降糖药物学习

糖尿病与降糖药物浅学,糖尿病（diabetes mellitus,DM）,据最新统计数据：中国现已有1亿3千万糖尿病病人，位居环球第一据世界卫生组织披露，全球每10秒就有一人死于糖尿病，每30秒就有一人因糖尿病截肢，加之失明、心血管等并发症，糖尿病已成为严重的公共卫生问题。,糖尿病（diabetes mellitus,DM）,由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱症群。有胰岛素分泌或/和作用缺陷导致糖代谢紊乱，以及蛋白质和脂肪代谢异常。久病着可引起多系统损害，如眼、肾、神经、血管等慢性进行性病变。严重时可出现急性代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等。,糖尿病诊断标准,确诊标准：空腹血糖7.0mmol/L,重复一次 餐后血糖11.1mmol/L重复一次 OGTT 2小时血糖11.1mmol/L调节异常（糖尿病前期prediabetes） 空腹血糖异常：5.6-6.9mmol/L 糖耐量减低：OGTT 2h血糖7.8-11mmol/L 糖化血红蛋白（HbA1c）：6.5%（48mmol/L）,血糖目标水平,一般人群 70岁者 空腹血糖 4.46.0mmol/L 6.08.0mmol/L餐后血糖 4.47.8mmol/L 8.010.0mmol/L 糖化血红蛋白 6.5% 7.5% （48mmol/L） （59mmol/L）其他：血压130/80mmHg 体重指数25 总胆固醇4.5mmol/L,糖尿病-治疗原则,原则：早期治疗、长期治疗、综合治疗、治疗措施个体化。治疗目标：使血糖大道会接近正常水平，纠正代谢紊乱，消除糖尿病症状，防止或延缓并发症。治疗方案：“五套马车” *饮食、运动、药物、糖尿病教育、自我血糖监测,分型：四种类型,1型（T1DM） 5% 细胞破坏，使胰岛素分泌绝对不足2型(T2DM) 90% 胰岛素抵抗（敏感性降低）伴胰岛素 分泌不足继发性DM 2-3% 胰岛细胞功能的遗传缺陷 胰岛素作用的遗传性缺陷、内分泌系 统疾病、感染或药物化学物质等妊娠期 2% 妊娠中发生,2型糖尿病病因与发病机制,胰岛素抵抗（胰岛素敏感性降低）为主胰岛素分泌不足为主两者同时同在,口服降糖药物分类,口服降糖药物的作用位点,促胰岛素分泌剂磺脲类,药理作用： 1、降血糖作用：对正常人和胰岛功能尚未完全丧失（至少保留30%以上）的糖尿病患者均有降糖作用，而对1型及严重糖尿病病人则无作用。 2、抗利尿作用：格列本脲和氯磺丙脲有一定的抗利尿作用，与其促进抗利尿激素的分泌、增强其作用，从而减少水的排泄有关。（促血管加压素分泌） 3、抗凝血作用：格列齐特能减弱血小板黏附力，刺激纤溶酶原的合成而影响凝血功能，对糖尿病患者伴有凝血和血管血管栓塞有一定的防治作用。,促胰岛素分泌剂磺脲类,作用机制： 1、刺激胰岛素细胞分泌胰岛素 2、抑制肝糖异生（非糖物质转化为葡萄糖） 3、改善胰岛素受体和受体后缺陷，增强组织细胞对胰岛素的敏感性等作用。,促胰岛素分泌剂磺脲类,适应症： 1. 2型糖尿病病人 用饮食治疗和体育锻炼不能使血糖得到良 好控制。 如果已用胰岛素治疗，每日用量在20-30u。 对胰岛素抵抗或不敏感，胰岛素每日需要量虽超过 30u，也可试着加用磺脲类药物 2.尿崩症 应用格列本脲、氯磺丙脲治疗尿崩症。,促胰岛素分泌剂-磺脲类,禁忌症：1型糖尿病2型糖尿病病人合并严重感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、大手术前后、肝肾功能不全、妊娠和分娩,促胰岛素分泌剂-磺脲类,不良反应：低血糖反应：最常见，特别是老年和肝肾 功能不全者消化道反应：少数患者有恶心、上腹部不适等过敏反应 ：少数发生皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹 血液系统反应：第一代可见白细胞、粒细胞等减少,常用药物,常用药物： 第一代：甲磺丁脲（D860） 第二代：格列苯脲（优降糖）、 格列吡嗪（迪沙片/美吡达）、 格列齐特（达美康）、 格列喹酮（糖适平） 第三代：格列美脲（万苏平）,用药注意,餐前半小时服用，缓释剂型宜餐时服用注意监测血糖注意药物相互作用 增加降糖效果：心得安、水杨酸、磺胺等 降低降糖效果：糖皮质激素、噻嗪类利尿 剂、苯妥英钠注意药物继发性失效,磺脲类药物继发性失效,继发性失效：治疗初期有效，经过一定时 间后降血糖作用逐渐减弱， 需要加大剂量一般发生磺脲类口服药治疗一年以上需要胰岛素治疗,促胰岛素分泌剂非磺脲类,作用机制： 1、刺激胰腺内胰岛细胞分泌胰岛素，与磺脲类在胰岛细胞上的作用部位不同。 2、改善胰岛素的第一分泌时相，恢复生理性的胰岛素分泌模式，改善氧化应激对心血管并发症有益。,促胰岛素分泌剂非磺脲类,常用药物：瑞格列奈副作用：轻微低血糖（频率和程度较磺 脲类轻），少数有消化道反应， 少数发生皮肤过敏反应服用时间：进餐服药，不进餐不服药,胰岛素增敏剂双胍类,作用机制： 1、抑制肝糖原分解 2、促进无氧糖酵解 3、促进肝脏、肌肉等外周组织摄取和利用葡萄糖改善周围组织对胰岛素的敏感性 4、抑制葡萄糖异生（非糖物质转化为葡萄糖） 5、抑制或延缓葡萄糖在胃肠道吸收,胰岛素增敏剂双胍类,适应症： 1、肥胖或超重的2型糖尿病病人 2、单用磺脲类药物不能良好控制的2型糖尿病病人 3、1型糖尿病病人在使用胰岛素过程中血糖波动较大者，加用双胍类药物有利于稳定血糖 4、对胰岛素不敏感的病人,胰岛素增敏剂双胍类,禁忌症： 因双胍类药物易致胃肠道反应和高乳酸血症，因此 1、禁用或慎用于肝肾功能不全者、低血容量休克、心力衰竭、肺部疾病等缺氧血症病人 2、胃肠道疾病患者慎用 3、凡不适宜单独用磺脲类药物治疗的情况，也不是以单独用双胍类药物治疗,胰岛素增敏剂双胍类,不良反应： 1、胃肠道反应（达50%），如口干苦、厌食、恶心、呕吐、腹泻、口腔有全金属味等；减少剂量和饭中、饭后服用可以减轻症状 2、部分病人有过敏反应，表现为皮肤红斑、荨麻疹 3、最严重的是诱发乳酸性酸中毒（降糖灵此反应发生率高达50%，发生后死亡率也较高）,胰岛素增敏剂双胍类,常用药物：二甲双胍（格华止）、 苯乙双胍（降糖灵）服药时间：可放在饭前、饭中后饭后服用，如果没有明显胃肠道反应，如果同时服用有磺脲类药物，最好和磺脲类药物一起在饭前半小时服用。,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类,噻唑烷二酮类也可称为格列酮类常用药物：罗格列酮 吡格列酮 环格列酮 曲格列酮服药时间：饭前饭后服用均可,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类,作用机制： 增强肌肉/脂肪组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗；适应症： 主要适应于有胰岛素抵抗的2型糖尿病病人，可单独应用，也可与磺脲类药物、双胍类药物或胰岛素联合使用，疗效增加。,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类,副作用和禁忌症： 肝脏损伤：有肝脏疾病的患者禁用（转氨酶高于正常值上限2.5倍者禁用）。钠水储留：有心功能不全、心衰的病人禁用，应用格列酮类出现水肿的机率为3%5%，应用胰岛素病人出现水肿机率为15%，两者合用可以使一些无明显心脏病的病人出现心衰。所以对于糖尿病病史超过10年以上，年龄在70岁以上的病人，最好不与胰岛素合用。,-葡萄糖苷酶抑制剂,作用机制： 在小肠内抑制-葡萄糖苷酶，阻止和延缓葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。,-葡萄糖苷酶抑制剂,适应症： 适用于1、2型糖尿病病人，尤其适用于糖耐量减低的病人，一般与磺脲类、双胍类药物合用，也可与胰岛素合用。,-葡萄糖苷酶抑制剂,禁忌症： 不用于胃肠带疾病者，孕妇、哺乳期妇女和18岁以下的病人。注意：低血糖时需使用葡萄糖，而食用蔗糖或淀 粉类食物纠正低血糖效果较差不良反应： 腹部不适：腹胀、排气增多，腹泻少见。 原因：结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛或腹泻。可随治疗时间延长而减弱，大多二周后缓解。,-葡萄糖苷酶抑制剂,常用药物：阿卡波糖（拜糖平、卡博平） 伏格列波糖服药时间：阿卡波糖在餐时第一口饭时嚼碎服 用效果较好；伏格列波糖在饭前10 分钟，加水分散后吞服用效果较好。,口服药物的小结与比较,胰岛素,胰岛 是分散在胰腺腺泡之间的细胞团,胰岛素-药物,短效：包括普通胰岛素（regular insulin,RI）等中长效胰岛素：包括低精蛋白锌、珠蛋白锌胰岛素等长效胰岛素：如精蛋白锌,胰岛素-药理作用：,糖代谢：降低血糖 -可加速葡萄糖的氧化和酵解 -促进糖原合成和储存 -抑制糖原分解和异生脂肪代谢 -促进脂肪合成并抑制其分解，减少FFA和酮体的生成蛋白质代谢-促进氨基酸进入细胞，促进蛋白质的合成 -抑制蛋白质分解钾离子转运 -促进钾离子内流，提高细胞内钾离子浓度促生长作用 -与生长激素和性激素有协调作用,胰岛素不良反应,低血糖反应： -多见于1型糖尿病患者； -出现饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状；严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡。 -长效胰岛素降血糖作用较慢，不出现上述症状，而以头痛和精神情绪、运动障碍为主要表现。过敏反应： -通常表现为局部过敏反应，可出现荨麻疹样皮疹。局部反应： -注射部位皮肤红肿、发痒