流行病学——疾病预后研究

疾病预后研究,prognosis analysis,在临床诊断和治疗的实践中无时不刻不遇到对疾病预后的估价，它是医生、患者及家属十分关切的问题。归纳起来，预后涉及到三方面的问题：将发生什么结果（定性）？发生不良结局的可能性有多大（定量）？什么时候会发生（定时）？ 对预后问题的研究也主要围绕着这三方面来进行。而回答这些问题不能仅凭医生的临床经验和主观推断，还必须有真实可靠的科学依据。,前言,疾病预后研究,概述 预后研究设计及其偏倚控制 预后评估常用指标 生存分析,一、概述,疾病预后及预后研究 有关预后研究的若干概念,是指预测某种疾病发生以后可能出现的各种结局及其频率。在疾病发生后，对疾病未来病程和结局的一种预测。Aprognosisis an estimate of the future of someone or something, especially about whether a patient will recover from an illness. 疾病在治疗后的转归:存活(survival)和死亡(death)两个结局。 存活者还可分为治愈、缓解、迁延、慢性化、恶化、复发、残疾及发生合并症等结局。,疾病预后 (Prognosis),预后研究的意义(Significance of prognosis)：了解某种疾病的发展趋势和后果，从而帮助临床医师做出治疗决策：采用何种治疗方针和治疗方案、治疗迫切性如何；研究影响疾病预后的各种因素，有助于改变疾病的结局,相关概念 (Concepts),自然史 疾病的自然史（natural history）是指在不给任何治疗或干预措施的情况下，疾病从发生、发展到结局的整个过程。分为三期：起始期（initial stage）/亚临床期（subclinical stage）/临床期（clinical stage）。一般就大多数疾病而言，由于各种原因，在它们自然史的大部分期间并没有接受到医疗服务。如艾滋病，晚期恶性肿瘤等，它们的预后研究主要是研究其自然史。研究疾病的自然史对于预后研究的意义在于：早期诊断、早期治疗疾病，改善疾病的预后；判断治疗效果，即预后的好坏;对于一些尚无有效治疗措施的疾病，,临床病程 临床病程（clinical course）是指疾病的临床期，即首次出现症状和体征一直到最后结局所经历的全过程，其中可经历各种不同医疗干预措施。 临床病程vs自然史，自然史是指从发生疾病到出现疾病结局的全过程，而临床病程仅指其中的临床期；自然史无医疗干预措施，而临床病程伴有医疗干预措施。在预后研究中，主要是研究临床病程及何种医疗干预措施能改变临床病程、改善预后。,若干概念,疾病结局 （disease outcome）：就常见疾病而言，其结局大致可分为三种。,若干概念,完全康复（complete recovery）是机体的防卫、代偿、适应等抗损害反应取得绝对优势，稳态恢复的结果。例如大多数传染病和轻微的外伤常是这种结局。不完全康复（incomplete recovery）是指疾病发展过程结束于机体依赖代偿活动维持稳态，使机体内外平衡关系基本恢复的状态。但机体适应环境的能力降低，一旦环境因素改变或体力、精神负荷增加，可因代偿失调而致疾病再现。死亡（death）是生命活动的终结，是机体作为一个整体的机能的永久性停止。目前，死亡以脑死亡为标志。这个标志是否恰当，有待生物医学的发展再作定论。,预后因素（prognostic factors） 影响疾病预后的因素都可称为预后因素。 若患者具有这些影响因素，其病程发展过程中出现某种结局的概率就可能发生改变。 预后研究就是研究这些因素对于预后的影响。,若干概念,预后因素 vs 危险因素,概念不同。预后因素是指在已患病的患者中存在的与疾病结局有关的因素，而危险因素(risk factor)是指作用于健康人，能增加(/减少)患病危险性的因素。多数情况下某种疾病的危险因素和预后因素是不相同的。有些疾病的某些危险因素也可以同时是预后因素等。,影响疾病预后的因素,疾病自然史 (natural history) ：不同的疾病有其不同的自然史，了解疾病的自然史对评价预后有着十分重要的意义。比如，有些疾病的自然史是自限性的,也有些疾病迄今尚无有效的疗法，预后不良，比如艾滋病、晚期癌症等。致病因素特征 (disease characteristics)：包括质量与数量两方面。比如传染病，若病原体毒力强、数量多，往往患者病情重，预后较差。疾病标志物 （disease marker）：疾病发生到结局过程中的标志物，对结局具有预测作用。如CD4细胞计数反映艾滋病病程，发热是病原微生物感染的临床标志物。,患者体质(patients physique)：患者的年龄、性别、体质、营养、免疫系统功能状态、心理状态等对预后都会有一定的影响。患者病情 (patientscondition)：病情轻者预后较好，病情重者预后较差。诊疗情况(diagnosis and treatment)：及早确诊、合理治疗则预后较好；反之，发现过晚、治疗不当则预后不良。患者经济、文化水平及当地的医疗条件和医疗水平等。,设计类型队列研究、病例对照研究、实验研究 实施步骤 常见偏倚及其控制,二、预后研究的设计方案及其偏倚控制,2.1 设计类型,疾病预后研究包括预后的评定及预后因素的研究。疾病有多种转归，转归又受多因素的影响，因而预后研究是多因多果的。可选择研究因果关系的设计方案，包括队列研究、病例对照研究、实验研究等。队列研究（cohort study）被认为是预后研究的最佳设计方案。,队列研究,队列研究（cohort study）是将符合研究标准的某疾病的研究对象，按是否暴露于可疑预后因素，分别进入一个或多个队列，随访一段时间后，比较疾病结果事件的差异，从而得出结论。队列研究设计应用于预后研究有以下优点：可以追踪一个或多个队列；在随访过程可观察多种类型疾病转归；可同时论证多因多果的联系；记录客观，论证力强。 队列研究的局限为：研究的随访时间要足够长，很难作到对每一个研究对象都能全程随访；若队列中失访人数增多就会影响研究结果的真实性。,队列研究可以是前瞻性或回顾性，如果有多年定期健康体检资料，可进行回顾性队列研究，则可在短期内完成论证力强的队列研究成果，此法值得提倡。,队列研究,病例对照研究 (Case-Control Study),该研究根据疾病的不同结局（死亡与痊愈，有无并发症）而将全部研究病例分为病例组和对照组（如死亡者为病例组，痊愈者为对照组），进行回顾性分析，追溯产生该种结局的有关预后因素。优点：节省时间、人力、物力、财力，不需要长期随访，适用于一些少见的慢性疾病。缺陷和局限性：资料收集时存在回忆性偏倚；只能提供事件的比值比(odds ratio：OR)，而不是相对危险度（relative risk: RR）；检验预后因素对疾病预后是否有影响的效力较弱。单纯应用病例对照研究设计预后研究说服力不强。,实验研究(Clinical Trials),将患者随机分为治疗组和对照组，给予相应的临床治疗，随访观察和比较各种疾病的结局。优点：是研究治疗措施的金标准，也可以用于研究各种预后因素的效果，检验因果关系的能力最强。缺陷和局限性：每次只能检验一种或极少数的预后因素；条件要求高，难度很大；对照组不采用治疗（安慰剂）或其他疗效不佳的药物，伦理学上难以通过。,疾病预后研究不可能采用随机临床试验(randomised clinical trials),影响预后的研究因素不可能按研究者的意愿进行随机分配。暴露因素存在与否是取决于自然。 例如研究类风湿因子对类风湿关节炎预后的影响，类风湿因子存在与否，及浓度高低是病例入组时已存在的，研究者不可能将病人随机地分为阴性组和阳性组。,横断面研究(cross sectionstudy)难以胜任疾病预后研究,因为它是一次性获取全部研究资料，不能计算时间生存率，一般来说也难以验证暴露因素与结局之间的关系。只有当暴露因素一旦出现，长久不变者，如血型、基因位点、某些微生物感染后出现的终身抗体等，而且是以患某一不可治愈性疾病为结局的研究，方可以用横断面研究策略来推断暴露因素与结局之间的关系。,2.2 预后研究的实施步骤,(1) 确定研究因素 (determination of prognosis factors),可以从科学研究文献查出该疾病的预后因素或从回顾性队列研究中发现预后因素，并通过描述性研究及病例对照研究，初步证明为预后因素。在此基础上，选择这些因素作为研究的预后因素。,(2) 确定研究结局 (determination of disease outcome),根据研究目的不同，所关心的疾病结局也不同。疾病的治愈情况、疾病的缓解情况等等。判断指标都要有明确的定义。通常疾病结局的两个极端(痊愈、死亡)很易判断，不易发生偏倚。死亡虽然客观，对死因的判断却可能存在主观性，直接死亡原因可能是研究疾病以外的原因或其他病因，两极结局之间的任何结果（比如心绞痛、心肌梗死、残疾等）的判断都容易发生测量性偏倚。,疾病结局的判断应该采用盲法。一般来说，对非常客观的疾病结局如死亡，因为容易判断，而不需要采用盲法。但是对需要通过一定的临床分析才能判断的疾病结局（如不稳定性心绞痛、暂时性脑缺血发作、心肌梗死）和难以判断的疾病结果(残疾、生命质量)需要采用盲法，由不知情的其他医生判断，以避免疑诊偏倚和期望偏倚。要求建立统一、公认的判断标准,(2)确定研究结局,(3)确定研究起点 (determination of zero time),根据研究目的，确定研究起点，即在疾病病程中从什么时点开始对疾病进行追踪，该时点又称之为“零点”（zero time）。,疾病病程是影响预后的一个重要因素，疾病病程的早、中、晚期的预后差异悬殊。 预后研究的研究对象最好是处于临床疾病的早期阶段，至少应该选择在同一病程阶段的患者，预后研究的结果才具有真实性。 如中风的预后研究应只包括首次中风患者，而不是多次中风患者。当然，根据研究目的不同，如果仅想了解疾病的晚期预后，应该收集同一晚期阶段的病人。,确定研究起点,(4)确定研究对象(determination of research subjects),研究对象的来源要具有代表性，即能代表目标患者人群。同一种疾病选择来自不同级别医院的病例，其预后研究结果可以不同；来源于病情严重程度构成不同的患者人群作为研究对象，其研究结果也会有差异。 如采用来自省级医院的病例，常集中病情较重、病程接近后期的患者，代表该病目标患者人群的代表性较差；如采用来自某地区各种级别医院的该疾病的病例作为研究对象，则代表目标人群的代表性就比较好。,研究者对纳入的研究对象有公认的疾病诊断标准、明确的研究纳入标准和排除标准，才能使研究样本具有一定的代表性，才能代表所研究的疾病人群。 但从另一角度来说，如果排除标准过多，将难以保证足够的研究样本，并且推广性亦差，即外部真实性将受到影响。,研究对象的分组原则,研究对象的分组原则还必须遵循下述原则：(1)非研究因素在两组分布应相同，这样才有可比性。(2)研究不同治疗方案的预后时，最好采用随机分组方法。,确定样本大小 (sample size),确定样本大小可以采用经验原则，也可应用公式计算得出。经验原则为：确定临床研究预后的样本数，每个预后因素至少要10例。假定所研究的疾病有六个症状，则要60例病人，才能得出临床真实、有用的结论。推荐：用公式计算（书本p117),两组率的比较,两组均数的比较,(5)随访 (follow-up),研究对象的随访 研究对象失访过多，研究的真实性就会受到怀疑。保证随访成功是队列研究成功的关键之一。那么，究竟失访(lost to follow-up)多少会影响研究结果的真实性？具体到各种预后研究没有统一的答案。一条建议可以参考：那就是简单的“5和20规则”：失访5以下，产生的偏倚较小；大于20则将严重影响结果的真实性。,调查员的培训 应当由经过严格培训和考核合格的调查员进行随访。调查员的工作作风，科学态度，以及调查的技巧和技术，直接影响到调查结果的真实性和可靠性。研究者不一定亲自参加随访，因为研究者易于带来主观的偏性。当用盲法获取信息时，更不能由研究者自己进行追踪。,(5)随访 (follow-up),(6) 数据资料的统计分析 (Statisticalanalysis) 描述性研究:descriptive studies 分析性研究:analytic studies,预后研究中的描述性研究,预后研究结束时，按年龄、性别及其他因素分组，分别计算各组的生存率等指标，然后比较各组之间的差别，分析各预后因素对预后结局的影响。,预后研究中的分析性研究,预后因素的分析分为三种，即参数法、半参数法（Cox模型）、非参数法（logrank检验、Wilcoxon检验）。那么，具体到每一个预后因素分析应选用哪种方法呢？这需根据资料的分布特点及对每种方法的特点而定。,2.3 疾病预后研究中的偏倚及控制,常见偏倚(bias),零点偏倚（zero bias）,零点是指被观察疾病的起点时刻。零点偏倚：在疾病预后研究的随访过程中，不同的患者应用不同的随访起点，可影响研究结果的真实性，由此造成的偏倚称为零点偏倚。所有被观察对象虽然不能同时发病，但是对每一对象观察的起始时刻应当是该疾病发展的同一起始阶段控制：招募限制，尽可能统一观察的时间,集合偏倚(assembly bias),属于选择性偏倚范畴，指因不同来源病例集合造成的偏倚。包括患者的病程、病情和临床类型、是否合并其他疾病、患者的经济状况等，由于来源不同存在较大的差异，而这些差异将对真实结果发生影响。,集合偏倚的控制,随机化(randomization)限制(restriction)，即增加排除标准，将已知存在混杂因素的对象不纳入研究，规定各比较组在人口学特征上近似或疾病特征上相同，把纳入研究对象限制在一狭窄特征范围内，以保证其一致性。配对(matching)：将某些影响预后的重要因素作为配对因素，使两组除研究因素外，其他对预后有影响的因素尽量相同，以此来消除混杂作用。分层(stratification) 分析。它是一种最常用、最易检查有无偏倚的统计方法，尤其混杂性偏倚的方法。多因素分析(multivariable analysis)：是唯一能同时调整多个变量的统计方法。目前在预后因素的分析中，采用此方法越来越多。,迁移性偏倚(migration bias),迁移性偏倚也是选择性偏倚的一种形式，指一个队列中的病人离开原有队列，迁移到队列或退出试验。如果发生的例数足够大，将影响预后结果的真实性。,测量性偏倚(measurement bias),一些客观、明确的疾病终点容易判断，如死亡、癌症等，很明确。 但是对于特殊死亡原因，亚临床疾病，副作用等，如果概念模糊，没有明确的判断标准，就容易出错，影响研究结果。 减少这类偏倚的方法：确保观察者的盲法；对结果事件的判断要有明确、仔细的尺度； 在研究的全过程中，对所有的病人要同样的方法去发现结果事件。,失访偏倚(lost to follow up bias),指队列或实验性预后研究观察时间太长，研究对象因各种原因导致的流失。如退出、失去联系、其他原因造成的死亡等“5和20规则”控制：招募时选择依从性好的研究对象；各种补偿提高依从性,三 预后评估常用指标,疾病致死程度 病死率 (fatality rate) 疾病恢复情况 治愈率(cure rate) 缓解率(remission rate) 疾病结局构成 复发率(recurrence rate) 功能丧失率(disability rate) 生存情况 生存率(survival rate) 生存质量(quality of life),(书本p118-119),随访期限应有明确的观察期限，或全部观察对象出现某种结局为止；明确记录终止随访的原因，如病人出现失效事件或失访；明确各指标计算的起点，上述各率的计算，都应规定将病程的某一点作为零点；两个率或多个率进行比较时必须在同质的情况下进行。,计算预后指标时，要注意的问题,生存分析survival ana