据合并进行事后分析，共纳入1455例冠状动脉造影疾病，并接受他汀类药物治疗18个月或24个月的患者，采用血管内超声检查评估LDL-C与斑块负荷之间的相关性。,Stephen J. Nicholls; JAMA. 2007;297(5):499-508,LDL-C降幅 50%可逆转动脉硬化斑块,REVERSAL研究纳入502例患者随机接受中度降脂治疗（普伐他汀40mg）和强效降脂治疗（阿托伐他汀80mg），并在基线和治疗18个月后的血管内超声检查，旨在比较强效降脂与中度降脂对于冠状动脉粥样硬化的影响。,Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.,LDL-C每降低1mmol/L，缺血性心脏病事件风险降低11-36%,M R Law, N J Wald, A R Rudnicka.BMJ. 2003;326:1423,对一项涉及58项随机临床研究，148,321例患者的荟萃分析显示：LDL-C水平每下降1mmol/L，缺血性心脏病事件风险第1年下降11%，第35年可下降达33%。,LDL-C水平越低 ，事件发生率越低,Raymond C, et al.Cleve Clin J Med. 2014 Jan;81(1):11-9.,一级预防,中外血脂指南中ASCVD（含冠心病）患者的LDL-C降低目标：降至1.8mmol/L或降幅 50%,/download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf Jacobson, TA, et al. Journal of Clinical Lipidology. 2014;8(5):473488.2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组. 中华心血管病杂志. 2014;42(8):633-7.,2013 国际动脉粥样硬化学会（IAS ）立场报告：全球血脂异常诊治建议1二级预防的LDL-C干预目标为 1.8 mmol/L (70 mg/dl),2014美国国家脂质协会血脂异常管理建议2：ASCVD患者在危险分层中属于极高危患者，极高危患者的治疗目标为：非HDL-C和LDL-C的目标分别为100 mg/dl和 70mg/dl,ASCVD患者： LDL-C降低目标为 1.8 mmol/L 若经他汀类药物治疗后患者LDL-C不能达到此目标值，可将基线 LDL-C水平降低50作为替代目标,2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议3,CHD患者相关中外指南中LDL-C降低目标： 降至1.8mmol/L或降幅 50%,霍勇, 等. 中国介入心脏病学杂志. 2014;22(1):4-6.Montalescot G, et al. Eur Heart J. 2013;34:2949-3003.Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054.Steg PG, et al. Eur Heart J. 2012 Oct;33(20):2569-619. Windecker S,et al. Eur Heart J. 2014 Oct 1;35(37):2541-619.,内 容,18,DYSIS-China研究：中国血脂异常调查研究,研究于2012年3月至2012年10月，在全国22个省市的122家3个不同级别医院的心血管内科、内分泌科、神经内科、老年科、大内科等展开；N=25317,F. Wang et al. Atherosclerosis 237 (2014) 99-105,主要研究目的： 调查中国接受调脂药物治疗至少3个月、年龄在45岁以上患者中血脂的达标情况和调脂药物的使用情况,DYSIS-China调查研究显示：中国极高危患者达标率仅为39.7%,F. Wang et al. Atherosclerosis 237 (2014) 99-105,极高危：急性冠脉综合征或缺血性心血管疾病合并糖尿病，治疗目标值：TC120mg/dL，LDL-C80mg/dL高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性10-15% ，治疗目标值：TC160mg/dL， LDL-C4周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究目的：探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,入组患者n=32258 高危患者n=21656,糖尿病（n=8859）,致动脉粥样硬化性血脂异常（n=6061）,动脉粥样硬化疾病 （n=15 498）,辛伐他汀：10mg、20mg、40mg、80mg,阿托伐他汀：10mg、20mg、40mg、80mg,治疗,瑞舒伐他汀：5mg、10mg、20mg、40mg,VOYAGER研究ASCVD亚组(含CHD患者)分析显示：瑞舒伐他汀 10mg降低LDL-C疗效显著优于阿托伐他汀20mg,1. Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm,瑞舒伐他汀10mg = 阿托伐他汀40mg= 辛伐他汀80mg,他汀药物的肌肉安全性：初用他汀类及剂量升高后的肌肉症状,图a是他汀起始治疗后肌病症状发生的时间分布; 图b是高剂量他汀治疗发生肌病症状的时间分布；两组中症状发生的中位时间都为1个月,Bruckert E et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19(6):403-14.,他汀类对骨骼肌的选择性研究显示：亲水性他汀对骨骼肌影响较小,McTaggart F et al. Am J Cardiol. 2001;87(Suppl):28B-32B.,培养的人骨骼肌细胞中不同他汀类药物对胆固醇合成的抑制作用比较,Law M, Rudnicka AR. Am J Cardiol. 2006;97(8A):52C-60C.,他汀类药物的肝脏毒性,2012年FDA更新了对于他汀安全性的公告,公告虽取消了常规肝酶检测，但仍建议在他汀治疗启动时以及出现肝脏损害症状时进行肝酶检测。,www. F/consumer, Feb. 2012,他汀类药物不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功能不全；没有证据显示他汀类药物可导致慢性肾脏疾病，相反，他汀药物有可能会延缓肾功能的减退；他汀引起的尿蛋白是一过性的，延长服用时间蛋白尿可消失，而且是一种类效应。,他汀类药物与肾功能,SP ZHAO, Chin J Cardiol, March 2011, Vol. 39 No.3 298Garcia LA, Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2010, 19: 1218,在高心血管风险患者中- 常规剂量的瑞舒伐他汀具有与阿托伐他汀相似的肾脏保护作用；- 经瑞舒伐他汀治疗后的新发蛋白尿风险与阿托伐他汀相似。,Savarese G, et al. Int J Cardiol 2012 May 25.,2012荟萃分析：瑞舒伐他汀对肾脏的影响,他汀较安慰剂可显著改善eGFR,一项荟萃分析纳入23项关于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的随机试验，共入组29147例患者，平均随访52.56周，评估其对GFR和新发蛋白尿的影响,*研究间的异质性：P=0.376,*仅入组CKD患者的研究,Savarese G, et al. Int J Cardiol. 2013;167(6):2482-9.,瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗后的eGFR变化相似,一项荟萃分析纳入23项关于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的随机试验，共入组29147例患者，平均随访52.56周，评估其对GFR和新发蛋白尿的影响,*研究间的异质性：P=0.043,Savarese G, et al. Int J Cardiol. 2013;167(6):2482-9.,他汀类药物相关相互作用,Bellosta S, etc., Circulation, 2004; 109(23 Suppl): III50-III57Williams S, etc., Psychosomatics. 2007; 48(6): 537-547Ratz AE, etc., Drug Saf. 2005;28(3): 263-275,65%他汀相关的药物相互作用归咎于与CYP450 3A4抑制剂合用,2013年10月CFDA要求他汀类说明书补充修改不良反应及药物相互作用部分，特别强调CYP 3A4相互作用,/WS01/CL0844/93645.html/WS01/CL0078/75600.html,他汀类药物与癌症风险,Dale等发表的一项RCT研究进行了荟萃分析，未发现被研究的86，936例患者使用他汀后癌症风险增加，且无论他汀类药物的理化性质如何（亲水性、亲脂性、天然的或合成的）都不增加癌症风险。,Dale KM, JAMA, 2