临床科研设计——随机对照试验

临床科研设计(3)随机对照试验,季聪华,随机对照试验,随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本原则随机对照试验三要素的设计随机对照试验的统计分析随机对照试验的其它类型,随机对照试验的概念,随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）是在人群中进行的、前瞻性的、用于评估医学干预措施效果的实验性对照研究。它把研究对象随机分配到不同的比较组，每组施加不同的干预措施，然后通过适当时间的随访观察，估计比较组间重要临床结局发生频率的差别，以定量估计不同措施的作用或效果的差别。除对照和随机分组外，随机对照试验通常还会采用分组隐匿、安慰剂、盲法、提高依从性和随访率、使用维持原随机分组分析等降低偏倚的措施。随机对照试验是目前评估医学干预措施效果最严谨、最可靠的科学方法。,平行组对照示意图,结局,结局+,试验组,对照组,样本,目标人群,结局+,结局,随机对照临床试验的基本原理,随机对照试验,随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本原则随机对照试验三要素的设计随机对照试验的统计分析随机对照试验的其它类型,临床研究不同于动物实验，它研究的对象是人，人既具有生物性又具有社会性，受试对象的主观因素会导致试验结果产生偏倚。试验中有更多的外来因素难以控制，特别是研究对象的同质性、依从性等。临床试验也有别于临床治疗，临床治疗是根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的是将患者治好；临床试验是为了探索某种新的处理方法是否安全、有效，所以必须有一个共同遵循的试验方案，对所有参与试验的受试对象均按同一方案进行治疗或处理。,随机对照试验的基本原则,伦理性与科学性科学性包括随机、对照、重复、均衡、盲法等原则。,伦理性临床试验应优先考虑到人的利益以及相关伦理道德的问题，必须符合赫尔辛基宣言和国际医学科学组织委员会颁布的人体生物医学研究国际道德指南的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度收益和尽可能避免损害。必须得到有关药品监督管理部门或所在医疗单位伦理委员会的批准，同时得到受试对象或其家属、监护人的知情同意。,科学性,科学性原则是控制误差和偏倚的重要措施：随机 对照 均衡重复盲法,研究对象,处理因素,效应指标,解释专业问题,非处理因素,研究对象,处理因素,效应指标,研究对象A,研究对象B,处理因素,非处理因素,非处理因素,+,对照原则,对照原则,对照即在研究过程中，确立可供相互比较的组别，其目的在于控制各种混杂因素、鉴别处理因素与非处理因素的差异，消除和减小实验误差，提高研究结果的真实性和可靠性。对照的种类有很多，可根据研究目的和内容加以选择。,1.空白对照即对照组不施加任何处理因素。多用于动物实验，不宜用于临床疗效研究。2.实验对照指对照组不施加处理因素，但施加某种与处理因素相同的实验条件。凡实验因素夹杂重要的非处理因素，对实验效应产生影响时宜采用此法。,3.安慰剂对照安慰剂是一种伪药物，其外观、剂型、大小、颜色、重量、气味和口味等都与研究药尽可能相同或相似，但不含有任何药理活性物质的制剂。,4.标准对照即采用目前标准的、公认的、通用的方法作对照。在评价某新药的疗效时，为不延误患者的治疗，对于急性病、危重病和有特殊治疗办法的疾病，往往应用已知的被公认的、疗效比较好且比较稳定的同类药物作标准对照。,5.历史对照又称文献对照、潜在对照或回顾对照。是以过去疗法为对照组，以现在的新疗法为试验组。,6.自身对照自身对照是在同一受试对象的不同时间、不同部位或对称部位、不同器官采取不同处理措施的对照，对其效果进行观察和对比分析。自身对照的特点是既节省病例数，又易控制实验条件，因此很适合有些不便于另设对照组的中医临床研究。一般用于慢性疾病，如高血压、神经系统性疾病。,7.相互对照是一种不另设对照，而是将几种处理因素互为对照或几个试验组相互比较的方法。例如，中药组、西药组、中西医结合组治疗某病的对照。这种对照只能在已知几种治疗方案均有效、需要比较哪种更好时应用。,8.复合处理对照是在对试验组与对照组均给予一种基础处理因素之外，试验组再加上新处理因素，以观察新处理因素的效应，属于实验对照的范围。,中医临床研究设计常见的对照形式,研究对象,处理因素,效应指标,研究对象A,研究对象B,=,随机、均衡原则,？,非处理因素,随机原则,是指采用随机的方式，使每个受试对象均有同等的机会被抽取或分配到实验组和对照组。,随机抽样随机分组实验顺序随机,20,随机分组的作用,1、避免主观因素的参与2、控制系统的误差3、对于实验中意想不到的因素起平衡作用4、随机化是统计推断的基础,21,随机分组的原则,医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗。医生和患者都不能从一个患者已经进入的组别推测出下一个患者将分配到哪一组。每个实验对象分配到不同处理组的机会相同。,随机随便病人的选择性：对医院、治疗医生、药物医生的选择性：对病人分组其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效,23,常用的随机分组方法,简单随机法（完全随机法）区组随机法分层随机法动态最小随机法,24,简单随机法,又称完全随机，是不考虑其他因素情况的最基本的一种随机方法。通过随机数字表、计算机软件生成等方法产生随机数，然后根据随机数的奇偶、秩次大小等，决定分组组别。,25,排序法步骤：编号、取随机数、排序、分组,26,区组随机法,区组：将受试对象进行划分，由若干特征相似的对象组成，如同一段时间入院的患者，体重相近的患者。区组随机：每个区组内的受试对象进行随机分组。区组的长度：一个区组中的对象数目，一般是组数的倍数。区组大小可变：过小-容易预测；过大-中期分析时造成区组断裂。,27,区组随机法的优缺点：,优点：保证组间的病例数相等 ，而且条件相似，缩小了组间差别，实验效率提高了。,缺点：每个区组内的人数不宜过多； 如果随机方法实施不当，则前几个病例分配后，最后一个病人的分配方法可被泄漏。,28,以三种处理为例：对每个区组内的随机数排序，规定由小到大分别对应ABC组,29,分层随机法,分层：将总体按某种特征划分为若干个组别、类型或区域等次级。分层目的：使某些对结果影响较大的因素在各组分布尽可能相同（均衡）。基本思想：对各层分别制作随机分配表一般用于各层样本量比较大分层因素选择：性别、疾病的类型、病程、中心等。,30,分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合太多且病人收集有一定困难。分层随机化方法：各层分别随机，可用简单随机或区组随机 。分层随机化安排：病人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。,分层随机法,一段分层区组随机的SAS代码,一段分层区组随机的SPSS代码,input program.Loop #i=0 to 71.Compute x=rnd(#i/8+0.5).end case.End loop.End file. End input pute ii=uniform(1).rank variables=II by x.execute.Recode rii (1=1) (2=1) (3=1) (4=1) (5=2) (6=2) (7=2) (8=2) into group. Execute.,33,随机分配方案的隐藏,有研究发现未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完善的试验，常常夸大治疗效果30%41% 。在开放性研究中，应先签署知情同意、确定参加研究后，再获知分组方案。,中医临床研究的随机分组策略,随机化是保证试验组和对照组之间非处理因素均衡一致的主要手段。中医临床研究往往会出现同一疾病多种证型的情况，给随机化分组带来一定的复杂性。在多证型中医临床研究中，需要考虑病人入组时先分型还是先分组的问题，根据研究目的和处理因素情况的不同，可有2种随机化的策略：先分型后分组、先分组后分型。,先分型后分组,其实质是同时开展了K个随机对照试验，需要的样本量相对较大。这种方法的主要适用条件是：各分型的分布大致均衡，每一分型都能观察到足够多的病例。各分型的处理因素（治疗措施）差别较大，一般不能用一套统一的诊疗方案加以概括。,先分组后分型,其实质是仅仅进行了1个随机对照试验，分型的处理只是叠加了一个证型分布调查。这种方法的主要适用条件是：各分型的分布不均衡，有些证型不能观察到足够多的病例。各型的处理因素（治疗措施）差别不大，一般能用一套统一的诊疗方案加以概括。,均衡原则,均衡指试验组与对照组(或相互比较的组)之间非处理因素的相同或相近。均衡的意义在于使非处理因素在组间达到均衡性或可比性，提高结论的真实性。临床研究的主要非处理因素为：年龄、性别、病情、病程、疾病分期、体重、疾病史、家族史、经济条件、初始病情等；随机原则可以部分解决均衡问题，在小样本情况下还需结合配对、分层、区组等措施来实现。在贯彻均衡原则的时候，除了做好随机以外，很重要的一点是对基线资料的收集与评价。,基线,基线是指研究对象在接受处理措施之前的基本情况，包括各组的人口学资料和临床特征指标。基线资料包括病人一般资料、病史询问、体格检查和实验室检查数据。按照研究性质与病种的不同要求，所测定的基线资料数据不仅限于具体数值，也可按不同因素分类后的等级：如病情的轻、中、重，或按经济收入分成的经济等级，或是否暴露于非研究因素的危险因素等级等。,基线均衡性,基线资料的均衡性原则是指除了处理因素不同外，其他对观察结果有影响的因素应尽量一致。组间基线资料的均衡性目的是保证反应变量观察结果的组间可比性，以便在相似的基线条件下考察处理因素对观察结果的真实影响。,基线均衡性的保证措施,（1）制定研究对象的选择标准（2）制定统一的检测标准（3）制定统一的基线测量与开始试验的时间间隔（4）防止向均数回归现象的影响（5）将重要的影响预后的因素进行配对、配伍、分层随机等处理,基线资料在统计学处理中的作用,（1）基线资料的比较基线资料的组间比较，主要根据资料的数据类型和实验设计类型（如配对、配伍、独立），采用相应的统计方法。计数资料的组间比较采用卡方检验；计量资料如服从正态分布，采用t 检验和方差分析（方差齐或者转换后方差齐），如不服从正态分布，则采用秩和检验；有序等级资料的组间比较采用秩和检验。（2）协方差分析对于效应指标为计量资料的研究，如果有重要的基线资料不均衡需要调整，可采用协方差分析。（3）多维分类资料的卡方检验（CMH）对于效应指标为计数资料的研究，如果有重要的基线资料不均衡需要调整，可采用多维分类资料的卡方检验（CMH）。,有条件收集效应指标的基线时，一定要收集。没条件收集基线时（如获取组织标本），则要有其他的相关资料、作为基线均衡的判断。若在规范严格的设计下，仍出现基线不均衡，则可以进行协方差分析，作为补救措施。,基线的临床研究重要性：评价均衡性、实现均衡性、校正均衡性,重复原则,重复包括足够的样本含量和重复试验(或平行试验)结果的可重现性两个方面。重复的主要作用在于控制和估计实验(试验)中的随机误差，使样本的统计量更好地代表总体的参数。,软件下载地址： /pass.html,样本量估算软件,两样本均数比较,【例1】某医院欲研究中药治疗某病的临床疗效，以血沉作为疗效指标，临床预试验该中药可使病人血沉平均下降3.4 mm/h，标准差为1.2mm/h，西药可使病人血沉平均下降4.8mm/h，标准差为2.5mm/h，为了进一步观察该中药的疗效，问：需要观察多少病例数?,两样本率比较,【例2】某医院用中医治疗、中西医结合治疗两种方法治疗慢性气管炎患者，经初步观察，用中医治疗组的近控率甲药为 35 %，中西医结合治疗为 45 %。现拟进一步试验,间每组需观察多少例，才可能在 = 0.05 的水准上发现两种疗法近控率有相差?,盲 法原则盲法指在临床试验中研究者或受试者不知道试验对象分配所在组接受的是试验措施还是对照措施的试验方法。盲法的目的是克服可能来自研究者或受试对象的主观因素所导致的偏倚，但是在实施中通常存在一定程度的伦理问题，应注意其可行性。,1.单盲是指受试对象处于盲态。在实施一个试验时，对于受试对象的分组或所施加的研究因素(如选用药物)，只有研究者知道，而受试对象不知道，这样可以避免来自受试者主观因素所致的偏倚。,2.双盲指研究者和受试对象均处于盲态，目的在于减小来自两者主观因素所致的偏倚。,3.双盲双模拟是在临床试验中，当两种处理(如药物的剂型、给药方法等)不能做到相同时，使试验保持双盲的一种技术。试验药与对照药各准备一种安慰剂，试验药的安慰剂与试验药外观相同，对照药的安慰剂与对照药外观相同。试验组的受试者服用试验药加对照组的安慰剂；对照组的受试者则服用对照药加试验药的安慰剂。各药和其安慰剂服用方法相同。因此从整个用药情况来看，每个受试者所服用的药物、每日次数、每次片数在外观上或形式上都是一样的，这就保证了双盲法的实施。,双盲法和双盲双模拟技术示意图,双盲法,双盲双模拟技巧,A药,B药,A药试验药 1,B药对照药 2,A药安慰剂3,B药安慰剂4,服A药组：,(A试验药，B安慰剂 14),服B药组：,(B试验药，A安慰剂 23),盲法实施,编制随机分组表根据不同组别将药物编号分成两部分贴药物标签混合,编制随机分组表,根据不同组别将药物编号分成两部分,贴药物标签（A）,贴药物标签（B）,将A、B组的两种药分别放置于不同房间。将A组的药分别贴上A组的药物编号，将B组的药分别贴上B组的药物编号。完成后，将两个不同的房间的药物混合起来，就形成了具有连续编号的药物系列。,第一次揭盲,第二次揭盲,紧急破盲,随机对照试验,随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本原则随机对照试验三要素的设计随机对照试验的统计分析随机对照试验的其它类型,随机对照试验设计的基本要素,研究对象处理因素效应指标,研究对象,处理因素,效应指标,解释专业问题,作为研究对象必须满足以下条件：对处理因素敏感。对处理因素有比较稳定的反应性。可行性等。,受试对象的选择应有一定的标准：受试对象为患者时，应包括诊断标准(西医诊断标准、中医疾病诊断标准、中医证候诊断标准)、纳人与排除的标准；,1.研究对象的设计,研究对象的三大标准,诊断标准：是指能够正确诊断一个疾病或证候的现行公认标准，是研究对象纳入的基本前提，又是保证研究质量与真实性的基础。分为西医诊断标准、中医病名诊断标准、中医证候诊断标准。纳入标准：是指研究者根据研究目的制定符合其临床研究的对象的标准。排除标准：是指不应该被纳入研究的受试者条件。其目的在于排除对治疗方案（干预措施）的疗效和安全性评估等研究结论有影响的因素。三大标准的目的是保证研究对象具有同质性。,2.处理因素（干预措施）的设计亦称实验因素或研究因素，是根据不同的研究目的欲施加给受试对象的某种或某些因素，是研究者希望通过研究能够科学地考察其作用大小的因素。处理因素的强度称为水平，如以药物、毒物作为处理因素，剂量、浓度、作用时间等就是水平。在临床研究的全过程中，要抓住主要处理因素，区分处理与非处理因素。,处理因素必须标准化。处理因素要始终保持不变，按一个标准进行实验。如果实验的处理因素是药物，那么药物的成分、剂型、含量、出厂批号、给药时间、给药途径等必须保持不变，按一个标准进行实验。如果实验的处理因素是手术，那么就不能开始时不熟练，而应该在实验之前使熟练程度稳定一致。,3. 效应指标的设计是处理因素作用于受试对象所引起的反应强弱，它通过具体的效应指标来表达。效应指标的选择应根据研究目的，结合专业知识，在仪器和试剂允许的条件下，选择对说明实验结论最有意义的客观指标。,效应指标选择应注意以下几点:关联性：效应指标与研究目的有本质联系。客观性：尽量选用客观性强的指标。灵敏性：尽量选用灵敏度高的指标。精确性：包括准确度与精密度。,研究效应指标的分类,主要指标和次要指标结局指标和替代指标安全性指标卫生经济学评价指标软指标,主要指标和次要指标,主要指标是能够为临床研究目的提供可信证据的指标，应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认的准则或标准。临床研究如果能够用结局指标作为判断疗效的标准，具有更高的论证强度。主要指标是样本量估算的依据。次要指标是指与研究主要目的有关的附加支持指标，也可以是与研究次要目的有关的指标。,结局指标和替代指标,结局指标是指对病人影响最大、最直接、病人最关心、最想避免的临床事件，包括疾病终点（如死亡、残疾、功能丧失）和某些重要的临床事件（如糖尿病并发视网膜病变引起失明等）。结局的测量指标往往可以用率来表示，如病死率、治愈率、缓解率、复发率和生存率等。替代指标是指一种能够代替重要的临床结局的实验室测量指标、临床症状或体征，经过干预可使其变化。在结局指标不可行（如需要很长时间）的情况下，就需要采用替代指标来评估干预措施的效果。一个合格的替代指标必须满足两个条件：可以完全解释由治疗引起的临床结局变化的净效应；该指标与真正的结局指标有因果关系，可以预测疾病结局。,安全性指标,往往容易忽视安全性指标的观察与报告。安全性指标包括：研究过程中出现的不良事件、与安全性相关的实验室数据和理化检查、与预期不良反应相关的检测指标。,卫生经济学评价指标,卫生经济学评价是建立在肯定诊疗方案或方法有效性和安全性的基础上的。如果疗效不好，卫生经济学评价再好也没有临床意义。卫生经济学评价包括最小成本分析（CMA）、成本效果分析（CEA）、成本效用分析（CUA）、成本效益分析（CBA）。其中成本效果分析在临床研究中应用最多。成本效果分析是评价临床治疗方案或方法经济效果的一种方法，是分析成本消耗后得到的成果。效果为某种治疗措施产生的具体结果，如避免发病、伤残或死亡的具体数字，也可以是中间结果（如血小板的上升值、血糖的下降值等）。,软指标,软指标是指基于患者主观感觉的指标，如焦虑、疲乏、食欲不振、记忆减退等难以量化，而需由经过系统训练的医护人员根据一定的法则，运用一定的方法和技术所构建的特定工具，诸如问卷、量表等进行测量，并根据测量结果推测患者或被访者的健康相关状况。软指标的测量方法主要有观察法、访谈法、量表法和问卷法。观察法和访谈法属于定性研究范畴。量表法在中医学中的应用广泛，中医计量诊断、中医证候规范化研究都使用量表进行中医软指标的测量。,随机对照试验,随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本原则随机对照试验三要素的设计随机对照试验的统计分析随机对照试验的其它类型,RCT均为前瞻性研究，存在失访是必然的。不同的失访率对研究结果的影响不同，目前被广泛应用的估计失访影响大小的方法是治疗意愿性分析。全分析集（FAS）符合方案集（PPS）安全分析集（SAS）,1、统计分析数据集,全分析集( full analysis set ，FAS )是指尽可能接近符合意向性分析原则的理想的受试者集，该数据集由所有随机化的受试者中以最小的和合理的方法剔除后得出的。意向性分析原则是指将所有随机化的受试病人作为所分到处理组的病人进行随访、评价和分析，而不管其是否依从计划的治疗过程。这种保持初始随机化的做法对于防止偏性是有益的，并且它为统计学检验提供了可靠的基础。但是，实际操作中往往难以达到，所以常采用全分析集进行分析。在选择全分析集进行统计分析时，对主要指标缺失值的估计，可以采用最接近的一次观察值进行结转。,符合方案集（per protocol set，PPS)亦称为“合格病例”或“可评价病例”样本。它是全分析集的一个子集，这些受试者对方案具有较好的依从性(例如，至少接受 2/3 以上疗程的治疗，用药量为规定的 80%120%，主要观察指标不缺失，基本没有违背试验方案等)。不同临床试验中，依从性的要求不同。,安全性评价集(safety set，SS )是指所有受试者随机化后至少接受一次治疗的受试者集，用于安全性评价。在很多的临床试验中，FAS是保守的，但更接近药物上市后的疗效。应用 PPS可以显示试验药物按规定的方案使用的效果，但可能较以后实践中的疗效偏大。权衡两者利弊，同时用FAS和PPS进行统计分析为宜。,2、缺失值的处理方法,（1）基于完整观测的方法完整案例分析（Complete Case Analysis） 指把那些有缺失值的受试者全部排除，只分析有完整数据的受试者。完整案例分析的缺点：它是对意向性治疗（Intention-To-Treat, ITT）原则的违背，并由此可能造成偏倚，它可能造成很大的信息丢失。受试者只是因为很少的缺失值便要排除在分析之外，必然会损失这些受试者可获得的其他数据信息。会造成纳入分析的样本量大大减少，从而降低了统计把握度。有效案例分析（Available Case Analysis） 即根据观察到的数据进行分析，只是删掉那些需要统计分析的变量缺失的受试者。因此其分析的样本量会随着不同的变量而变化。,（2）填补法指对缺失值用受试者某个可能出现的特定假设值来填补代替，主要分为单一填补和多重填补两大类。单一填补（single imputation）是给每一个缺失值构造一个替代值，再对填补后的完整数据集用相应分析方法分析。其目的是为了尽量利用所有最初被调查的对象进行分析，减少样本量的丢失。单一填补由于填补的数据是唯一的，没有体现出缺失数据的不确定性，因而往往会造成一定的偏差。,均值填补法 即用同一个变量的其他受试者的均值来填补缺失值。采用这种方法，保持了各个时间点所有受试者的总体均数，但是在重复测量数据的临床研究中，它没有考虑到受试者的缺失值与其他时间点测量之间的关系，也就是稀释了各个时间点测量之间的联系。在随机对照试验中，对于基线指标，原则上不允许缺失，否则剔除全分析集（FAS）人群；对于治疗后指标，在分析FAS时，对主要疗效指标的缺失通常采用末次观测值结转、基线观测值结转以及最差观测值结转等方法进行填补。, 末次观测值结转（Last observation carried forward, LOCF），即采用缺失值之前最近一次的观察数据来结转缺失值。这种方法简单、容易理解、易于操作，但是它的应用是建立在两个假设基础上的：所有缺失的数据都是完全随机缺失（MCAR）的；病人最后一次观察值到试验结束时的终点值是保持不变的。这两个假设在临床试验实际中是很难达到的，由此带来的后果是偏倚。LOCF是一种权宜之计。, 基线观测值结转（Baseline observation carried forward, BOCF），即用基线水平值来结转缺失值。常见于一些慢性疼痛试验中，若病人退出试验，则可以假设他的疼痛会恢复到基线的水平，因此就用基线值来替代缺失值。BOCF是一种比较保守的分析方法。 最差观测值结转（Worst observation carried forward, WOCF），即用最差的观察值来结转缺失值。WOCF相对于BOCF更为保守，做法比较极端，对试验结果的估计一般都会产生偏倚。,3、统计分析报告的内容,1.研究人群情况：包括研究人群在各中心的分布、入组、脱落，各分析集的人数情况等。2.人口学及基线资料的可比性分析：计数资料的描述采用（n，%），组间比较采用x2检验；计量资料的描述采用均数标准差，组间比较符合正态分布时采用t检验或方差分析，不符合正态分布时采用秩和检验。3.有效性评价：主要疗效指标、次要疗效指标、结局指标、替代指标、卫生经济评价指标等分析。4.安全性评价：不良事件、实验室检查异常等分析。5.协变量分析：理论上随机化能保证所有协变量在治疗组与对照组之间的平衡，但在实际试验中仅用随机化很难保证有些协变量的平衡，如有时会出现个别基线指标的不均衡、研究中心间的不均衡等。,4、资料的统计分析方法,计数指标的比较分析中，主要的指标包括治愈率、有效率、不良反应发生率、病死率、病残率等。组间比较：卡方检验等级指标：秩和检验考虑多种因素对结果的影响：Logistic 回归分析、CMH法,定量指标的比较分析中，主要指标为均数、标准差、最小值、最大值、中位数、四分位间距等两组间的比较：t检验多组间的比较：方差分析,88,如果不满足t检验和方差分析的条件：秩和检验当考虑某一治疗性措施与结果的关系时：可以做相关性分析多因素分析的方法：如多元线性回归，获得研究因素及其他因素对结果的贡献,例：研究人群情况,例：研究人群情况,例：研究人群情况,例：研究人群情况,例：人口学及基线资料的可比性分析,例：人口学及基线资料的可比性分析,随机对照试验,随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本原则随机对照试验三要素的设计随机对照试验的统计分析随机对照试验的其它类型,随机对照试验的其它类型,历史性对照试验非随机对照试验成组序贯试验前后对照N of 1 设计单组试验目标值法整群随机对照试验交叉设计析因设计,历史性对照试验,历史性对照试验是将现在患某病的患者作为试验组，对之采用新的干预措施。对照组不是在同时期确立的，而是将过去某一时期患同种病的病例作为对照组，这些患者患病时接受过传统疗法或某种干预措施，然后比较两组的结果以判断新的干预措施的疗效。,97,98,历史性对照试验的条件和资料来源1.以文献资料作对照2.以不同时期与试验组疾病诊断相同的患者作为对照历史性对照试验的优、缺点 1优点 提高患者依从性；节省研究经费和时间 2缺点 方案实施过程中存在较大的偏倚影响,99,非随机对照试验（NRCT）,非随机对照试验是指未按随机化原则将研究对象分组，而是由临床医师确定研究对象的分组或按不同地点加以分组，一组作为试验组，另一组作为对照组。经过一段时间观察后比较两组的疗效。,101,非随机对照试验的优点与不足 1优点 临床医师和患者均容易接受，研究工作容易进行。 2缺点 两组基本的临床特点和主要预后因素可能分布不均衡，缺乏严格的可比性，使两组的结果产生偏差,102,成组序贯试验,group sequential design相对于固定样本的试验而言，成组序贯设计是每一批受试对象试验后，及时对主要指标(包括有效性和安全性)进行分析，一旦可以作出结论(无论是有统计学意义还是无统计学意义)即停止试验。因此既可避免盲目加大样本而造成浪费，又不致于因样本过小而得不到应有的结论。,103,一般试验的基本思想,N个患者接受治疗,104,成组序贯试验的基本思想,n个患者,n个患者,n个患者,105,成组序贯试验注意事项,成组序贯设计是期中分析的扩展，常用于大型的观察期较长的，或事先不能确定样本含量的临床试验。成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。每一批受试对象中试验组与对照组的例数相等或比例相同，且不宜太少，批次以不大于5为宜，以减少多次揭盲带来的信息损耗。由于多次重复运用假设检验，故需要对每次检验的(名义)水准 进行调整，以控制总的检验水准为=0.05。,106,序贯试验的优点与不足 1.优点 省时、 省力、 省样本 2.缺点 仅适用于单指标的试验,107,前后对照试验,前后对照试验（before-after Trials，BAT）是RCT的一种特殊类型。它是将同一受试对象在应用处理措施或者对照措施前后的观察指标进行对比研究。试验过程分为试验前、后相等的两个阶段。第一阶段使用对照措施，第二阶段应用试验性措施。试验结束时，将前后两阶段的观察效果进行比较。,108,前后对照研究的设计模式,109,前后对照试验的应用及注意问题多用于慢性疾病、病程较长或是慢性复发性疾病的研究；必须有至少两种的处理措施；实验前后两个阶段观察期或用药期必须相等；洗脱期要有明确的规定。,110,前后对照试验的优、缺点1.优点 消除个体差异的影响 所需样本量小，统计效率高 2.缺点 如前后两阶段相隔太久，影响可比性。研究病种范围受限。,单病例随机对照试验(N of 1 RCTs),单病例随机对照试验是指应用随机对照试验的原理，以单个病例自身作为对照，评价多种药物的有效性及安全性，以筛选出最适宜的药物。,112,113,单病例随机对照试验的设计模式,单病例随机对照试验的应用条件： 非自限性疾病，病情较稳定且需较长时间服药的慢性疾病，也适用于一些少见病、特殊病的治疗试验。,114,单病例随机对照试验的优点与缺点1优点 结果有直接价值；短时间内从多种干预中选出最有效的方案；患者依从性高；可作为新药开发的前期试验。2缺点 基线不可比；外推性受限制。,115,单病例随机对照试验的注意问题其随机分组的对象是药物或干预措施，而不是患者。双盲是不可缺少的环节。洗脱期的确定应合适。试验所用药物应有起效快、停药后药效消失快的特点。注意结论的外推性。,单组试验目标值法,单组试验目标值法，是类实验设计的一种，系指在事先指定某种结局指标临床目标值的前提下，通过无同期对照的单组临床试验考察相应指标结果是否在指定的目标值范围内，以此来推断某种干预措施的有效性和安全性的一类方法。该方法在某些医疗器械临床试验中的应用已得到美国FDA的认可，并将其作为随机对照临床试验不适合时的替代方法之一。临床研究的某些领域，因实施随机对照试验的困难，也可以尝试采用单组试验目标值法。,单组试验目标值法的基本原理,单组试验是类实验研究的一种，是缺少实验研究某项特征（如随机、对照）时的一类设计，由RCT演变而来。由于在研究设计中缺少平行对照组，因此很难对试验效应做出正确的、无偏的评价。为了弥补单组试验缺少对照这一重大设计缺陷，在试验设计中引入目标值这一具有总体特征的参数作为对照，以增加试验效应评价的可靠性。所谓目标值法，就是根据前期研究或行业内公认的诊治某类疾病所能获得的最好效应指标值，制定本次研究的试验效应所预期取得的效应指标值大小，作为本次研究在不设立对照组情况下，试验组所至少应取得的试验效应的目标。,单组试验目标值法的步骤,（1）评价指标确定。根据专业知识确定本研究方案的有效性和（或）安全性指标，这些指标可充分反映其有效性和安全性。（2）目标值确定。根据历史数据确定这些指标的目标值。（3）样本量估算。根据目标值确定该临床试验所需受试者人数。（4）疗效观察。将所有受试者均接受该诊疗方案，观察其有效性和安全性指标。（5）最后，估计出点估计值及95%可信区间，然后与目标值进行比较，得出结论。,单组试验目标值法的注意事项,（1）评价指标及其目标值、靶值的设定。疗效评价指标的选择。中医临床研究疗效评价指标的选择必须满足代表性、客观性和可参考性3个特征。代表性是指评价指标最能代表该干预措施干预效果的主要疗效评价指标，为业界公认的指标。客观性是指评价指标不能是中医量表一类的主观指标，必须是实验室检查、影像学检查、死亡终点指标等，不受主观因素干扰的评价指标。可参考性是指该评价指标已经被作为同类研究的主要疗效评价指标，有可供参考的文献。,单组试验目标值法的注意事项,（1）评价指标及其目标值、靶值的设定。目标值的设定：美国FDA对目标值的定义为：“从大量历史数据库的数据中得到的一系列可被广泛认可的性能标准”。单组试验目标值的确定需要通过多个在同一条件下的研究的疗效评价指标的整体情况来确定，一般需要循证医学的Mata分析来支持。如果没有已经发表的系统评价支持，则需要在研究设计前期做一个系统评价，将系统评价的结果作为目标值的依据。目标值可以理解为目前行业内公认的诊治该类疾病的疗效水平。,单组试验目标值法的注意事项,（1）评价指标及其目标值、靶值的设定靶值的确定。单组试验的靶值是指所要研究的干预措施疗效评价指标预计可以达到的水平，是体现所要研究的干预措施优于目前行业内公认疗效水平的优效性。靶值要求优于目标值，靶值确定的关键在于确定临床优效界值。具有临床意义的优效界值，即本次研究的疗效水平要比目标值高多少才被认为具有临床意义，需要由专业内的专家集体决定。,单组试验目标值法的注意事项,（2）病例标准的设定病例标准包括纳入标准、排除标准和诊断标准3个标准。3个标准必须与确定目标值时所参考的原始研究或系统评价的3个标准一致，否则不同标准下的研究不具有可比性。,单组试验目标值法的注意事项,（3）统计学推断单组试验目标值法的统计学结果表达采用点估计与区间估计相结合的方式，统计学结论包括两个部分：一是疗效评价指标优于目标值，差异有统计学意义（P0.05）或者疗效评价指标优于靶值（P0.05），而不能是疗效评价指标劣于靶值（P0.05）。统计学结论的两个部分同时满足，才可被认为是具有临床价值。,单组试验目标值法的注意事项,（4）研究结果的解释由于单组试验目标值法不是严格的RCT，在方法学上属于类实验范畴，所以研究的证据级别要低一些，其外推性受到一定的限制，研究结果的解释必须限定在一定的范围内。这个限定范围主要是指严格的诊断标准、纳入标准和排除标准范围以内。,整群随机对照试验,